1、2022 胰腺癌的綜合治療進(jìn)展（全文）摘要胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，目前其發(fā)病率及病死率仍居高不 下。手術(shù)目前仍是唯一可能治愈胰腺癌的方式， 對于可切除胰腺癌， 動脈 優(yōu)先入路和 胰腺全系膜切除 等手術(shù)原則提高了局部的根治性， 并減少了 局部腫瘤的復(fù)發(fā)率。對于交界性可切除胰腺癌和局部進(jìn)展期胰腺癌，可先 行新輔助化療后再考慮手術(shù)切除。雖然目前并沒有針對胰腺癌的靶向及免 疫治療藥物，但相關(guān)單克隆抗體的臨床研究一直在進(jìn)行中。嵌合抗原受體 T 細(xì)胞治療及不可逆電穿孔作為新興的治療方式，在胰腺癌中的治療中也 逐漸占有一席之地。本文將對胰腺癌的綜合治療現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。胰腺癌是全球癌癥死亡的第

2、四大原因，其五年生存率小于 9% 。在過去的 幾十年內(nèi)，肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌治療均取得了重大突破，但胰腺癌的病 死率仍居高不下 1 。近年來，我國胰腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。胰腺 癌的高病死率與早期無特異性癥狀以及缺乏特異性和敏感性高的診斷手 段相關(guān)。胰腺癌侵襲性強(qiáng)，容易并發(fā)局部神經(jīng)和血管侵犯，80% 的患者發(fā)現(xiàn)腫瘤時，就已經(jīng)到了不能切除的階段。另外，手術(shù)雖然是唯一可能治愈胰腺癌的治療方式，但是即使行了根治性 的 R0 切除， 80% 的患者也會呈現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處的復(fù)發(fā) 2 。胰腺癌對常規(guī)的 治療手段如化療、放療等容易產(chǎn)生耐藥性，發(fā)生耐藥后疾病迅速進(jìn)展，其 預(yù)后極差。傳統(tǒng)方法已經(jīng)不能滿足胰腺癌的

3、治療需求，挖掘新的治療靶點 已經(jīng)成為亟待解決的問題 3 。近年來，隨著免疫治療、生物細(xì)胞治療及靶 向藥物治療研究的不斷深入，胰腺癌治療手段逐漸呈現(xiàn)多樣化。本文就胰 腺癌綜合治療現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。1 外科手術(shù)治療目前手術(shù)仍是唯一可能治愈胰腺癌的方式，手術(shù)方式包括胰十二指腸切除 術(shù)、保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)、保留十二指腸的胰頭切除術(shù)、保留脾 臟的胰體尾切除術(shù)，術(shù)后的中位生存時間為 20.128 個月，但只有不到 30% 的患者有機(jī)會接受根治性手術(shù)。在過去 20 年中，治療胰腺癌的手術(shù) 技術(shù)取得了重大進(jìn)步。手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步提高了胰腺癌的可切除率，降低了 圍手術(shù)期病死率及術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。一些

4、現(xiàn)代腫瘤學(xué)原則， 如標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)大區(qū)域淋巴結(jié)清掃、 動脈優(yōu)先 入路、 胰腺全系膜切除 等提高了局部的根治性并減少了局部腫瘤的復(fù)發(fā)率 4 。 動脈優(yōu)先 原則強(qiáng)調(diào)先探查腸系膜上動脈、腹腔干及肝動脈等，其優(yōu)點有： (1) 在手術(shù)的開始即可評估 R0 切除的可能性； (2)獲得手術(shù)滿意的切緣， 特 別是后腹膜位置，有助于提高 R0 切除率； (3) 有利于辨識變異的肝動脈， 避免損傷； (4)有利于保護(hù)過度充盈的門靜脈，減少術(shù)中出血 5 。胰腺系 膜指的是胰腺后方和腸系膜上動脈之間的神經(jīng)淋巴組織 6 。Adham 和 Singhirunnusorn7 于 2012 年首次提出了胰腺系膜三角的概 念，并用胰

5、腺系膜三角來確定了胰腺全系膜切除的范圍，三角形的底邊是 腸系膜上靜脈和門靜脈的后方，頂點為腹腔干和腸系膜上動脈起點間的腹 主動脈的前方， 包含了兩者之間的腸系膜上動脈、 腹腔干右側(cè)半的神經(jīng)叢、 結(jié)締組織、淋巴結(jié)等，整體呈一倒三角形。 Ramia 等 8 系統(tǒng)性分析了胰 腺全系膜切除在提高 R0 切除中的作用， 此研究納入了 28 篇文獻(xiàn)， 所有研 究都是回 顧性分析，研究顯 示，胰腺全系膜切 除的 R0 切 除率為 57%96.7% ，顯著高于對照組。該研究同時指出，胰腺全系膜切除的范圍難以界定，全世界范圍內(nèi)沒有統(tǒng) 一標(biāo)準(zhǔn)和定義，加大了手術(shù)難度；同時目前仍缺乏大樣本隨機(jī)對照試驗的 證據(jù)來支持胰

