1、Rheumatic diseases 風濕性疾病是指以內科治療為主的，泛指影響骨、關節、及其周圍軟組織，如肌肉、滑膜、筋膜、神經等的一組疾病。 (Rheumatic diseases)l類風濕關節炎為類風濕關節炎為0.32%0.36%l強直性脊柱炎約為強直性脊柱炎約為0.25%l系統性紅斑狼瘡約為系統性紅斑狼瘡約為0.07%l原發性干燥綜合征約為原發性干燥綜合征約為03%l骨性關節炎在骨性關節炎在50歲以上者可達歲以上者可達50%l痛風性關節炎也日益增多痛風性關節炎也日益增多l彌漫性結締組織病(diffused connective tissue diseases)Rheumatoid art

2、hritis (RA) Juvenile rheumatoid arthritis (JRA)Systemic lupus erythematosis SLESystemic sclecosis SScSjogren syndrome SSInflammatory myopathiesPolymyositis PMDermatomyositis DMMixed connective tissue disease（MCTD）Overlap connective tissue dissease Undifferentiated connective tissue dissease UCTDNecr

3、otising vasculitis l與脊柱相關的關節病 強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis) 賴特綜合綜合征（Reiters syndrom）、 銀屑病關節炎(psoriatic arthritis) 炎性腸病關節炎(enterpathic arthritis) 未分化脊柱關節病l骨關節炎(osteoarthritis)退行性病變l感染所致風濕性綜合癥（arthritis related to infection）-風濕熱，反應性關節炎l與代謝、內分泌相關 痛風（gout）、假性痛風(pseudogout)l與腫瘤、神經血管疾病相關:-滑膜瘤、神經性關節病l骨與軟骨

4、病變：骨質疏松l其它 纖維肌痛癥、脂膜炎、結節紅斑等強直性脊柱炎l屬非器官特異自身免疫病與感染的關聯：分子模擬交叉反應與遺傳的關聯：HLA及HLA以外的多個基因l異質性疾病l病程大多呈慢性、反復發作、進行性的病程，導致殘疾和死亡l侵犯多系統、多器官的疾病l對糖皮質激素的治療有一定反應病因不明, 普遍認為感染可能是重要的發病因素。 RA、SLE等發病與病毒感染 風濕熱與溶血性鏈球菌 賴特綜合征與腸道、泌尿道感染 白塞病可能與結核感染有關很多風濕性疾病特別是結締組織病都發生于一定的遣傳背景人群中，遺傳與患者的易感性與疾病表達密切相關病因不同 遺傳素質不同 發病機理過程不全相同 病程、臨床表現輕重、

5、類型不同 對治療反應等不盡相同RARA對HLA類分子的研究： HLA-DR（DQDP）,DR片段體內的自身抗原 “共享表位”假說（ HLA-DR 1抗原結合槽）對超抗原 的研究： 超抗原 一類可直接和T細胞受體及HLA結合的 細菌和病毒的小分子蛋白質 對細胞表面分子及致炎因子的研究 ： T細胞亞群Th1/Th2 和T細胞受體（TCR） 致炎因子TNFa 對RA的發病機理進一步提出了“分子摸擬假說”T細胞與HLA-抗原復合物結合時的“模糊識別假說”“分子摸擬假說分子摸擬假說”： 細菌或病毒（如TB、大腸桿菌、EB病毒 蛋白質中的一段共同序列QK/RRAA 交叉免疫反應 關節軟骨的糖蛋白、型膠原蛋

