1、肺接合菌病（肺毛霉病） 全網發布：2011-12-19 14:47 發表者：施毅 (訪問人次：120) 接合菌病（zygomycosis）是一種罕見的由接合菌亞門中真菌引起的炎癥性疾病，可以侵犯鼻腔、鼻竇、眼眶、腦、肺臟、消化道、皮膚等處，也可以引起全身播散；是一種發病急、進展快、死亡率極高（50%以上）的真菌感染，僅少數表現為慢性感染，故患者較少在生前作出診斷，常于死后尸檢發現。因對真菌的分類方法不同，接合菌病又稱為毛霉病（mucormycosis）、藻菌病（phycomycosis）或絲狀菌病（hyphomycosis）1。南京軍區總醫院呼吸內科施毅【病原學】接合菌病的病原菌是接合菌亞門中

2、的真菌，是一種無處不在的腐生真菌，分為兩個綱，即接合菌綱和毛菌綱。在傳統習慣上，大多數作者將接合菌綱分為毛霉目、蟲霉目和捕蟲霉目三個目（或毛霉目和蟲霉目兩個目）。接合菌亞門中多種真菌都能引起接合菌病，臨床上所說的接合菌病絕大多數都是由接合菌亞門接合菌綱毛霉目中的真菌所引起，但臨床上不易分離，所以引起接合菌病的致病菌可以統稱為接合菌（Zygomycete）或毛霉（Mucoraceae）；由毛霉目引起的病變稱為毛霉病，由毛霉目和蟲霉目引起的病變則一起稱為接合菌病。毛霉目是接合菌綱中最大的一個目，可以引起接合菌病的病原菌有毛霉屬、根霉屬、根毛霉屬、犁頭霉屬、瓶霉屬、小克銀漢霉屬、共頭霉屬、被孢霉屬等

3、，但文獻報導中最常見的致病菌有四種（屬）：根霉屬（Rhizopus）、毛霉屬（Mucor）、犁頭霉屬（Absidia）和小克銀漢霉屬（Cunninghamella）。毛霉于2555溫度下可以在絕大多數培養基（如瓊脂培養基、巧克力培養基和薩布羅右旋糖瓊脂培養基）中生長；顯微鏡下毛霉的特殊結構為：寬大的菌絲（1050um），粗細不均，壁薄，幾乎不分隔，伴有直角型的分支，菌絲分支角度從4590不等2。蟲霉目真菌主要寄生于昆蟲、原生動物和線蟲上，能夠引起接合菌病的致病菌較少，只有耳霉屬和蛙糞霉屬。接合菌在自然界中非常豐富，幾乎普遍存在于任何與空氣接觸的有機物上，如生長在面包、水果、蔬菜、土壤和肥料上，

4、少數寄生于腐爛的植物或動物上。在健康人的鼻腔、大便和痰液中都能分離出接合菌。但接合菌的致病力較弱，很少引起人類致病，甚至在嚴重的免疫功能受損或臟器移植患者中，接合菌病也是一種非常罕見的條件致病菌感染性疾病1。【流行病學】1855年，德國人Kurchenmeister 報道了首例肺毛霉病，為1例肺癌患者合并毛霉感染。臨床上肺接合菌病并不常見，但近20年來發病率呈上升趨勢。美國德克薩斯州Anderson癌癥研究中心調查顯示，毛霉的感染率從1989-1993年的8/10萬增加至1994-1998年的17/10萬，翻了1倍多3。Eucker等4報道的侵襲性真菌感染中，除了曲霉病和念珠菌病外，毛霉病列第

5、三位。我國北京協和醫院調查1986-1998年肺部真菌感染的病原譜，肺毛霉感染的發病率繼念珠菌、曲霉之后列第3位，為3.9%。2002-2006年再次調查肺部真菌感染病原譜，在97確診、臨床診斷和擬診的患者中，發病率依次為曲霉、隱球菌、毛霉、念珠菌等，肺毛霉感染的發病率為5.2%；如果僅計算確診和臨床診斷的病人，肺毛霉感染的發病率為8.1%5。解放軍總醫院1955-1991年經尸檢確診的75例深部真菌感染中，發病率依次為曲霉（53.5%）、念珠菌（33.3%）、新生隱球菌（6.9%）和毛霉（5.8%），且毛霉主要侵犯的是肺臟。總體毛霉病發病率占8.3%13%2。接合菌引起的疾病多呈散發性，無年

