1、 基于結構的藥物設計Structure-based drug design8第一節 基本概念一、受體理論和藥物-受體相互作用受體：能識別和結合生物活性物質，并產生生物效應內源性活性調節物與受體的相互作用是維持機體機能的基本生理學機制外源性藥物可以作用在受體而干預生理生化作用受體激動劑（agonist）：藥物與內源性物質一樣，產生相似的生物作用受體拮抗劑（antagonist）：藥物與受體結合后阻礙了內源性物質與受體結合，而導致生物作用的抑制9藥物-受體相互作用方式相互作用力契合空間形狀契合誘導契合母性 (齊諾)101、配體-受體的誘導契合(induced-fit)在藥物-受體相互作用時，具有柔

2、性或可塑性的受體結合部位受藥物的誘導而發生構象的變化，產生可逆的、互補性的契合。手-手套模型112、藥物-受體相互作用力的類型和性質作用類型共價鍵范德華力分子間引力疏水鍵氫鍵離子鍵靜電作用離子-偶極鍵偶極-偶極誘導偶極鍵能(KJ / mol)140-8000.3-1.93.44-3020-4020.50.5有效半徑(nm)鍵長0.2-0.40.2-0.40.25-0.350.5-1.00.5-1.00.2-0.4 0.512范德華力(van der Waals force, VDW)DrugBinding SiteHydrophobic region13疏水鍵（hydrophobic bond

3、）14氫鍵（hydrogen bond）羥基氨基15氫鍵（hydrogen bond）酰氨基16氫鍵（hydrogen bond）羧基羰基17離子鍵（ionic bond, ion-ion bond）靜電作用（electrostatic interaction)羧基-銨基18偶極-偶極相互作用（dipole-dipole interaction）靜電作用（electrostatic interaction)19誘導偶極作用（induced dipole interaction）靜電作用（electrostatic interaction)離子-誘導偶極作用（ion-induced dipole

4、 interaction)偶極-誘導偶極作用（dipole-induced dipole interaction)203、立體因素對配體-受體結合的影響214、受體結合部位受體基團(receptophore)，受點或結合部位(binding site)受體中含有的與配體發生分子間相互作用而結合的部位22受體-配體的誘導契合23例: 嗎啡-阿片受體作用模型圖24從二氫葉酸還原酶(dihydroflate reductase, DHFR)-甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)復合物獲取受體空腔DHFR-MTX復合物DHFR 受體空腔圖1、觀察空腔表面的氨基酸殘基；2、受體-藥物復合物中去

5、除藥物分子。25二、藥物的結構與生物活性的關系(SAR)藥物的性質與其結構密切相關，結構決定著化合物的內在性質、化學性質和生物性質等各種性質。結構-性質相關：理化性質pKa內在性質分子體積電荷分布分子結構溶解度log P穩定性生物性質生物活性毒性生物轉化藥物代謝26決定藥物發揮藥效的因素： 藥物與受體的作用強度（親和力） 藥物分子到達受體的數量 最終取決于藥物分子的各種性質和相應的結構特征，這一關系可用SAR表示。結構-性質相關（structure-property relationship, SPR）主要研究它們之間的規律，特別是結構與生物活性的關系，簡稱構效關系(structure-act

6、ivity relationships, SAR)SAR對于設計新藥具有重要意義，為有效地研究藥物作用規律以及合理地設計新藥可提供理論根據和實際指導基于結構的藥物設計27還有：構毒關系（structure-toxicity relationships, STR）構動關系（structure-pharmacokinetics relationships, SKR）構代關系（structure-metabolism relationships, SMR）研究STR，SKR和SMR，可在設計藥物的同時，對藥物的毒性、動力學性質和代謝性質加以考慮基于性質的藥物設計281、藥效基團（pharmacoph

7、ore或biophore）指一系列生物活性分子所共有的、對藥物活性起決定作用的結構特征能被受體所識別、與受體受點結合起關鍵作用的藥物分子的分子片段及其三維空間位置的排布，當與受體受點結合后，產生特定的生理活性具有類似結構的化合物往往有著相近的藥理作用29HHOOC CNH2NCH2CH2ClCH2CH2ClOHNONHONCH2CH2ClCH2CH2Cl沙可來新嘧啶苯芥阿片類止痛藥的骨架型藥效基團302、毒性基團 (toxicophore)在一些藥物中，如果藥效基團所產生的生物效應為毒性反應，該基團為毒性基團毒性基團往往存在于病原體（微生物或癌細胞）的化學治療藥物中，毒性的選擇性越好，則藥物越