6、白、 HLA-DR4/DR1抗原中的QK/RRAA“模糊識別假說模糊識別假說” ： 同一種抗原可被多個HLA表型識別 - “寬松”的結合 同一HLA分子又可分別結合不同抗原 T細胞識別l風濕病的病理改變有炎癥性反應及非炎癥性病變，不同的疾病其病變出現在不同靶組織，由此構成其特異的臨床癥狀。l（1）RA：滑膜炎；l（2）AS：附著點炎；l（3）SS：唾液腺炎、淚腺炎；l（4）PM/DM：肌炎；l（5）SLE：小血管炎；l（6）血管炎病：不同大小的動靜脈炎；l（7）痛風：關節腔炎癥； l（1）OA：關節軟骨變性；l（2）SSc：皮下纖維組織增生l風濕病與關節痛關節痛的詢問：l始發的時間 OA老年

7、RA中年 風濕熱青年l性別 SLE、RA女性 AS男性l起病緩急 痛風急性 RA、AS緩慢l痛的程度 痛風劇烈 RA、AS、SLE可耐受l部位 RA腕、PIP、MCP OADIP 痛風第一跖趾關節l單關節或多關節 單-感染性關節炎、痛風 多-RAl痛的演變 是否畸形l是否對稱 RS 、銀屑病關節炎不對稱 RA對稱l對治療的反應 秋水仙堿特效痛風關節痛的鑒別：見表9-1-3全面的體格檢查體溫、脈博、血壓、口、眼、耳、鼻、皮膚、粘膜、淋巴結、心肺、腹部、神經系統肌肉、關節檢查肌力、肌萎縮、關節腫脹及壓痛程度、活動度、脊柱、晨僵等 l血液檢查自身抗體l抗核抗體譜（ANA）：ANA, 抗ds-DNA,

8、 抗ENA譜l類風濕因子（RF），APF,AKA,CCP-早期RA診斷l中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）l抗磷脂抗體（抗心磷脂抗體、狼瘡樣抗凝物質、梅毒血清假陽性）l血細胞抗體 （Coombs試驗、白細胞抗體、血小板抗體）免疫球蛋白及補體、HLA檢查：HLA-B27血清陰性關節炎、 HLA-B5白塞病、 HLA-B13銀屑病l鑒別炎癥性、非炎癥性、化膿性的關節鑒別炎癥性、非炎癥性、化膿性的關節炎炎l關節液都要作白細胞和分類的計數關節液都要作白細胞和分類的計數:非炎性關節液非炎性關節液:WBC2000106/L, N 20000106/L，N 5075%;化膿性關節液不僅外觀呈膿性且化膿性關節液不

9、僅外觀呈膿性且 WBC 50000 106/L ,N 75%正常非炎性炎性化膿性肉眼清亮透明清亮黃色清亮或混濁黃色混濁黃白色粘性很高高低很低白細胞0.15*1093 *10935 *10950300 *109中性粒細胞25%50%75%自發凝集無有有有糖濃度接近血糖接近血糖低于血糖明顯低于血糖細菌涂片陰性陰性陰性可找到培養陰性陰性陰性可陽性I 抗核抗體譜抗核抗體譜(ANAs) 指抗細胞核的不同成分的抗體指抗細胞核的不同成分的抗體包括抗包括抗DNA、抗組蛋白、抗非組蛋白、抗組蛋白、抗非組蛋白、 抗核仁抗體抗核仁抗體四大類。四大類。ANAs陽性的患者要考慮結締組織病陽性的患者要考慮結締組織病的可能

10、性，但老年人或其他非結締組織病的患的可能性，但老年人或其他非結締組織病的患者，血清中可能存在低滴度的者，血清中可能存在低滴度的ANAs。 . 抗抗ENA抗體譜抗體譜 其中抗非組蛋白抗體，是指抗不含組蛋白，其中抗非組蛋白抗體，是指抗不含組蛋白，而可被鹽水提取的可溶性抗原抗體，通常稱抗而可被鹽水提取的可溶性抗原抗體，通常稱抗ENA抗體抗體以鼠肝細胞核或人喉癌細胞（Hep-2細胞）作抗原時該抗體（1抗）可與之結合，再加入熒光標記抗人IgG（2抗）后可產生黃綠色熒光l抗DNA抗體 l 抗組蛋白抗體 l 抗非組蛋白抗體 l 抗ENA2. 類風濕因子（類風濕因子（rheumatoid factor,RF）