6、腺全系膜切除的優(yōu)勢 8 。微創(chuàng)外科的理念已經(jīng)逐漸深入人 心，特別是腹腔鏡和機(jī)器人輔助的胰腺外科正在代替幾乎所有的開腹手術(shù) 4 。 一 項 Meta 分 析 表 明 ， 與 開 腹 胰 十 二 指 腸 切 除 術(shù) (Open pancreaticoduodenectomy ， OPD) 相比，腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù) (Laparoscopic pancreaticoduodenectomy, LPD)的手術(shù)出血量明顯減少，但手術(shù)時間相對增加，兩組在術(shù)后 90 d 的并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后胰瘺、 膽瘺、術(shù)后出血及再手術(shù)率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義 9 。一項回顧性研究顯 示，腹腔鏡手術(shù)后患者恢復(fù)飲食的時間

7、更早，住院天數(shù)更短，術(shù)中出血更 少。但是與 OPD 相比， LPD 對醫(yī)師的手術(shù)技術(shù)要求更高，而且并沒有明 顯改善胰腺癌患者的預(yù)后 10 。2 單克隆抗體治療胰腺癌的臨床研究加尼妥單抗 (AMG 479) 是一種人來源的 IgG1 抗體，它能夠與 I 型胰島素 樣生長因子受體 (Insulin-like growth factor receptor，IGF-IR) 胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而干擾 IGF-1 和 IGF-2 配體的結(jié)合，阻斷下游信號磷脂酰三磷 酸 肌 酶 / 絲 蘇 氨 酸 蛋 白 激 酶 (Phosphatidylinositol 3-kinase /serine-threonin

8、e kinase，PI3K/Akt) 信號通路的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)凋亡 11 。在U期臨床試驗中，加尼妥單抗聯(lián)合吉西他濱與單用吉西他濱相比較，顯 著提高了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者總體生存率， 但是遺憾的是， 在 GAMMA 川期臨床試驗中沒有得到同樣的結(jié)果 12,13 o西妥木單抗(IMC-A12)是一 種對抗IGF-IR的lgG1/入單抗，lb/2s期臨床試驗發(fā)現(xiàn)它與埃羅替尼、吉 西他濱聯(lián)合治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者后， 并沒有延長患者生存時間 14 o 西妥昔單抗是重 組人表皮生長因 子受體 (Epidermal growth factor receptor , EGFR)抑制性抗體

9、，它與EGFR結(jié)合后阻斷人表皮生長因子以 及其他配體和 EGFR 結(jié)合，阻斷配體誘導(dǎo)的磷酸化以及下游信號分子的激 活，最終導(dǎo)致腫瘤生長受到抑制并凋亡15。一項U期臨床試驗報道西妥昔單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱、順鉑、氟尿嘧啶延長晚期胰腺癌總體生存時間達(dá)6個月，延長無進(jìn)展生存期(Progress free survive ，PFS)達(dá)3 個月 16 o但是最近一篇系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)，將西妥昔單抗加入標(biāo)準(zhǔn)的胰腺癌治療方案后，并不能使患者獲益。腫瘤的異質(zhì)性以及缺乏可靠的反應(yīng)治療效果的生物標(biāo)志物可能是導(dǎo)致結(jié)果欠佳的原因17。帕博麗珠單抗是針對程序性死,PD1)的抑制性抗體，它亡受體 1(Programme

10、d cell death-1 receptor被用來治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、原發(fā)性肝細(xì)胞癌等18。丨期臨床試 驗發(fā)現(xiàn)，帕博麗珠單抗聯(lián)合溶瘤病毒 pelareorep 以及化療取得了令人鼓 舞的效果，U期臨床試驗正在進(jìn)行中(NCT03723915)19。另外， Ib/2 期試驗發(fā)現(xiàn)，吉西他濱、白蛋白紫杉醇聯(lián)合帕博麗珠單抗治療初次化療的胰腺癌患者后，中位PFS以及總生存期(Overall survival , OS)分別為 9.1 個月和 15.0 個月，與吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇的結(jié)果相比， 有輕度的改善 20 。 COMBAT 2 期臨床試驗評估了帕博麗珠單抗聯(lián)合 CXCR4 拮抗劑 BL