8、安全其他類藥物應避免有毒性基團或能在體內經轉化生成毒性基團，即潛在的毒性基團的存在313、藥動基團 (kinetophore)藥物中參與體內藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過程的基團，它本身不具有顯著的生物活性，決定著藥物的藥動學性質藥動基團通常是模擬自然界存在的物質，比如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代謝基本物質，經化學鍵與藥效基團結合，使藥物分子具易被轉運的性質。它可改變藥物在體內的轉運，或使作用定位化HHOOC CNH2NCH2CH2ClCH2CH2ClOHNONHONCH2CH2ClCH2CH2Cl32沙可來新嘧啶苯芥4、活性構象 (active conformation)藥物為了

9、與受體的結合部位結合而采取的構象為了獲知藥物的藥效基團，必須先認定它的活性構象與受體結合藥物結構式計算優勢構象認定活性構象藥效構象抽提藥效基團33活性構象認定方式：（1） 剛性類似物法引入外加環，限制鍵旋轉；（2） 分子模型法分析每一活性化合物的可能構象，比較各化合物構象的共同點，該構象為潛在的活性構象。345、藥效構象 (pharmacophoric conformation)藥物分子與受體結合時所采取的實際構象。35三、基于結構的藥物設計的策略基于結構的藥物設計structure-based drug design基于配基結構的藥物設計ligand structure-based drug

10、 design基于受體結構的藥物設計receptor structure-based drug design36間接藥物設計直接藥物設計四、計算機輔助藥物設計Computer-Aided Drug DesignComputer-Assisted Drug DesignComputerized Drug Designin silico Drug Design利用計算機的計算、邏輯判斷、圖形顯示等功能進行合理藥物設計37計算機輔助藥物設計的作用由經典的定量構效關系發展為三維定量構效關系設計中浩繁的計算、數據的存儲和處理、顯示、預測等，均由計算機來完成將藥物-受體作用可視化38計算機輔助藥物設計的作

11、用先導化合物的發現39先導化合物的優化計算機輔助藥物設計所依賴的理論和技術生命科學 蛋白的純化、表達 生物技術 受體結構和機制 篩選模型的建立 結構生物學 基因組學 后基因組學 蛋白組學應用化學 復雜化合物合成 不對稱合成 微量合成 微量分析 天然物分離鑒定 結構化學 組合化學理論化學 量子化學 分子力學 分子動力學計算機科學 數值計算 邏輯判斷 數據庫技術 計算機圖形學 人工智能 自動化技術病因和靶點的確認化合物分析制備分子模建計算機輔助40計算機輔助藥物設計的意義指導有目的地開發新藥，減少盲目性和偶然性加快研制新藥速度，節省人力、物力和財力 為研究者提供理論思維形象化的表達，直觀設計，理解

12、和解釋實驗結果 只是輔助性工具，仍需研究者的經驗判斷和指導41計算機輔助藥物設計的意義CADD entails the use of computationalmethods to develop novel bioactiveagents that are effective in therapeutictreatment of various human ailmentswith minimal side effects.42例： 沙奎那韋 Saquinavir（HIV-PR抑制劑）43第二節 CADD的基本理論和技術理論計算研究對象實驗方法物理模型模擬計算實驗結果數值模擬結果圖形處理圖形

13、顯示44藥物設計一、三維結構的理論計算方法理論計算方法量子化學分子力學分子動力學45（一）、量子化學(quantum chemistry)1913年Bohr提出：原子中的電子只能處于包含基態在內的定態上，電子在兩個定態之間躍遷而改變它的能量，同時輻射出一定波長的光，光的波長取決于定態之間的能量差量子論量子力學研究微觀粒子（電子、原子、分子）運動規律的理論。它用波函數描寫粒子的運動狀態，以薜定諤方程 確定波函數的變化規律，并對各物理量進行計算46量子化學是一門以量子力學的基本原理和方法來研究化學問題的學科。它從微觀角度對分子的電子結構、成鍵特征和規律、各種光譜和波譜以及分子間相互作用進行研究，并

