1、藥藥 理理 學學PharmacologyPharmacology第三章第三章 藥物代謝動力學藥物代謝動力學概 述v藥物代謝動力學 (藥動學)(pharmacokinetics):是研究機體對藥物處置過程及體內血藥濃度隨時間變化規律的一門科學。v藥物的體內過程：包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過程。第二章第二章 藥物代謝動力學藥物代謝動力學v第一節 藥物的跨膜轉運 一、被動轉運 二、主動轉運 三、膜動轉運v第二節 藥物的體內過程 一、藥物的吸收 二、藥物的分布 三、藥物的代謝 四、藥物的排泄v第三節 藥動學的基本概念和參數 一、時量曲線 二、藥物消除動力學 三、血漿半衰期 四、穩態血藥濃度 五

2、、表觀分布容積 六、生物利用度第一節第一節 藥物的跨膜轉運藥物的跨膜轉運v藥物的跨膜轉運：藥物在體內被吸收、分布、代謝和排泄時，通過各種生物膜的過程。v藥物的跨膜轉運方式： 被動轉運 主動轉運 膜動轉運一、被動轉運一、被動轉運v被動轉運 (passive transport)：指藥物依賴生物膜兩側的濃度差，從高濃度一側向低濃度一側轉運(又稱下山轉運)的過程。 大多數藥物發生被動轉運。v被動轉運的類型： 脂溶擴散：多數藥物通過該方式轉運 2.膜孔擴散：通過細胞膜的膜孔擴散 3.易化擴散一、被動轉運一、被動轉運v被動轉運的特點： 高濃度到低濃度 不需要載體 不消耗能量 4.無競爭抑制和飽和現象一、

3、被動轉運一、被動轉運v影響轉運速度的因素：生物膜面積及兩側的藥物濃度差。藥物理化性質：藥物脂溶性 藥物的解離度 藥物所在環境的PH值歸納歸納： 酸遇酸，堿遇堿，難解離，脂溶性高，易轉移酸遇酸，堿遇堿，難解離，脂溶性高，易轉移 酸遇堿，堿遇酸，易解離，脂溶性低，難轉移酸遇堿，堿遇酸，易解離，脂溶性低，難轉移二、主動轉運二、主動轉運v主動轉運 (active transport)：是藥物從生物膜低濃度一側向高濃度 一側轉運(又稱上山轉運)的過程。v主動轉運的特點： 低濃度到高濃度 需要載體 需要消耗能量 有飽和性 存在競爭性抑制現象三、膜動轉運三、膜動轉運v膜動轉運 ：大分子物質的轉運伴有膜的運動

4、，膜的表面張力改變，流動性，變形運動，引起外包或內凹。v分類：胞飲（胞吞） 胞吐 極少數藥物會通過膜動轉運方式轉運。第第二二節節 藥物藥物的的體內過程體內過程v藥物的體內過程，包括：藥物的轉運吸收 (absorption)分布 (distribution)排泄 (excretion)藥物的轉化代謝 (metabolism)一、藥物的吸收一、藥物的吸收吸收 (absorption)：是指藥物從給藥部位進入血液循環的過程。 靜脈注射無吸收過程藥物吸收的快慢和多少直接影響藥物效應產生的快慢和強弱。分類： 消化道吸收。 皮下及肌肉組織吸收。 吸入給藥、經皮給藥等。一、藥物的吸收一、藥物的吸收吸收 (a

5、bsorption)：消化道吸收：消化道吸收： 口服口服：是最常用的給藥方式，其主要吸收 部位小腸，吸收方式主要為脂溶擴散 舌下給藥舌下給藥：硝酸甘油 直腸給藥直腸給藥：防止藥物對上消化道的刺激性皮下及肌肉組織吸收皮下及肌肉組織吸收：肌內注射 皮下注射吸入給藥、經皮給藥等吸入給藥、經皮給藥等。一、藥物的吸收一、藥物的吸收首關消除（ first pass limination）, 或稱首關效應 (first pass effect) 指一些經口服給藥的藥物，在通過胃、腸粘膜和肝臟時，被該處酶代謝滅活，使進入人體循環的藥量減少的現象。一、藥物的吸收一、藥物的吸收v影響藥物吸收的因素： (一) 給藥