6、齡、性別、種族、氣候等方面的限制，也沒有傳染性。但有作者報告肺毛霉感染好發于男性，男女比例約為2.331。也有研究者認為，毛霉感染與季節有關，如日本Funada和Matsuda報道7例肺毛霉感染的患者中，有6例發生于8月和9月之間，這可能與毛霉適宜的生長溫度（2555）有關2。【發病機制】接合菌為一條件致病菌，臨床上能夠誘發接合菌病的常見因素有以下幾種：代謝性疾病：糖尿病尤其是酮癥酸中毒患者；使用免疫抑制劑；長期使用廣譜抗菌藥物；胃、十二指腸潰瘍；惡性腫瘤；先天或后天性免疫缺陷。以及嚴重燒傷、創傷，機械通氣，各種創傷性診療，血液透析等等。一般來說，接合菌病的發生往往是多種因素共同作用的結果，原

7、發性感染罕見1。1999年，Lee等6對87例肺毛霉病患者調查發現，76例（87%）有潛在的危險因素，只有11例（13%）沒有潛在疾病。Tedder等7對255例肺毛霉病分析發現，其中惡性血液病者占37%，糖尿病占32%，其次是慢性腎衰、器官移植等；反而患有實體瘤的病人很少繼發肺毛霉病。在器官移植患者中，肝移植受體術后感染毛霉的發生率更高。呼吸系統（鼻竇、肺）接合菌病的入侵門戶是呼吸道，多數患者由于吸入空氣中的孢子而感染；吸入的孢子在鼻腔沉積引起鼻腦接合菌病，在肺泡沉積引起肺接合菌病，而繼發于血源性感染的機會相對較少。在免疫功能低下的人群中，由于機體的天然免疫以及獲得性免疫屏障不健全，導致吞噬

8、細胞無法吞噬病原菌，T細胞殺傷靶細胞的能力下降，使接合菌易于定植于呼吸道，并引起炎癥8。血清游離鐵的增多也有利于接合菌生長。正常血清酸堿度（pH 7.357.45）可以抑制接合菌生長，糖尿病特別是酮癥酸中毒患者，血清pH下降，運鐵蛋白轉運鐵的能力受抑制，血清游離鐵增多，而鐵離子是接合菌生長所必需的，接合菌可以利用游離鐵促進自身的生長。另外高糖與酸性環境也有利于接合菌生長繁殖，因此糖尿病酸中毒患者吸入接合菌孢子后很容易進展為肺接合菌病2。接合菌的侵襲性很強，一旦侵入易感者的肺組織，很快就萌發并長出大量的菌絲并迅速向周圍組織擴散；接合菌侵襲血管的能力較強，菌絲侵入血管壁形成血栓，引起梗塞遠端的組織

9、缺血、缺氧和酸中毒，導致局部組織出血性壞死。接合菌也可以經血行累及腦和全身各臟器。病變常以驚人的速度進展而且不易被人們所察覺，所以死亡率較高。浸潤、血栓形成和壞死是接合菌病的特征性改變。鏡下顯示病變呈急性炎癥過程，組織嚴重壞死、化膿，組織中可見大量巨噬細胞，以及中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，間質纖維組織增生，毛細血管壁增厚。病變區域內包括壞死區、血管壁、血管腔和血栓內都有大量菌絲，但是極少見到肉芽腫，這是本病的特征性改變1。【臨床表現】 在臨床實際工作中，根據病變部位和患者的臨床表現，大致將接合菌病劃分為六種類型：肺接合菌病、鼻腦接合菌病、胃腸道接合菌病、播散性接合菌病、皮膚接合菌病和原發性中

10、樞神經系統接合菌病。1，肺接合菌病：肺是僅次于腦的受累器官，但患病率遠遠低于鼻腦接合菌病。近年來隨著ICU的普及，患病率正在逐漸增多。肺接合菌病的癥狀無特異性，一般急性或亞急性起病，病情通常比較嚴重，臨床表現有咳嗽、咳痰、呼吸困難和發熱（多為持續性高熱），有時體溫可以驟然上升。慢性起病者（癥狀出現超過30天）較少見。幾乎所有患者病變部位的血管都有血栓形成和梗死，所以常有咯血和比較劇烈的胸痛。肺部體征并不明顯。Lee等6總結87例肺毛霉感染的臨床表現，常見癥狀為發熱（63%）、咳嗽（61%）、胸痛（37%）、呼吸困難（29%）、咯血（26%）。國內報道臨床表現為咳嗽（89%）、發熱（85%）、咯