14、藉此闡明物質的特性以及結構和性能的關系等量子化學可計算出分子的各種參數，比如分子結構、電子結構、系統總能量和各個軌道的分子信息從頭計算法半經驗計算法47從頭計算法（ab initio methods） 以基本物理常數以及元素的原子序數，不借助于任何經驗參數，求解薜定諤方程 (SchrdingerEquation) 計算結果精度高，可靠性大，但是計算量極大，消耗計算機時太多 從頭計算法的軟件有Gaussian，SPARTAN等48半經驗計算法（semiempirical methods） 采用實驗值擬合的經驗參數，大大提高計算速度，計算精度較差從頭計算法的軟件有：MOPAC和AMPAC等49（二

15、）、分子力學(molecular mechanics)，力場方法(force field method) 基于經典牛頓力學方程的一種計算分子的平衡結構和能量的方法力場的總能量，即分子總能量為:鍵合作用 + 非鍵作用50鍵合能的構成:51力場的總能量，即分子總能量Etotal：Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + EdEc 鍵的伸縮能 (compression energy)Eb 鍵角的彎曲能 (bending energy)Et鍵的二面角扭轉能 (torsional energy)非鍵作用Ev 范德華作用能（van de Waals energy）Eh

16、氫鍵作用能 (hydrogen bonding energy)Ee 靜電作用能 (electrostatic energy)Ed 偶極作用能 (dipole energy)52bct（三）、分子動力學(molecular dynamics)原子在某一時刻由于運動而其坐標發生變化。以原子的牛頓運動方程計算每一原子的位置、作用力和加速度，按照分子瞬時運動狀態，模擬分子運動的過程。53計算機模擬的柔性分子低能構象構象空間搜尋方法系統搜尋法非系統搜尋法分子動力學法蒙特卡洛方法模擬退火法54全局最小最低能量構象局部最小55體系能量的變化在一個多維的面上運動，這個面稱為勢能面(energy surface

17、)56系統搜尋法系統地搜尋整個構象空間，尋找能量最低點。在搜尋條件內不會遺漏一個構象最基本的系統搜尋法是網格搜尋（gridsearch），也稱樹狀搜尋（tree search）步長 (step)57系統搜尋非系統搜尋法分子動力學法 搜尋構象空間，勢能的波動對應著分子構象的變化，當總能量出現最小值時，求得低能構象蒙特卡洛方法（Monte Carlo Method） 一種統計抽樣方法，在求解的空間中隨機采樣并計算目標函數，以在足夠多的采樣點中找到一個較高質量的最優解作為最終解模擬退火法 (simulated annealing algorithm) 先升溫，高溫下分子動力學模擬，分子體系有足夠的能

18、量，搜尋全部構象空間。在構象空間中選出一些能量相對極小的構象，然后逐漸降溫，再進行分子動力學模擬，在極小化后去除能量較高的構象，最后可以得到全局優勢構象58二、分子三維結構測定X射線晶體學核磁共振藥物分子結構生物大分子結構生物大分子-配體復合物結構59(一)X射線晶體學(X-ray crystallography)衍射束單色X射線束X射線源檢測器通過對衍射的位置、強度計算，讀出原子坐標值，解析結構，得到晶體空間結構。計算機分子模型技術可將上述數學數值和符號轉化為高分辨率的分子模型需使用蛋白質結晶，蛋白質-藥物復合物結晶X射線晶體學測得的是晶體狀態下的優勢構象(二)核磁共振技術(NMR)可測定溶

19、液中分子結構優勢構象及其動力學性質，得到的三維結構信息更好代表生物環境下的分子，還能研究生物大分子內部動力學的特點可測定蛋白質或核酸與藥物相互作用的構象61知道生物大分子三維結構，還需了解： 受體的結合部位 配體與結合部位結合后的誘導契合作用 配體如何與結合部位結合62SBDD中3D-結構的獲得：理論計算藥物2D-結構模建3D-結構能量優化最低能量構象藥物3D-結構(晶體或NMR)能量優化藥效構象間接藥物設計(基于藥物結構的藥物設計)實驗值或數據庫受體蛋白一級結構序列比較同源蛋白模建受體3D-結構(晶體或NMR)能量優化受體3D-結構受體活性構象直接藥物設計(基于受體結構的藥物設計)復合物3D