6、途徑給藥途徑影響藥物吸收速度及程度。不同給藥途徑吸收快慢順序： 氣霧吸入肌內注射皮下注射舌下直腸口服皮膚.一、藥物的吸收一、藥物的吸收(二) 影響藥物吸收的其他因素v1. 藥物的理化性質（分子量、脂溶性、極性等）v2. 藥物的劑型（片劑、膠囊劑、注射劑等）v3. 吸收環境等（血流量、腸道內容物、蠕動速度）二、藥物二、藥物的的分布分布v分布 (distribution)是指藥物隨血液循環轉運到組織器官的過程。多數藥物在體內的分布是不均勻的v影響藥物在體內分布的因素有： (一) 藥物與血漿蛋白的結合; (二) 藥物理化性質和體液pH; (三) 細胞膜屏障; (四) 其他因素： 組織器官的血流量、藥

7、物與組織的親和力等 藥物 + 蛋白質復合物 （無活性、貯存型、難進入組織）（一）藥物與血漿蛋白結合（一）藥物與血漿蛋白結合特點特點：暫時失活和暫時貯存血液中 。可逆性。差異性。 飽和性及競爭性。影響藥物在體內分布的因素二、藥物的分布二、藥物的分布（二）（二）藥物理化性質和體液pH 藥物脂溶性 分子大小 體液PH值：升高血液PH可使弱堿性藥物向 細胞內轉移，弱酸性藥物向細 胞外轉移。 苯巴比妥中毒解救。 影響藥物在體內分布的因素二、藥物的分布二、藥物的分布 ( (三三) ) 細胞膜屏障：細胞膜屏障：1. 血腦屏障 (blood-brain barrier);2. 胎盤屏障 (placental

8、barrier);3. 血眼屏障 (blood-eye barrier)影響藥物在體內分布的因素二、藥物的分布二、藥物的分布是血液-腦脊液、血液-腦組織、腦脊液-腦組織三者之間屏障的總稱。幾乎所有藥物都能通過胎盤屏障定義：藥物作為外源性活性物質在體內發生化學結構：藥物作為外源性活性物質在體內發生化學結構的改變，又稱為藥物的生物轉化。的改變，又稱為藥物的生物轉化。代謝的場所：肝臟肝臟、腸、腎、肺。、腸、腎、肺。藥物被代謝的結果：1 1滅活：由活性藥物轉化為無活性或活性較低的代謝物。滅活：由活性藥物轉化為無活性或活性較低的代謝物。2 2活化：由無活性或活性較低的藥物轉化為有活性或活活化：由無活性或

9、活性較低的藥物轉化為有活性或活 性較高的代謝物。性較高的代謝物。三、藥物三、藥物的的代謝代謝藥物轉化的方式、步驟藥物轉化的方式、步驟 第一步第一步： 藥物藥物氧化、還原、水解氧化、還原、水解代謝產物代謝產物（葡萄糖醛酸）（葡萄糖醛酸）結合結合 第二步：第二步：藥物或藥物或代謝物代謝物 結合產物結合產物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）三、藥物三、藥物的的代謝代謝藥物轉化的酶系統藥物轉化的酶系統 肝藥酶肝藥酶（非專一性酶）（非專一性酶） 是混合功能氧化酶系統。主要存在是混合功能氧化酶系統。主要存在于肝細胞內質網上，可促進某些生理代于肝細胞內質網上，可促進某些生理代謝物和許多藥物的轉化過程，

10、又稱作藥謝物和許多藥物的轉化過程，又稱作藥酶。酶。三、藥物三、藥物的的代謝代謝肝藥酶的誘導劑和抑制劑肝藥酶的誘導劑和抑制劑藥酶誘導劑：凡能增強藥酶活性或促進藥酶生成的藥物。：凡能增強藥酶活性或促進藥酶生成的藥物。 常見誘導劑：巴比妥類、水合氯醛、苯妥英鈉、利福常見誘導劑：巴比妥類、水合氯醛、苯妥英鈉、利福平等。平等。 意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。藥酶誘導作意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝。藥酶誘導作用可解釋連續用藥產生的耐受性、交叉耐受性、停藥用可解釋連續用藥產生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現象、使其他藥效力下降等。敏化現象、使其他藥效力下降等。 例如：苯巴比妥，合并用香豆素時，則