11、 RFRF是針對變性是針對變性IgGIgG的一種自身抗體，主要存在于類風濕的一種自身抗體，主要存在于類風濕性關節炎患者的血清和關節液內。性關節炎患者的血清和關節液內。 RARA的的RFRF陽性率陽性率70%70%, ,但但SLESLE、干燥綜合癥等可陽性、干燥綜合癥等可陽性, ,甚至慢性活動性肝炎、某些感染性疾病也可出現陽性甚至慢性活動性肝炎、某些感染性疾病也可出現陽性 RA血清學診斷的進展血清學診斷的進展 l 19561956年年 RFRF（類風濕因子類風濕因子）l 19641964年年 APFAPF（抗核周因子抗核周因子） l 19791979年年 AKAAKA（抗角蛋白抗體抗角蛋白抗體）

12、l 19891989年年 抗抗RA33RA33抗體抗體l 19941994年年 抗抗SaSa抗體抗體l 20002000年年 抗抗CCPCCP（抗環瓜氨酸肽抗體抗環瓜氨酸肽抗體）3抗磷脂抗體抗磷脂抗體(APL) 狼瘡抗凝物狼瘡抗凝物(LAC) 抗心磷脂抗體抗心磷脂抗體 (ACL) 抗抗1-糖蛋白抗體糖蛋白抗體 血小板減少、自然流產、血小板減少、自然流產、血栓形成加高滴度抗磷脂抗血栓形成加高滴度抗磷脂抗體陽性稱為抗磷脂綜合癥。體陽性稱為抗磷脂綜合癥。 SLE3040% ACL陽性，陽性，有網狀青斑可達有網狀青斑可達80陽性陽性4. 抗中性粒細胞胞漿抗體抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)（antin

13、eutrophil cytoplasmic antibody） 韋格納肉芽腫韋格納肉芽腫 、顯微鏡下多動脈炎、顯微鏡下多動脈炎、變應性嗜酸性肉芽腫血管炎（變應性嗜酸性肉芽腫血管炎（Churg-Strauss）c-ANCA（胞漿型）（胞漿型） PR3 見于見于wegener肉芽腫（肉芽肉芽腫（肉芽腫性多血管炎）腫性多血管炎）P-ANCA （核周型）（核周型）MPO(髓過氧化酶髓過氧化酶) 見于見于 新月體新月體腎炎、腎炎、 Churg-Strauss syndrome 、顯微鏡下血管炎、顯微鏡下血管炎; lPM/DM皮膚肌肉活檢lpSS唾液腺（小唇腺）、結膜活檢lRA滑膜活檢 lSLE皮膚狼瘡帶

14、試驗、腎活檢l痛風痛風石查結晶lRA腕指關節片、足趾關節片lAS骶髂關節平片及CT片l磁共振關節滑膜、軟組織l血管造影動靜脈血管栓塞l藥物治療l物理治療l職業治療l外科治療l康復治療l 抗風濕藥物的分類抗風濕藥物的分類 非甾體類抗炎藥物非甾體類抗炎藥物糖皮質激素糖皮質激素免疫抑制劑免疫抑制劑 新型免疫抑制劑新型免疫抑制劑慢作用抗風濕藥慢作用抗風濕藥 生物制劑生物制劑軟骨保護劑軟骨保護劑骨質增強劑骨質增強劑降尿酸藥物降尿酸藥物l特異性治療抗生素治療感染性關節炎l緩解病情治療秋水仙堿對痛風、慢作用藥對RAl對癥治療NSAIDs l預防治療長效青霉素對風濕熱、別嘌醇對痛風為環氧化酶為環氧化酶(COX