20、-結構（晶體或NMR）剝離藥物63三、分子模擬computer aided molecular modeling, CAMMcomputerized molecular modeling, CMMmolecular modeling，MM計算機分子模型技術,分子模型技術分子模擬利用計算機圖形 學進行分子模擬的技術為三維結構研究的有效手段利用計算機來構造、顯示、分析和貯存復雜的分子模型，提供直觀的分子立體形象，觀察分子間的相互作用65分子三維結構的顯示方法：OHNH 3COOH66嗎啡的結構式線型模型67棒型模型68球棍模型69線型點狀模型70CPK模型71立體視圖對右眼視圖72左眼視圖7374

21、紅藍眼鏡75偏振鏡767778蛋白質飄帶圖79蛋白質繩圖80蛋白質分子的運動81分子網格表面 表示體積82分子表面 表示電性83受體-配體結合模型84配體與受體以不同形式表示受體-配體結合模型85隱藏大部分受體結構，僅顯示結合部位和配體受體-配體結合模型配體與受體以不同形式表示測定配體原子和基團與結合部位鄰近原子和基團的距離，確定相互作用結合力作用匹配，距離相符86四、計算機硬件和軟件（一）、計算機硬件和工作站微機小型計算機圖形工作站超級計算機87小型計算機 (minicomputer) 規模介于微機與中型計算機之間的計算機 品牌： VEX （DEC）88計算機圖形工作站(graphic wo

22、rkstation) 可用于圖形等方面具有較佳配備的高檔計算機。運算能力和顯示功能較強 特點：高速CPU、高分辨率的彩色顯示器、大容量內存、圖形功能強、類似UNIX的操作系統 品 牌 ： Silicon Graphics Incorporated (SGI),Graphics, HP-PA, DEC Alpha，Apollo，DellSun89超級計算機 (supercomputer) 速度快、功能強、規模大 品牌： SGI，神威90（二）、軟件和專家系統計算機輔助藥物設計軟件大多在研究過程中產生的程序的基礎上，由商業性公司進一步作模塊化加工，成為實用性軟件商業化軟件都具有漂亮的界面和使用方便

23、的菜單，方便用戶使用。一般有多種可供選購的功能模塊專家系統（expert system）應用人工智能技術，模擬學科專家處理專業問題的思維、推理方法，作出專家水平的判斷和決策，用計算機代替或部分代替專家工作的軟件系統91顯示系統圖形顯示數據顯示數據轉換系統數據轉換計算機分子繪圖數據庫系統化合物、分子結構、基團參數、生物活性等數據操作系統指令輸入圖形操作預測系統活性預測指導設計92解析系統QSAR,回歸分析模式識別, ANN參數運算系統量子化學分子力學分子動力學例：SGI FUEL工作站的配置CPU主頻 500 MHz內存1 GB緩存2 MB硬盤36 GB顯示器21”售價$ 31800*50%93

24、例：TRIPOS 分子設計系列軟件Sybyl/BaseDynamicsQSAR with CoMFAAdvancedComputationBiopolymerComposerFlexX基本平臺分子動力學3D-QSAR構象分析生物大分子模建同源蛋白預測對接94SYBYL圖形窗Unix語言95文本窗SYBYL結構計算結果實際空間結構的顯示96第三節 基于靶點結構的藥物設計直接法受體三維結構結合部位三維結構搜尋先導化合物全新分子設計優化小分子數據庫合成活性測定候選藥物97全新藥物設計的基本流程定義活性位點產生配體分子配體分子打分合成，活性測定先導化合物98活性位點分析法GRID活性位點疏水區OHOO

25、氫鍵供體區O NHH受體氫鍵接受體區99例 抗流感病毒藥物設計基于唾液酸酶結構的活性位點分析 靶酶：唾液酸酶OHHOCH3COHNOHOHO糖基OCOOHCH3COHNHO唾液酸唾液酸酶HOOHOHOOHCOOH唾液酸苷 致病微生物的重要酶 3D-結構已知100N-乙?；窠洶彼酦-acetyl-neuraminic acidNeu5AC 傳統方法設計出：Neu5Ac2enHOOHOHOAcNHRCOOHR=H2-去氧-2,3-雙去氫-D-N-乙?；窠?氨酸, Neu5Ac2en 無抗病毒效果NHR= NH2 4-氨基-Neu5Ac2enR=NH CNH24-胍基-Neu5Ac2en101基

