1、藥物代謝相互作用劉曉東一、相互作用事件 藥物相互作用可以導致嚴重的不良反應，中止研究、處方限制和拆出市場等。CYPs 是主要的代謝酶。CYP活性變化改變藥物的藥物代謝動力學， 引起許多臨床上藥物相互作用病例。 1 Mibefradil 事件 在1998年6月中旬，一名88 歲64 kg 的老人，除了血壓高外，沒有其他疾病。盡管在兩天前已經停服Mibefradil，在服用美托洛爾和維拉帕米緩釋片后，仍然出現嚴重的不良反應。心率只有41次，血壓59/30和 竇性動過緩癥狀，導致Mibefradil-verapamil事件。有4例類似的報道，一例死亡。 2.氟羅西泮 在正常人中,每日 100 mg

2、氟羅西泮（fluoxetine）連續4天，第四天服用 4mg tizanidine ，結果顯示與安慰劑比較， 氟羅西泮使tizanidine 的AUC增加 33倍，Cmax 增加 12-倍， 半衰期 1.5 小時延長到 4.3 小時，伴隨藥效學如收縮血壓(-35 mm Hg), 舒張壓(-20mm Hg)顯著改變, 尤其是舒張壓低于80mm Hg， 達到警戒水平。Fig 1. Mean SD plasma concentrations of tizanidine in 10 healthy volunteers after single oral dose of 4 mg tizanidine

3、 after treatment with placebo or 100 mg fluvoxamine once daily for 4 days. 3. 一些CYPs 活性誘導， 增加藥物代謝，降低藥物濃度導致治療失敗或增加毒性代謝產物形成的危險。如利福平為典型的藥酶誘導劑,增加多種酶的活性, 加速藥物代謝, 利福平與阿片類藥物-美沙酮合用, 由于加速該藥代謝,有70%合用利福平時出現戒斷癥狀,必須增加美沙酮的劑量才能防止戒斷癥狀發生。每天450 mg 利福平治療6天使nilvadipine的AUC降低97%, 利福平幾乎使nilvadipine治療作用消失.類似如非羅地平, 尼莫地平,尼索

4、地平。二、代謝抑制1 抑制劑的分類 1）快速可逆性抑制劑 2） 慢性可逆性復合物形成（MI-complex） 3）機制性抑制（ Mechanism-Based (Suicide) Inhibition 4）其他1. 快速可逆性抑制劑快速可逆性抑制劑 該類抑制劑快速可逆性地與酶結合，表現競爭性或非競爭性酶抑制特性. 抑制程度取決于底物/抑制劑與酶的結合力,底物/抑制劑濃度。抑制程度用抑制指數（inhibition index）表示。 相應酶的底物。紅霉素的去甲基代謝 抑制指數抑制指數: 在有抑制劑和沒有抑制劑存在下，內在清除率的比值。 它的大小與抑制劑濃度/抑制常數Ki的比有關。強的抑制劑有唑類

5、抗真菌藥物和第一代HIV蛋白酶抑制劑。Ki小與1 Mol/L的抑制劑可以認為是強效的抑制劑。2. 慢性可逆性復合物形成一些藥物通過形成光譜可以檢測到的，與血紅素蛋白結合的非活性復合物。 這些化合物往往是CYP450 的底物，需要代謝形成中間產物，不可逆地與CYP450結合， 結合物物代謝活性， 導致酶活性消失，總有效活性酶降低。N-烷基化類藥物，在體外通常在先與微粒體共溫孵一段時間后，抑制作用更強。 主要由于這類抑制劑先氧化成亞硝基烴類似物，后者與CYPs分子中的亞鐵血紅素形成慢可逆性復合物.對于這種機制的抑制劑，導致體外結果低估體內結果。在體外，紅霉素等大環內酯類為中等程度的抑制劑,但在體多

6、劑量使用這類藥物后，顯著抑制tacrolimus，茶堿，環孢素和 特非拉丁的代謝。如血漿中紅霉素的峰濃度約為56 Mol/L，低于Ki 值（16194 Mol/L）一般認為紅霉素等在體內抑制效應是屬于這類機制，而不是快速可逆抑制的。 也可以解釋某些抑制劑如地爾硫桌等藥物體內外結果的矛盾盡管這種抑制機制是可逆的，但復合物壽命相當長，酶活性的恢復需要一段時間，也可以解釋為何有些抑制劑已經消失，但抑制效應仍然存在。胺類化合物CYPs抑制復合物形成=ONRP-450(Nitroso)O=NR(Nitroxide)*ONRH(Hydroxylamine)(Amine)OHNRHHHRNFe -P-450