11、-8040 (motixafortide) 治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌的安全性 和有效性，并證實疾病控制率達(dá)到了 34.5% ，中位 OS 為 7.5 個月，半年 生存率為56.3%，提示這種聯(lián)合治療方案還需要進(jìn)一步研究21。一項U期臨床試驗將會進(jìn)一步評估帕博麗珠單抗聯(lián)合 BL-8040 的有效性 (NCT02907099)18 。納武單抗也是一種 PD1 單抗，一項關(guān)于納武單抗 聯(lián)合白蛋白紫杉醇及吉西他濱治療晚期胰腺癌的 I 期臨床試驗證明這種聯(lián) 合用藥是安全的，但是其有效性有限，因而沒有得到進(jìn)一步研究 22 。有 幾項關(guān)于納武單抗聯(lián)合其他藥物的研究正在進(jìn)行 18 。上述臨床研究提示，單克隆抗體聯(lián)

12、合其他治療方式如細(xì)胞毒性藥物，腫瘤 疫苗或者溶瘤病毒比單獨用藥可能更加有效。同時作用于信號通路、腫瘤 基質(zhì)以及聯(lián)合免疫檢查點，通過改變胰腺腫瘤的免疫抑制微環(huán)境可能會取 得更好的效果 18 。3 嵌合抗原受體 T 細(xì)胞治療胰腺癌的研究 嵌合抗原受體 T 細(xì)胞 (Chimeric antigen receptor-T cell ， CAR-T) 是一種通過基因工程來表達(dá)針對某種特定抗原嵌合受體的 T 細(xì)胞， 它與腫瘤抗原 特異性結(jié)合后啟動活化增殖， 特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞。 CAR 作為 T 細(xì)胞受 體中的嵌合分子，由抗原識別域和胞內(nèi)信號域組成，其中抗原識別域能夠 特異性地識別腫瘤抗原，而胞內(nèi)信號刺

13、激 T 細(xì)胞活化并增殖，通過細(xì)胞溶 解作用和釋放細(xì)胞因子等對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷效應(yīng)23 o CAR-T細(xì)胞結(jié)合的理想靶抗原應(yīng)是只在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的特異性抗原，但目前發(fā)現(xiàn)的抗 原大部分屬于腫瘤相關(guān)抗原，而且其正常組織中存在不同程度的表達(dá)，此 類抗原與 CAR-T 細(xì)胞結(jié)合后會攻擊正常組織，甚至?xí)霈F(xiàn)免疫缺陷的現(xiàn) 象，因此尋找與胰腺癌相關(guān)的具有較高敏感性和特異性的抗原，對于增強(qiáng) 治療的靶向性，減少正常組織損傷具有重要意義 24 o 間皮素是一種表達(dá)于間皮細(xì)胞表面的糖蛋白，其在正常胰腺組織中一般沒 有表達(dá)，但在幾乎所有胰腺癌組織和細(xì)胞系中高表達(dá)；其可能在促進(jìn)胰腺 癌細(xì)胞增殖、增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移等方

14、面發(fā)揮重要作用，因此間皮素可 能成為 CAR-T 細(xì)胞治療的一個潛在靶點 25 o體外實驗發(fā)現(xiàn)，靶向間皮素的 CAR-T細(xì)胞(mesoCAR-T)對人轉(zhuǎn)移胰腺癌 纟田胞(Human metastatic pancreatic adenocarcinoma cell, ASPC)表現(xiàn)出快速強(qiáng)大的殺傷作用，并能夠產(chǎn)生高水平的丫-干擾素(Interferon- 丫，IFN- Y；通過建立小鼠ASPC1移植瘤模型發(fā)現(xiàn)，mesoCAR-T 顯著抑制腫瘤的生長，并且同樣伴隨高水平的IFN- 丫的分泌。同時與對照組T細(xì)胞相 比，更多的 mesoCAR-T 細(xì)胞在腫瘤緩解后分化為記憶性 T 細(xì)胞，但對心、 肺

15、等重要器官損傷較小 26 o一項I期臨床試驗評估了 mesoCAR-T細(xì)胞療法的安全性和有效性，該研究納入了 6例化療失敗的轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者。所有患者每周給予靜 脈輸入mesoCAR-T細(xì)胞3次，持續(xù)3周。結(jié)果顯示，2例患者疾病穩(wěn)定， 腫瘤PFS分別為3.8個月和5.4個月。使用PET-CT檢測腫瘤代謝活性強(qiáng) 度(Metabolic active volume ，MAV)發(fā)現(xiàn)，有3例患者 MAV保持穩(wěn)定， 有1例患者M(jìn)AV降低了 69.2%27。以上研究為 mesoCAR-T 細(xì)胞在胰 腺癌治療中的潛在臨床應(yīng)用提供了依據(jù)和經(jīng)驗，但其有效性和安全性還需 要進(jìn)一步的評估。癌胚抗原(Carci