26、于唾液酸酶結構的藥物設計1. 唾液酸酶晶體結構2. GRID掃描晶體結構結果:有親正電荷的作用位點3. 引入基團后計算:4-氨基-Neu5Ac2en;4-胍基-Neu5Ac2en1024. 人工合成5. 培養酶-抑制劑復合物X-射線衍射研究證實: 氨基胍基與酶受點結合4-氨基-Neu5Ac2en4-胍基-Neu5Ac2en6. 酶抑制活性: Neu5Ac2en 1000 nM4-氨基-Neu5Ac2en 50nM4-胍基-Neu5Ac2en 0.2nM7. 體內有效扎那米韋Zanamivir103直接藥物設計全新藥物設計基于靶點結構的三維結構搜尋模板定位法原子生長法分子碎片法動力學算法對接10

27、4全新藥物設計，從頭設計(de novo drug design)生長法自動模板定位法（molecular template-directed)原子生長法 (atom build)碎片生長法 (fragment build)連接法碎片連接法 (linked-fragment approach）位點連接法（site point connection)105*模板定位法automated molecular template-directed drugdesign一級結構生成旋轉,平移YXZXYXZXYXZX模板連接,生長空間骨架靶點邊界H3C一級結構生成X, Y, Z 結合原子受體受點H2NOH

28、NCE原子生長法 atom build1. 產生起始結構2. 原子生長碎片生長法 (fragmentbuild)分 子 碎 片 法approach活性部位OOOHOmolecularfragmentONHHNO(a)NH2ONHNO(b)NH2ONHNONH2O(c)按碎片逐個生長108碎片連接法 linked-fragmentapproach分子碎片法 molecular fragment approach活性部位O HOO HOO HOONHHNONH2O(a)NHNONH2O(b)HNOONNH2O(c)碎片庫: -OH, C=O, -X連接子庫: -CH2-, -CH2CH2-, -C

29、H2CH2CH2-, -CH=CH-, -COO-,CONH-, -O-109*110位點連接法（site point connection)COOOHNC OOOH NHNHCOOHHNNHNHOHHNNHH NHHN(b)OHN(a)N(c)111全新藥物設計對配體的要求結合狀態中呈穩定的構象分子具有柔性（實驗模型與實際結合部位的差異）易于合成，避免過多的手性中心全新藥物設計的特點配體結構可能是全新的，不受人的思維束縛可能只是理論分子，僅對接有效，且難合成112例 DHFR抑制劑設計原子生長法直接藥物設計二氫葉酸還原酶 (dihydroflate reductase, DHFR)DHFR抑

30、制劑 殺菌劑, 抗瘧藥和抗腫瘤藥物二氫葉酸DHFR四氫葉酸胸苷酸合成1131. DHFR晶體結構-從PDB中獲得DHFR-氫化輔酶II-葉酸 復合物- 葉酸DHFR-氫化輔酶II 復合物酶結合部位空腔2. 原子生長法LEGEND300個分子H3CNHLORE9個分子CH33. 生物測試: 證明有活性114OOH第四節 基于配體結構的藥物設計間接法已知活性化合物三維結構分析藥效基團3D-QSAR優化優化結構搜尋先導化合物優化購買或合成活性測定候選藥物虛擬受體115間接藥物設計藥效基團模型的建立基于藥效基團模型的三維結構搜尋3D-QSAR假想受點點陣HASL分子形狀分析MSA比較分子場分析CoMF

31、A活性類似物法AAA藥效基團模型法距離幾何法DG116一、藥效基團模型法Pharmacophore modeling對 一 系 列 活 性 化 合 物 進 行 3 D-QSAR 研究，并結合構象分析，得出該類藥物的藥效基團模型。可在受體三維結構未知的情況下，構造出虛擬的藥效基團模型，再由此出發，進行藥物設計117藥效基團是藥效基團單元的集合藥效基團單元 pharmacophoric elements組成藥效基團所共有的一組原子(團)藥效基團單元中的原子或官能團可通過氫鍵、靜電作用、范德華作用和疏水鍵等與受體中受點發生結合藥效基團中的藥效基團單元往往用點來定義，若干個點構成平面或空間的結構118