7、2+ 一些通過慢可逆性酶復合物形成的抑制劑 Nitrogenous compounds：Amphetamine，Benactyzine，Dapsone，Cimetidine，Desimipramine，2-diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerate(SKF525A)，2,5-dimethoxy-4-methylamphentamine(STP)，Diphenylhydramine，Fenfluamine，Isoniazid，Methadone，Methamphetamine，Nortriptyline，Oleandomycin，Phenmetrazine，Pr

8、opoxyphene，Sulfanilamide，TriacetyloleandomycinNo- Nitrogenous compounds：Isosafrole， Piperonyl butoxide， Piperonal， Safrole， Sesamol，3. 機制性抑制(mechanism inhibiting)一些17-乙炔基取代的類固醇類， 如乙炔雌二醇，乙基羥基二降孕二烯炔酮不可逆地使CYPs 失活， 抑制強度為NADPH和時間依賴性的。這類抑制稱之為機制性抑制，又稱之為自殺性抑制（Suicide inhibition）。 機制性抑制的機制可能涉及到活性代謝產物形成，后者與酶共

9、價結合，使酶永久失活。在體抑制活性取決于暴露與酶的抑制劑的總量(而不是濃度)，新酶合成的相對速率等。一些機制性的抑制劑 烯基化合物: Allobarbital, Allylisopropylacetamide, Aprobarbital, Ethylene,Fluoroxene Secobarbital,Vinyl chloride。炔基化合物:Acetylene， Ethchlorvynol Ehtynyloestradiol，Norethindrone。 機制性抑制劑與慢可逆性復合物形成的抑制劑，在很多情況下，是難以區分的，當酶復合物壽命過長時，表現類似機制性抑制特性。其他類型抑制劑 藥物

10、/化合物 抑制性質 Amantdine 可能改變 CYP450 的合成或降解 7,8-本黃酮 與 CYP450A 類型成復合物 二硫化碳 CYP450 變性和喪失，硫與微粒體蛋白結合誘導脂值過氧化。 四氯化碳 微粒體蛋白喪失，脂質過氧化 西咪替丁 與 CYP450 結合 氯霉素 混合型 環磷酰胺 酶活性部位烷基化，酶變性 Disulfiram 抑制醛基氧化酶， 抑制醇氧化 Ellipticine 強 CYP 450 A競爭性抑制劑 吲哚美辛 CYP 耗竭 MAO inhibitors 抑制 MAO Metyrapone 與 CYP 緊密結合 Parathion 血紅素喪失和與 CYP 結合 T

11、ilorone 改變 CYP 轉換，可能通過抑制合成或增加降解 三、代謝方面的相互作用 物代謝相互作用類型 :CYP3A4底物間的相互作用, 由于CYP3A4酶特殊性, 在酶分子中存在多個相互獨立的底物結合點, 酶與底物間表現由下列類型. 通常可以與兩個底物分子結合(可以是相同的,也可以使不同的)正協同作用負性協同部分抑制底物抑制 底物混雜性抑制 途徑依賴性效應底物-抑制劑對依賴性的 正協同作用由于第二個分子以協同的方式結合到活性部位, 類似于氧與血紅蛋白結合模式，即：由于第一個分子與酶結合后，增加與第二個分子酶親和力。如該分子為底物，表現為自身激活作用?？梢杂肏ill 方程描述這種關系, 斜

12、率s1, 如用Eadie-Hofstee作圖, 呈雙曲線模式， 如睪丸酮的代謝存在這種現象 圖 1. 在氟哌丁醇（HAL）存在下，睪丸酮（TST）羥化代謝形成速率與底物濃度的Eadie-Hofstee TST, TST+ 10 mol/l HAL, , TST+50mol/l HAL和 TST+100 mol/l HAL V/SV有時同一抑制劑，不同濃度表現不同的特性，如 非洛地平對midazolam的代謝影響，低濃度（小于5mol/l）對底物的代謝有促進作用，而高濃度則呈抑制作用. 圖 2. 非洛地平對1-羥基 midazolam(1-OH MDZ)形 成的影響。斜率由MDZ為5 mol/l