15、)抑制劑抑制劑 COX-l （體質酶）（體質酶） COX-2 （誘導酶）：表達在單核、巨噬、滑（誘導酶）：表達在單核、巨噬、滑膜和軟骨等細胞膜和軟骨等細胞磷脂酶磷脂酶A A環氧化酶環氧化酶（COXCOX）白三烯白三烯脂氧化酶脂氧化酶PGI2PGD2PGE2PGF2aTXA2PGG2花生四烯酸花生四烯酸磷脂抗炎作用：抗炎作用： 抑制脂氧化酶、環氧化酶而抑制白三稀、前列腺抑制脂氧化酶、環氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的產生；抑制中性粒細胞、單核細胞聚集；極強素等的產生；抑制中性粒細胞、單核細胞聚集；極強地抑制致炎細胞因子，如地抑制致炎細胞因子，如TNF-，IL-1、-干擾素、干擾素、PGE2等，而

16、對抗炎細胞因子如等，而對抗炎細胞因子如IL-4、IL-10抑制作用抑制作用弱；保護溶酶體膜；抑制成纖維細胞增生。弱；保護溶酶體膜；抑制成纖維細胞增生。免疫抑制：免疫抑制： 抑制抗原的處理和遞呈抑制抗原的處理和遞呈；抑制未成熟抑制未成熟T、B淋巴細淋巴細胞，活化胞，活化T效應細胞、自然殺傷細胞；抑制免疫細胞間效應細胞、自然殺傷細胞；抑制免疫細胞間的信息傳導；抑制補體生成并降低其粘附性等。的信息傳導；抑制補體生成并降低其粘附性等。抗過敏：抗過敏：l嚴格掌握適應癥和禁忌癥，權衡利弊。嚴格掌握適應癥和禁忌癥，權衡利弊。l強調劑量個體化，以取得最大療效同時，強調劑量個體化，以取得最大療效同時，引起最小的

17、副作用。引起最小的副作用。l增加劑量和給藥次數，抗炎效果增加，增加劑量和給藥次數，抗炎效果增加，副作用亦增加。副作用亦增加。當疾病活動或嚴重時給予大劑量，并分次服當疾病活動或嚴重時給予大劑量，并分次服藥藥病情輕或緩解給予小劑量，早晨頓服。病情輕或緩解給予小劑量，早晨頓服。藥藥 物物 等效劑等效劑量量 mgmg 相當抗相當抗炎炎 作用作用 受體受體 親和力親和力 藥理半藥理半衰衰期期 h h氫化可的氫化可的松松 20 20 1.0 1.0 100 100 8 81212潑尼松潑尼松 5 5 4.0 4.0 5 5 12 123636甲潑尼龍甲潑尼龍 4 4 5.0 5.0 1190 1190 1

18、2 123636地塞米松地塞米松 0.75 0.75 25 25 710 710 36 367272細胞毒和細胞抑制性藥物最初用做抗癌，隨后又細胞毒和細胞抑制性藥物最初用做抗癌，隨后又用于器官移植，后來廣泛用于其它疾病及風濕用于器官移植，后來廣泛用于其它疾病及風濕病病甲氨蝶吟（MTX）：通過抑制二氫葉酸還原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻。 硫唑嘌呤(AZP)：干擾腺嘌呤、鳥嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻。環磷酰胺(CTX)：交聯DNA和蛋白使細胞生長受阻。 環胞菌素A(CYA)：通過抑制IL-2的合成和釋放，抑制、改變T細胞的生長和反應 ；霉酚酸酯（

19、驍悉）：其活性代謝物通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制鳥嘌呤核苷酸，使活化淋巴細胞合成和生長受阻。 、來氟米特（愛若華）：其活性代謝物通過抑制二氫乳清酸脫氫酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻 沙利度胺沙利度胺 （ThalidomideThalidomide，反應停），反應停）普樂可復（普樂可復（FK506FK506）雷帕霉素雷帕霉素 l免疫抑制劑免疫抑制劑(MTX、LEF、CTX、AZP）l抗瘧藥：改變細胞溶酶體的抗瘧藥：改變細胞溶酶體的PH，減弱巨噬細，減弱巨噬細胞的抗原遞呈功能和胞的抗原遞呈功能和IL-1的分泌，減少淋巴細的分泌，減少淋巴細胞活化。胞活化。 lD-鹽酸青霉