32、藥效基團的表征：阿片類止痛藥的非骨架型藥效基團阿片藥效基團定義藥物-受體作用119多巴胺的藥效基團藥效基團的獲取： Pharmacophore perception藥效基團的獲取基于靶點的藥效基團基于配體的藥效基團120（1）基于靶點的藥效基團(target-based pharmacophore)已知靶點空間結構計算分析結合部位剝離配體“負片”映射已知靶點-配體復合物空間結構-藥效基團121結合部位認定的自動分析方法： 利用探針分析活性位點的結構，即用探針原子或基團探測能與靶點產生較好相互作用的部位 主要軟件：Sybyl / Receptor；Disco / DiscoTech；Accelr

33、ys / Catalyst“負片”映射：122（2）基于配體的藥效基團(ligand-based pharmacophore)藥物結構式(含藥效基團單元)計算優勢構象藥效基團識別藥效基團123藥效基團識別的方法：1.分子疊合處于同一區域的藥效基團單元124簡化方法：最強活性化合物的優勢構象125簡化方法：剛性藥物模板CH3OHOONH+ CH3CH3. 2Cl-OHH+NH3CHOOCH3右旋氯筒箭毒堿N2受體拮抗劑1262. 活性類似物法（Active Analogue Approach,AAA）活性類似物共同活性體積（藥效基團）127例 活性類似物法（AAA）確定藥效基團1. 測得甲氧氯普

34、胺、可卡因和貝美司瓊等共9個藥物的5-HT3受體活性2. SYBYL計算得到最低能量構象式，重疊得到重疊圖1283. 受體映射，包絡面為虛擬受體結合構象4. 以AAA法推測藥效基團模型1295. 根據藥效基團模型設計新分子CH3NHOONCH3INHNHIII130二、基于配體相似性的虛擬篩選ligand similarity-based virtual screening基于藥效基團的三維結構搜尋化合物庫藥物三維結構(含藥效基團單元)藥效基團識別藥效基團搜尋命中物131三、2D-QSAR方法Two-Dimensional QuantitativeStructure-ActivityRelat

35、ionships定量構效關系QSAR 揭示一組化合物的生物活性與其分子結構特征之間的相互關系，以數學模型表達和概括出量變規律，以此設計新的化合物活性 = f （分子或片斷性質）132藥物設計中的QSXR：定量結構-效應關系 (quantitative structure-activity relationships, QSAR)定量結構-毒性關系（quantitative structure-toxicity relationships, QSTR）定量結構-親和關系（quantitative structure-affinity relationships, QSAFIR）定量結構-藥動關系

36、 (quantitative structure-pharmacokinetics relationships, QSKR）定量結構-吸收關系（quantitative structure-absorption relationships, QSAbR）定量結構-代謝關系（quantitative structure-metabolism relationships, QSMR）定量結構-排泄關系（quantitative structure-elimination relationships, QSER）定量結構-X關系(QSXR)定量結構-分布關系 (quantitative struct

37、ure-distribution relationships, QSDR）定量結構-轉運關系（quantitative structure-transporter relationships, QSTrR）QSXR的意義： 優化先導化合物 早期淘汰，經濟淘汰 減少合成化合物數量，省時，省資金133（ 一 ） 線 性 自 由 能 相 關 方 法 ( linear free energyrelated method)，即Hansch分析法 (Hansch Analysis)log1/C = -k1 + k2+ k3+ k4 Es + ksC： 產生指定生物效應的克分子濃度：疏水性參數：電子效應參數

38、Es：立體參數k1、 k2、 k3和 k4 ：權重系數134疏水常數：x = log Px -log PHlog PH ：未取代的母體化合物的（正辛醇-水）脂水分配系數log Px ：X取代的化合物的分配系數（ 值為正代表親脂性比氫強，負值親水性比氫強，氫原子的 值為零）log Px log PH + XiOMeLog P = 2.13Log P = 2.13 + 0.86 - 0.02= 2.97135Br電性參數： log KX / KH = 值為正值表示為吸電子基負值表示為推電子基OMem = 0.12RROMep = - 0.37136立體參數Taft Es： ES = log kX