13、 時的1.3 增加到50 mol/l MDZ 50 M的5.2。 MDZ的濃度分別為 5( ) 10（）和50 mol/l（）。 其他：felbamate 促進卡馬西平代謝喹尼丁促進雙氯酚酸、美洛昔康代謝 -萘黃酮促進睪丸酮代謝作用 負性協同和部分抑制部分抑制是指不完全抑制。競爭性和非競爭性一致的區別在于在調節劑存在時親和力或產物形成的速率常數是否改變。部分抑制認為是第二個分子結合力降低, 類似于負性協同。在很高的抑制劑濃度情況下，酶仍然有一定的活性圖 3. 喹尼丁對淋巴細胞表達的CYP3A4 酶催化睪丸酮羥化代謝產物形成(6- OH TST）的影響。睪丸酮的濃度分別為25(）， 50(),

14、100()和200 mol/l（）. 底物抑制 第二個底物分子與酶結合，導致由酶底物復合物形成形成產物降低，出現抑制現象。在高底物濃度時，可能出現底物抑制作用。例如尼非地平在高濃度時，產物生成受到抑制， 呈現底物抑制現象.Triazolam 1-羥化代謝，在高濃度的Triazolam，產物生成降低，呈底物抑制現象 圖4.在喹尼丁存在下,尼非地平(NIF)代謝速率與底物濃度的Eadie-Hofstee 圖。喹尼丁濃度分別為0(),1()，20()和100mol/l(). 底物混雜性抑制在無抑制劑時，底物與酶結合呈協同性。 然而在有抑制劑存在時，由于兩底物的相互作用，導致剩下的部位的結合力增加。抑

15、制劑分子與酶復合物(SE/ES), MES的結合力增加，由于含有抑制劑-底物-酶復合物是不可逆的，因此，在抑制劑很高濃度時，Vmax 接近于0。如非洛地平和尼非地平對睪丸酮的羥化代謝符合這種規律. 途徑依賴性效應 當底物有幾種代謝途徑時，抑制劑可能抑制一種途徑，而激活另一種代謝途徑. 1-OH（主要）Midazolam 4-OH(次要）睪丸酮抑制1-OH反應，激活4-OH反應。-萘黃酮激活1-OH反應，抑制4-OH反應Triazolam在體內發生1和4-羥化代謝。Midazolam， 睪丸酮抑制1-羥化代謝，促進4-羥化代謝。 底物-抑制劑對依賴性藥物的相互作用的特性呈底物對依賴性的。不同底物

16、對尼非地平在人肝微粒體中氧化代謝的影響。尼非地平的濃度為200 M 四、藥酶活性誘導誘導：許多藥物誘導代謝酶的活性，加速自身或其他藥物代謝。一些藥酶活性誘導的化合物分類 例子 Drugs 苯 巴 比 妥 類 , 苯 妥 因 ， 卡 馬 西 平 , 孕 烯 醇 酮 -16- 腈 , 利 福 平Triacetyloleandomycin 醇類 乙醇 黃酮類 5,6-苯磺酮 食物添加劑 Butylated hydroxyanisole(BHA) Butylated hydroxytoluene(BHT), Ethoxyquin , Isosafrole 鹵代烯烴 2,3,7,8-四氯乙烷-p-二氧芑

17、(TCDD) , 3,3,4,4四氯聯苯, 3,3,4,4,5,5-六溴聯苯 殺蟲劑 DDT(二氯聯苯三氯乙烷), 十氯酮, 胡椒 Piperonyl butoxide 多環類芳香烴 3-methylchloanthrene, phenanthrene, chrysene, 1,2, benzathracene and benzopyrene 溶媒 甲苯， 二甲苯 1. CYP450在藥物代謝誘導中的作用 代謝誘導一般伴隨肝微粒體CYP450含量增加。不同誘導劑對不同的代謝酶作用以及誘導程度不同 不同誘導劑對各種模型藥物的代謝誘導作用藥物 對照 PB PCN MC ARO 乙基嗎啡 13.70

18、.8 16.84.3 24.93.5 6.40.5 9.51.2 氨基比林 9.90.8 13.91.7 9.71.3 7.61.8 13.71.2 Benzphetamine 12.51.2 45.714.0 6.60.7 5.71.1 15.82.7 咖啡因 0.50.1 0.70.1 - 0.50.1 0.60.1 苯并蓖 0.1 0.1 0.1 0.3 - PB. Phenobarbitone, PCN pregnenolone-16-carbonitrile, MC 3-methylcholanthrene, ARO arochlor 1254. 某些誘導劑顯示底物的立體選擇性 CY