20、胺（青霉胺）鹽酸青霉胺（青霉胺）l金制劑：抑制單核金制劑：抑制單核-巨噬細胞分泌巨噬細胞分泌IL-1l柳氮磺胺吡啶：不太清楚。本藥在腸道分解為柳氮磺胺吡啶：不太清楚。本藥在腸道分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素。氨基水楊酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素。l植物藥：雷公藤、白芍總甙植物藥：雷公藤、白芍總甙l起效慢，起效時間起效慢，起效時間2 23 3個月，甚至個月，甚至3 36 6個月個月l療程長，起效后應繼續服藥數月甚至數年。療程長，起效后應繼續服藥數月甚至數年。l停藥后作用消失亦慢，數月才見停藥后作用消失亦慢，數月才見“反跳反跳”。l除癥狀與體征逐漸改善，降低除癥狀與體征逐漸改善

21、，降低ESRESR、CRPCRP、IgIg、RFRF等，抑制自身免疫反應，可延緩或阻止病情等，抑制自身免疫反應，可延緩或阻止病情進展。進展。l共同的副作用主要有過敏反應（如皮疹）、血共同的副作用主要有過敏反應（如皮疹）、血細胞減少、胃腸道不適、肝腎毒性等。細胞減少、胃腸道不適、肝腎毒性等。聯合治療：聯合治療： 是改善風濕病（是改善風濕病（RARA）的關鍵性治療。）的關鍵性治療。 1. 兩種或兩種以上慢作用藥物（包括免疫抑兩種或兩種以上慢作用藥物（包括免疫抑制劑）聯合使用。制劑）聯合使用。 2. 慢作用藥物與非甾體抗炎藥的聯合使用慢作用藥物與非甾體抗炎藥的聯合使用lRARA：MTX+SASPMT

22、X+SASP；LEF+LEF+氯喹；氯喹；LEF+SASP LEF+SASP MTX+MTX+氯喹；氯喹；MTX+MTX+金制劑；金制劑；DPA+DPA+氯喹；氯喹；MTX+MTX+氯喹氯喹+ +雷公藤；雷公藤；MTX+MTX+金制劑；金制劑；MTX+SASP+MTX+SASP+氯喹等。氯喹等。SLE，PM/DM、血管炎：、血管炎：激素激素+CTX+氯喹（氯喹（PCC)激素激素+MTX+氯喹（氯喹（PMC）；）；激素激素+CTX+MTX；激素激素+AZP+MTX；激素激素+ CTX+MTX+CsA等。等。 激素激素+CTX（0.8-1.0g/月）間月）間斷沖擊治療，已成為狼瘡性腎炎、斷沖擊治療

23、，已成為狼瘡性腎炎、系統性血管炎的首選方案。系統性血管炎的首選方案。大劑量丙種球蛋白大劑量丙種球蛋白(IVIG)(IVIG)腫瘤壞死因子（腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑）阻滯劑重組可溶性重組可溶性TNF受體融合蛋白受體融合蛋白:商品名商品名 Enbrel，TNF單克隆抗體：單克隆抗體：Etanerceptinfliximab:嵌合性（人嵌合性（人/鼠）單克隆抗體鼠）單克隆抗體IL-1受體的拮抗劑受體的拮抗劑雙瑞醋因（雙瑞醋因（diacezein,安必丁安必丁)：治療骨關節炎：治療骨關節炎可能機制可能機制 l去除致病性循環因子：血漿蛋白、抗體去除致病性循環因子：血漿蛋白、抗體和免疫復合物和免疫復合物 l增強免疫調節和改善網狀內皮系統功能增強免疫調節和改善網狀內皮系統功能