39、/ kHkH乙酸酯在酸性介質中的水解速率常數kX取代乙酸酯在酸性介質中的水解速率常數OC OMeX CH2HydrolysisOC OHX CH2+ HOMe取甲酸酯的酸水解速率常數1.24作為ES值的標度，將測定某基團的ES值減去1.24即為立體參數氫的ES值為零，基團越大，ES值越負立體參數還有：摩爾折射、STERIMOL參數等137立體參數STERIMOL參數以L、B1、B2、B3、B4表示138例 氨甲酸酯類化合物胃和腸道吸收速率與脂水分配系數的關系在胃和在腸中的構動關系式分別為：logKabs = 0.318logP - 0.228log(P+1) - 2.244log = -1.6

40、78, 最佳log P = 1.87( n=8； = 0.971；s = 0.030；F = 22.14)logKabs = 0.234logP - 0.502log(P+1) - 0.786log = -0.621, 最佳log P = 0.56( n=8； = 0.989；s = 0.031；F = 61.10)在腸道中的吸收速率常數Kabs是在胃中的28.7倍（10-0.786-(-2.244)在胃中最佳吸收的疏水性是在腸中最佳吸收的疏水性的20.4倍1.87-0.56）（10根據求出的在胃中或在腸道中藥物最佳log P值，可預測最佳胃或腸道吸收作用的化合物139例二氫吡啶類鈣通道阻斷劑

41、(DHPs)的QSARCH3O2CH3CNHpX (o,m,p)CO2CH3CH3log 1 / IC50 = 7.566 + 2.238 B1o,m - 0.479 Lm - 1.288 B1n = 18, = 0.93, s = 0.45log 1 / IC50 = 7.430 + 2.376 B1n = 18, = 0.93, s = 0.43o,m+ 1.948 m- 0.472 Lm - 0.674 Lp + 1.928 m式中可見：(1) o- 和m- 取代基的B1增大可使活性增強，但m-取代基的L增大使活性減弱；(2) p- 取代基L或者B1增大均使活性減弱；(3) m-應有吸電

42、子基團，而p-則不應有取代基。由此預測，在o- 和m-引入硝基的化合物的生物活性較強140（二）Free-Wilson模型同源系列中的每一化合物的生物活性log 1/C是母體結構對生物活性貢獻與取代基對活性貢獻aij之和log 1/C = aij Xij + Xij指有無取代基。若有，Xij賦值為1；若無，賦值為零取代基增加生物活性，aij值為正；降低活性，aij值為負不需要一系列理化參數，只需將藥物的化學結構進行組合，但結構參數缺乏物理意義而受到限制141*藥物設計中的數據統計方法數據統計廣泛使用計算機的計算和人工智能 人工智能 計算機科學中研究使計算機能夠模仿智能的某些方面，如識別、推理、

43、演繹、從經驗中學習的能力以及從不完全的信息中進行推理的能力。模式識別 PR專家系統 ES人工智能智能數據庫 DB人工神經網絡 ANN142* 統計術語：回歸&模式識別硬模型&軟模型相關&分類多變量統計有監督分類&無監督分類常用方法：回歸 / 相關模式識別 / 分類非參數方法&參數方法MLR（多元線性回歸），FW（Free-Wilson 模型），FB（Fujita-Ban 模型），ALS（適應最小二乘法），PLS（偏最小二乘法）。PCA（主成分分析），FA（因子分析），SIMCA，DA（判別分析），LLM（線性學習機法），KNN（K 最近鄰法），CA（聚類分析），ANN（人工神經網絡）。143四

44、、3D-QSAR方法Three-DimensionalQuantitative Structure-ActivityRelationships擬合出藥物的理化和三維結構參數與藥效的定量關系，以此關系設計新的化合物1443D-QSAR的基本流程計算一系列化合物的優勢構象，并求出藥效構象計算化合物與環境的作用能145計算作用能與活性的關系，并以圖形表達計算結果作用能的計算方法探針(probe)測定探針與化合物的相互作用能，以確定化合物分子周圍各種作用力場(空間場和靜電場)的空間分布Csp3, C+ , Na+空間網格(grid)1463D QSAR - CoMFAComparative Molec