19、P450誘導對S-和R-華法令代謝的影響 誘導劑 R-對映體 S-對映體 7-OH 8-OH 7-OH 8-OH 對照 0.22 0.04 0.04 0.01 PB 0.36 0.07 0.09 0.02 MC 0.08 0.50 0.04 0.04 CYP450誘導的多種亞型形式。每種誘導劑有特異性底物。 苯巴比妥和3-甲膽蒽誘導大鼠肝CYP450底物特異性底 物 PB 誘 導 (CYP2B1) M C 誘 導 (CYP1A1) Benzphetam ine 52 2.5 苯 并 蓖 0.2 3.9 乙 氧 基 香 豆 素 4.1 56 睪 丸 酮 6-羥 化 0.2 0.3 7-羥 化 0

20、.7 1.0 16-羥 化 1.5 0.2 某些誘導劑顯示底物的立體選擇性 CYP450誘導對S-和R-華法令代謝的影響誘導劑 R-對映體 S-對映體 7-OH 8-OH 7-OH 8-OH 對照 0.22 0.04 0.04 0.01 PB 0.36 0.07 0.09 0.02 MC 0.08 0.50 0.04 0.04 CYP450誘導的多種亞型形式。每種誘導劑有特異性底物。 苯巴比妥和3-甲膽蒽誘導大鼠肝CYP450底物特異性底物 PB 誘導(CYP2B1) MC 誘導(CYP1A1) Benzphetamine 52 2.5 苯并蓖 0.2 3.9 乙氧基香豆素 4.1 56 睪丸

21、酮 6-羥化 0.2 0.3 7-羥化 0.7 1.0 16-羥化 1.5 0.2 CYP450 誘導機制 代謝誘導包括酶的合成，降解，激活因子以及細胞增生等過程CYP 450s 代表性誘導劑 主要的誘導機制 CYP1A1 Dioxin 與Ah受體結合，激活轉錄 CYP 1A2 3-甲基甲膽蒽 mRNA 穩定 2B1/2B2 本巴比妥 與CAR受體結合, 激活轉錄 CYP 2E1 乙醇, 丙酮, 異煙肼 蛋白穩定性(in part) CYP 3A1 地塞米松 激活轉錄 CYP3A 利福平 激活PXR, 激活轉錄 CYP 4A6 安妥明 PPAR激活轉錄 2. 誘導劑的分類誘導劑類型 誘導的CY

22、Ps 本巴比妥類 CYP2Bs, CYP2Cs, CYP3A3 利福平-/地塞米松類 CYP3As, CYP2Cs, CYP2Bs 多芳香烴類 CYP1A1, CYP1A2 異煙肼,乙醇類 CYP2E1 安妥明類 CYP4As 苯巴比妥類誘導劑 特點：主要通過激活CAR受體, 增加轉錄機制，顯著增加肝某些CYP450的 m R N A ， 特 別 是 C Y P 2 B 1 和CYP2B2。誘導劑：苯類巴比妥類、苯妥因、DDT、 Phentamethylbenzene、多氯化聯(二)苯（PCBs） 和 2-乙酰氨基芴。苯巴比妥類誘導劑誘導大鼠CYP450s活性CYPs 增加倍數 備注 CYP2

23、A1 2-4 也誘導CYP1A1 CYP2B1 50-100 主要誘導酶 CYP2B2 20 CYP2C6 2-4 CYP2C7 20 生長調節 C3A1 10 也被地塞米松和大環內酯類誘導 CYP3A2 10 雄性. 利福平-/地塞米松類 特點：主要通過激活PXR受體， 誘導多種酶和載體的轉錄。與苯巴比妥類不同的是對CYP3A4的誘導作用CYP2Cs和CYP2Bs。 這類誘導劑也誘導多種載體如MDR1, MRP2的等。誘導劑：由利福平，地塞米松， clotrimazole, ritomavir. 多環芳香烴類誘導劑誘導劑：多環芳香烴類（3-methylcholanthrene，benzopy

