1、第十九章 調血脂藥及抗動脈粥樣硬化藥降血脂作用，是使膽固醇及甘油三酯含量降低。可從三個方面入手：1.減少膽固醇的吸收。2.減少脂類的藥物分三類：羥甲戊二酰輔酶 A 還原酶抑制劑；苯氧乙酸類；其他類。3.促進脂質的代謝。第一節 羥甲戊二酰輔酶 A 還原酶抑制劑作用機制：抑制 HMG-CoA 還原酶（體內生物性高膽固醇酯血癥的療效確切。本考點學習建議：膽固醇的限速酶 ），可有效地降低膽固醇的水平，對1.藥物的類型詞 汀” 。他汀類藥物的共同副作用：所有他汀類藥物均有一定程度的橫紋肌溶解副作用。首先重點掌握洛伐他汀的結構、性質、代謝對活性的影響，其它“他汀” 類代表藥均與之有關聯。考點：1.結構特征

2、： 多氫萘和六元內酯 ；有 8 個手性中心，用右旋（）體。 2.性質： 六元內酯環（吡喃環）上羥基氧化生成二酮吡喃（見黃色背景處）； 水溶液酸堿催化下，內酯環水解，生成羥基酸，（見綠色背景處）羥基酸是體內產生作用的形式，這也是代謝生成活性產物的形式。考點：1.是洛伐他汀結構改造得到，結構特征同洛伐他汀，多氫萘和內酯，側鏈羧基多一個甲基。2.內酯水解開環產生活性。考點：1.第一個通過全得到的他汀類藥物。是用芳環（吲哚）替代洛伐他汀分子中的雙環，并將內酯環打開得到的羥基酸（見綠色背景處）， 非前藥，直接產生活性。本品的水溶性好。共同考點：1、是全的 HMG-CoA 還原酶抑制劑。具有二羥基戊酸側鏈

3、，非前藥，直接產生活性。不同特點：剛性部分阿托伐他汀是吡咯，瑞舒伐他汀是嘧啶。4.用途：阿托伐他汀鈣適用于心肌梗死后不穩定型心絞痛及控制不能控制血脂異常。重建術后，瑞舒伐他汀適用飲食小結：構效關系1.按來源不同分兩類：第一類從微生物得到的洛伐他汀，半的辛伐他汀，均含多個手性中心的氫化萘環（下圖環 A）。第二類是全的氟伐他汀、阿托伐他汀鈣和瑞舒伐他汀鈣，均有含氮雜環（下圖環B）這三個結構較簡單，便于。2.都具有二羥基戊酸（或其內酯環）的基本藥效結構片段。3.3,5-二羥基羧酸是產生酶抑制活性的必需結構，含內酯的化合物須經水解才能起效，是前體藥物（見洛伐他汀）。4.3,5-二羥基的絕對構型與洛伐他

4、汀中 3,5-二羥基的構型一致。5.改變 C5 與環系之間兩個碳的距離會使活性減弱或。在 C6 和 C7 間引入雙鍵使活性增加或減弱。當環系為十氫萘時，非雙鍵活性有利；為其他環系時，雙鍵對活性有利。十氫萘環與酶結合是必需的，以環己烷取代，活性降低洛伐他汀在羧基側鏈 2 位引入甲基可增加活性。環 B 中 W、X、Y 可為碳或氮，n 為 0 或 1。（即是五元或六元雜環）。10.4-氟苯基與中心芳環不能共平面。第二節 苯氧乙酸類藥物考點：1.酯的結構，無色至黃色的澄清油狀液體，有特臭。2.是第一個臨床應用的苯氧乙酸類藥物，為前體藥物，在體內轉化為氯貝丁酸而產生作用。3.不良反應較多，如致心律失常作用，先導化合物。率高，目前已少用。提供了一個發展苯氧乙酸類降脂藥的考點：1.與氯貝丁酯結構的區別，是增加苯甲酰和甲基。2.體內代謝生成非諾酸起作用。考點：1.非鹵代的苯氧戊酸衍生物 （非酯類）（說明對位取代及氯不是必需的）。2.顯著降低甘油三酯和總膽固醇。小結：苯氧乙酸類的構效關系：基本結構為芳基和脂肪酸兩部分，異丁酸