45、ular Field Analysis比較分子力場分析法,或比較分子場分析法PLSBio = A + B(D1) + C(D2) + .探針(probe)測定探針與化合物的相互作用能147CoMFA 結果的表達形式QSAR & ADME負電荷有利立體位阻小有利148（Comparative MolecularSimilarity Indices Analysis）CoMSIA比較分子相似性指數分析法CoMFA的擴展方法分子場的計算采用5種不同的相似性場計算：立體場、靜電場、氫鍵場（包括氫鍵供體和氫鍵接納體）及疏水場由于引入了疏水場，三維構效模型更優149*例 非甾體類的孕酮受體激動劑的研究 孕

46、酮受體(human progesterone receptor, hPR)激動劑用于保護妊娠，激素替代治療，乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌癥等的治療 目前上市的天然和合成孕酮受體激動劑都含有甾體母環結構，能作用于體內其它相關的甾體受體，故選擇性差 。所以需尋找具有高效性、專一性的孕酮受體激動劑150*一類新的非甾體類的孕酮受體激動劑：5-取代-1,2-二氫-5H-苯并吡喃并3,4-f喹啉O活性高專一性好N四環結構的（BDCQs）副作用小*目的: 分析不同取代基對活性的影響，為結構優化提供依據，以設計高效專一的孕酮受體激動劑方法: 以CoMFA方法建立有預測能力的3D-QSAR模型R2OR1957

47、CH3受體結構未知CH3CH3NH文獻報導的34個BDCQs類化合物152* 實驗步驟：No1234567891011121314151617181920a2122232425b262728b2930b3132R1HHHHHHHHHH7-F7-F7-F7-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-F9-FR2Ph2-FPh4-FPh2-BrPh4-BrPh2-ClPh3-ClPh3-MePh2,3-di-FPh2,4-di-FPhPh3-FPh4-FPh2-MePhPh2-MePh2-EtPh2-n-PrPh2-i-PrP

48、h2-OMePh2-SMePh2-FPh2-ClPh2-BrPh2-CNPh2-CHOPh2-OCF3Ph4-pyridyl3-Me-4-pyridyl2-pyridyl2-NMe2Ph2-CF3Ph3-thienyl2-furylIC50(nmol/L-1)24.429.059.557.831.557.81177526.3222.12.74.01.45.33.62.04.54.00.936.27.31291111115.82.0152.7140.711.7(1) 化合物及其活性數據的選擇-logIC507.617.547.237.247.507.246.937.127.587.668.688

49、.578.408.858.288.448.708.358.409.038.218.147.928.057.967.967.968.248.707.828.577.859.158.788.567.829.098.800.010.030.06-0.028.72-0.027.957.950.010.01Calculated7.677.617.347.247.497.246.977.077.597.488.588.568.458.908.188.518.638.348.419.018.228.317.968.00Residual-0.05-0.07-0.100.000.010.00-0.04以34個化

50、合物的結構與活性數據作為實驗組，其中的31個為訓練集，隨機選取3個作為預測集，檢驗模型的可靠性。0.05-0.010.180.100.01-0.05-0050.070.01-0.010.02-0.01-0.17-0.040.05-0.05-0.071533433* (2) 分子三維結構模建復合物的晶體結構未知，采用分子的最低能構象作為活性構象。對DBCQs進行模擬退火，加熱分子到1000K，退火到50K，平衡時間為1000fs，10輪退火后得分子的最低能構象，對所獲得的最低能構象進一步 在 Tripos力 場 中 用 分子 力學 程序Minimize進行能量優化, 原子載電荷采 用 Gasteiger-Hckel 電 荷 ， 以Powell能量梯度法，最大優化次數為1000次，能量變化收斂標準為0.01kcal/mol。得到活性構象。154*(3) 分子疊合-藥效基團疊合模型活性構象確定后，根據一定的規則如藥效團或力場等進行分子疊合以高活性的化合物20的低能構象為模板分子，以母環 A上的碳原子為疊合位點，采用Align Database，將其余30個化合物與模板分子進行疊合155*(4) CoMFA和CoMSIA分析 三 維 網 格 用 CoMFA 中 的 CreateAutomatically選項完成 以SP3 雜化的C+ 為探針，步長設為0.2nm 計算力場