24、rene， benzanthracene， phenothiazines， -Naphthoflavone and other flavones ）。植物吲哚類（indoe-3-acetonitrile，indo-3-carbinol, ellipticine）。charcoal-broiled beef, cigarette smoke, crude petroleum, polychlorinated biphenyls(halogenated dibenzo-p-dioxins和halogenated bibenzofurans)與本巴比妥類誘導劑不同的是， 這類誘導劑與細胞漿中Ah受體

25、有關。誘導劑與受體結合， 受體-誘導劑復合物轉移到細胞核，誘導mRNA轉錄。受體-誘導劑復合物與CYP450相應基因的調節因子相互作用。對總的酶活性而言，這類誘導劑的誘導強度不及苯巴比妥類和利福平地塞米松。不同亞型作用不同， 如CYP1A1在正常肝中含量只有2-5%，但使用該誘導劑后，含量可以增加8-16倍乙醇類誘導劑 給實驗動物喂乙醇可以引起多種藥物的代謝加快，包括乙醇。 類似的藥物有imidazole, 異煙肼, 丙酮和pyrazole。 這類物質通過不同機制，誘導CYP450, 主要是誘導CYP4502E1 。安妥明類誘導劑 安妥明為降血脂藥物，誘導特異性酶， 該酶的最適合底物是脂類,

26、特別是脂肪酸。安妥明可能是作用于過氧化物酶體增生激活受體(peroxisome profiferator activated receptor, PPAR), 誘導酶的。3. 典型藥物 利福平利福平誘導CYPs 活性 利福平為強效的藥物誘導劑,具有很強的誘導腸和肝中CYP3A4酶作用, 顯著降低CYP3A4底物的血漿中濃度和效應。服用利福平，可以使肝中的CYP3A4表達增加4倍, CYP3A4mRNA增加5-8倍。利福平誘導作用強度與苯妥因和卡馬西平相當,如病人在用卡馬西平或苯妥因治療后, midazolam 的AUC下降94%, 用600 mg 利福平后 可使midazolam AUC下降9

27、6-98%，用300 mg 卡馬西平2周后, 司伐他汀 AUC降低75%, 用 500 mg利福平5天可使司法他汀的AUC降低87%。利福平誘導CYP3A4酶活性是通過PXR 介導的。利福平與PXR結合并激活PXR。利福平-PXR復合物與RXP形成聚合物， 后者結合到DNA相應的位點上, 增加CYP3A4 mRNA的轉錄, 導致相應蛋白合成增加。利福平也可以類似的機制誘導其它蛋白的表達， 如利福平也能增加CYP1A1, CYP2C8, CYP2C9, MDR1, MRP2, UGT, 硫酸轉移酶,羧酸酯酶等表達。誘導的時間過程S-和R-維拉帕米的平均谷濃度。給利福平前，給利福平期間和停用利福平

28、后S-和R-維拉帕米的平均谷濃度停用誘導劑后，誘導效應的可消失。半衰期約2天。 midazolam為指標研究發現，在用利福平期間，midazolam 的AUC僅為對照的2%，停用利福平4天后，AUC恢復到對照的13%。在給利福平前、每天給450 mg 利福平連續6天后以及停用2周后，3個時間段服用1 mg alprazolam， 比較3次服用 alprazolam 10小時后的血藥濃度，結果顯示其中值濃度分別為8.4,1.8和7.8 g/l。停用2周后，代謝活性恢復正水平。用可的松為模型藥物，利用尿中6-羥基可的松/可的松比值為指標，發現在服用利福平6天達到平臺。用潑的松龍為指標發現，2周達到

29、平臺， 5天內，誘導效應只達到最大效應的50%。 尼非地平，單次服用1200 mg 利福平8小時后，就觀測到顯著的誘導效應， 使尼非地平的清除率顯著增加。用藥途徑 口服給藥，藥物必須通過腸壁和肝臟兩個代謝組織。腸和肝中均被誘導，在腸中CYP2C8, CYP2CP, CYP2D6和CYP3A4 在腸中均有較高的表達，尤其是CYP3A4。盡管利福平能增加靜脈給藥的消除，但對廣泛首過代謝的藥物，口服效果最大.。利福平使口服midazolam生物利用度降低96-98%。利福平降低口服非洛地平的AUC，而不影響靜脈注射非洛地平的AUC。利福平對靜脈注射的維拉帕米，使R-維拉帕米的AUC降低50%，但使口服給藥的維拉帕米AUC下降97-98%。誘導劑量似乎每日 300 mg 利福平能過產生顯著性誘導作用，接近最大