11、因肝藥酶活性例如：苯巴比妥，合并用香豆素時，則因肝藥酶活性增強，加速了對雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素療增強，加速了對雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素療效降低。效降低。三、藥物三、藥物的的代謝代謝肝藥酶的誘導劑和抑制劑肝藥酶的誘導劑和抑制劑藥酶抑制劑：凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物。：凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物。 常見抑制劑：氯霉素、西咪替丁、保泰松等。常見抑制劑：氯霉素、西咪替丁、保泰松等。 意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。長期應用可意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。長期應用可產生積蓄中毒。產生積蓄中毒。 例如：氯霉素與苯妥英鈉合用，可使苯妥英鈉在肝臟例如：氯霉素與苯妥英鈉合

12、用，可使苯妥英鈉在肝臟轉化減慢，血藥濃度升高，甚至引起毒性反應。轉化減慢，血藥濃度升高，甚至引起毒性反應。三、藥物三、藥物的的代謝代謝四、藥物四、藥物的的排泄排泄v排泄 (excretion)是指藥物原形及其代謝產物通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。v重要的排泄器官： 主要：腎 次要：肺、膽囊、乳腺、唾液腺、汗腺等四、藥物四、藥物的的排泄排泄v藥物的排泄途徑：F腎小球濾過F腎小管主動分泌F腎小管被動重吸收1、腎排泄（1）腎小球濾過：絕大多數游離型藥物和其代謝產物均可濾過。（2）腎小管被動重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產物又可以簡單擴散的方式經腎小管重吸收入血。若改變尿液pH 值，則

13、可影響藥物的解離度。 （3） 腎小管主動分泌：載體特異性不高，兩個藥物經同一載體分泌時，可發生競爭抑制現象。如丙磺舒可抑制青霉素的主動分泌。 四、藥物四、藥物的的排泄排泄1、腎排泄四、藥物四、藥物的的排泄排泄肝腸循環(hepatoenteral circulation)2. 膽道排泄某些藥物在肝臟和葡萄糖醛酸結合后，被主動轉運進膽囊，隨膽汁排泄入小腸，又被小腸上皮細胞重吸收入血的過程。四、藥物四、藥物的的排泄排泄呼吸、乳腺、汗腺、唾液腺等等。3. 其他途徑排泄第三節第三節 藥動學基本概念和參數藥動學基本概念和參數v反應隨著時間的變化，藥物經吸收、分布、代謝及排泄等連續動態過程后，體內血藥濃度或

14、作用強度的變化可以用時量關系和時效關系表示v時量曲線：(time-concentration curve)以時間為橫坐標，血藥濃度為縱坐標。v時效曲線：以時間為橫坐標，藥物作用強度為縱坐標。時量關系與時效關系圖圖 2-1 非靜脈給藥的時量曲線非靜脈給藥的時量曲線時量關系與時效關系三個階段v藥物的消除：藥物在體內經代謝和排泄等過程，血藥濃度逐漸下降的過程。v消除的方式： 1. 一級動力學消除(恒比消除) 2. 零級動力學消除(恒量消除) 3. 混合型消除藥物消除動力學第三節第三節 藥動學基本概念和參數藥動學基本概念和參數v藥物血漿半衰期 (half-life time, t1/2)血漿藥物濃度下

15、降一半所需的時間。v半衰期的意義：可決定給藥間隔時間藥物分類的依據：長效藥、中效藥、短效藥可預測藥物消除所需時間：5個t1/2可預測藥物達到穩態血藥濃度所需要的時間血漿半衰期第三節第三節 藥動學基本概念和參數藥動學基本概念和參數v穩態血藥濃度 (steady state concentration, Css)，又稱坪值 (plateau):以半衰期的時間間隔，連續恒量給藥，體內藥量逐漸增多，一般經5個半衰期，體內消除的藥量和進入體內的藥量相等，血藥濃度維持在一個相對穩態的水平。第三節第三節 藥動學基本概念和參數藥動學基本概念和參數穩態血藥濃度第三節第三節 藥動學基本概念和參數藥動學基本概念和參數穩態血藥濃度v生物利用度 (bioavailability, F)指藥物制劑被吸收進入全身血循環