16、no embryonic antigen，CEA)是一種腫瘤相關(guān)抗原， CEA在胰腺癌中表達(dá)的陽性率超過 70%，是 CAR-T 細(xì)胞治療胰腺癌的潛在靶 點24,28 o Chmielewski 等29 評估了 CEA CAR-T 細(xì)胞在治療小鼠原位 胰腺癌中的作用。所有小鼠的腫瘤體積都減少到了能夠檢測的下限，在 67%的小鼠中都能觀察到長期的腫瘤殺滅效應(yīng)。不需要進(jìn)行淋巴細(xì)胞刪 除，CEA陽性的健康組織也沒有遭到破壞。關(guān)于CEA CAR-T細(xì)胞的臨床試驗還未見報道，但是一項關(guān)于CEA CAR-T細(xì)胞的I期劑量遞增試驗發(fā)現(xiàn)，在給予進(jìn)展期 CEA 陽性的胰腺癌患者化療或白細(xì)胞介素 -2 預(yù)處理后

17、再予以 CEA CAR-T 細(xì)胞治療 6周， 13 例患者中有 7 例病情保持穩(wěn)定， 剩余6例患者發(fā)生了進(jìn)展。在進(jìn)行第二階段濃度遞增試驗時，有4例患者因 為肺毒性導(dǎo)致了試驗中斷。以此， CEA 能否作為治療進(jìn)展期胰腺癌的靶點 還需要進(jìn)一步研究 24 。MUC1 是一種細(xì)胞膜上的糖蛋白， 常常過表達(dá)在多種腫瘤細(xì)胞， 如乳腺癌、 結(jié)腸癌以及肺癌。 MUC1 在 90% 的胰腺導(dǎo)管腺癌中過表達(dá)，并且被認(rèn)為 是潛在的診斷、預(yù)后及治療標(biāo)記。其高表達(dá)往往提示預(yù)后不佳 30 。多項 關(guān)于 MUC1 治療的臨床試驗及臨床前試驗已經(jīng)開展 31 。 Posey 等32 設(shè)計了一個靶向 MUC1 的 CAR-T 細(xì)

18、胞，它展現(xiàn)出特定的細(xì)胞毒性作用， 并且能夠控制胰腺癌移植瘤的生長。在這項試驗中， MUC1 CAR-T 細(xì)胞 治療導(dǎo)致100%(6/6)的生存率，對照組接受未經(jīng)轉(zhuǎn)化的 T細(xì)胞治療生存率 為 40%(2/5) ，接受治療的時間為 16 周。因此， MUC1 CAR-T 細(xì)胞是治 療胰腺導(dǎo)管腺癌的潛在靶點。4 不可逆電穿孔在胰腺癌中的應(yīng)用不可逆電穿孔(Irreversible electroporation，IRE)是指在高壓脈沖電場作用下使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜產(chǎn)生不可逆的孔洞，促使細(xì)胞破裂并死亡的一種 非熱力消融效應(yīng)。相比于其他消融手段， IRE 消融技術(shù)的優(yōu)勢是可保護(hù)腫 瘤附近的大血管，且消融效果

19、不受血流散熱效應(yīng) 影響33 。 IRE 治療局部進(jìn)展的胰腺癌的目的是延長患者生存時間。多項前瞻性和回顧性研究報 道，IRE治療后中位OS長達(dá)30個月34,35。Mansson等36研究發(fā)現(xiàn)，來自美國國家胰腺癌及壺腹癌登記中心數(shù)據(jù)提示，將IRE作為一線治療后患者的中位生存時間從 9.9 個月延長到了 13 個月研究發(fā)現(xiàn)，IRE治療后中位OS為1030個月。這種OS的變異可能源于 研究的類型、選擇入組的標(biāo)準(zhǔn)、 IRE 的經(jīng)驗和知識不同，以及是否聯(lián)合應(yīng) 用新輔助或者輔助化療34。除了延長生存時間外，IRE還可以控制腫瘤 的局部進(jìn)展，緩解癥狀及提高生活質(zhì)量。但是一項單中心前瞻性研究評估 了局部進(jìn)展的胰腺癌患者IRE前后生活質(zhì)量并沒有得到改善。這項研究并 沒有將IRE后行化療的患者納入統(tǒng)計，因為這可能會影響到研究的結(jié)果。 對于胰腺癌來講，局部治療看起來是一種不錯的治療方式，但是胰腺癌被 認(rèn)