11、血（63%）、胸痛（26%）、氣促（26%）。有基礎病變者占70%，死亡率63%2。糖尿病患者很少患肺接合菌病，一旦患病預后較差。另外，爆發起病的肺接合菌病患者容易經血行進行播散，播散的常見部位有中樞神經系統、胃腸道、脾臟、腎臟、心臟和肝臟，且幾乎都是致死性的，患者一般在2周內死亡。胸部影像學檢查（尤其是胸部CT）可以顯示單發或多發性浸潤影或結節影，有時呈楔形改變，好發部位多為上葉，可雙肺同時受累，下葉較少見。部分患者呈間質性肺炎或腫塊樣改變，單發或多發，可出現暈輪征（halo征）、新月征和空洞，注射照影劑后邊緣增強，偶見胸腔積液。如果肺部病變范圍較大可以出現低氧血癥。2，其它類型接合菌病：播

12、散性接合菌病：是發生于兩個或相隔更遠組織系統的感染，最常見的是肺臟和中樞神經系統。由于診斷困難，生存的希望很小。鼻腦接合菌病：是最常見的臨床類型，占所有接合菌病的75%以上。起病急，進展快，病情十分兇險。病原菌通過鼻腔侵入副鼻竇和上顎，然后向周圍擴散，蔓延到同側眼眶、眼球、眶內軟組織、血管和神經，最終引起中樞神經系統病變。胃腸道接合菌病：極其少見，多發生于嚴重營養不良和胃腸道異常的患者，可能是在進食過程中吞入了被真菌孢子污染的食物所致。主要表現是腹痛和發熱，其次為腹瀉、嘔血、便血，以及胃、十二指腸潰瘍。皮膚接合菌病：是最輕的一種類型，比較少見，往往是燒傷和鈍器傷后繼發的院內感染，也可以來源于其

13、他部位的播散。臨床表現為進行性增大的結節性紅斑，病變部位發紅、疼痛，伴有不同程度的中心性壞死，可以形成焦痂或者發展成壞死性蜂窩織炎。原發性中樞神經系統接合菌病：極為罕見，主要見于靜脈吸毒者經血液造成的感染。患者首先出現偏癱、發熱，繼之出現皮疹、腦炎、腦膜炎癥狀1。【診斷】由于患者病情嚴重，臨床癥狀、體征無特異性，同時又缺乏實驗室檢查支持，僅憑臨床經驗難以做出診斷。近年來開展的真菌抗原檢測如血清1-3-D葡聚糖抗原（G試驗）在毛霉感染時陰性。因此，毛霉感染只有通過真菌學和病理學組織學檢查才能確診。一旦在病灶刮片或培養中找到接合菌，或者在組織切片中發現侵入血管壁的菌絲即可確診。呼吸道分泌物或異常組

14、織涂片檢查結果不很可靠，痰培養往往陰性，血培養的陽性率比痰培養更低。文獻報道，痰培養陽性患者中，最后經纖支鏡活檢證實為肺毛霉感染者僅為50%，由開胸活檢證實者僅為32%2。由此可見，痰培養可導致假陽性，因此在臨床標本中檢出毛霉時通常被視為污染菌，但當同一患者不同標本來源同時檢出毛霉，或同一標本多次培養出毛霉時，應引起高度重視。對那些無法確診的患者常需采用創傷性檢查來明確診斷，如經支氣管鏡肺活檢（包括支氣管肺泡灌洗）、經皮肺穿刺活檢或開胸肺活檢。PCR技術也被用于毛霉感染的診斷，但由于存在假陽性和假陰性的問題，尚未公認為確診的依據。但PCR技術可將臨床標本中的根霉屬、犁頭霉屬、小克銀漢霉屬，以及

15、部分毛霉屬區分開來9,10。接合菌病的基本特征如下，可在診斷時作為參考：有引起機體抵抗力下降的誘因或原發病；有發熱等相應臨床癥狀和體征，但無特異性；常規實驗室檢查無診斷價值；目前沒有特異的抗原或抗體能確定診斷；活檢或刮片可見大量真菌，而培養并不生長；菌絲粗大、無或極少分隔，分枝角度不規則；極易侵犯大小動脈管壁，導致梗塞和組織壞死1。【治療】肺接合菌病死亡率高，因此，及早使用侵入性方法獲取診斷、立即糾正和控制引起接合菌病的病因、積極采取外科清創手術和早期應用二性霉素全身治療是提高生存率的關鍵。確診肺接合菌病之后，首先應立即控制糖尿病，糾正酮癥酸中毒和代謝紊亂等基礎疾病；盡量避免使用廣譜抗菌藥物；

16、接受免疫抑制劑治療特別是糖皮質激素的患者，應把藥物減至最小劑量；加強輔助治療（如高壓氧療和應用集落刺激因子）和全身支持治療。到目前為止，二性霉素B仍然是唯一證實有臨床療效的抗真菌藥物，患者一旦確診，應盡早使用大劑量二性霉素B治療。常規用藥方法是二性霉素B 15mg，加入5%葡萄糖液100250ml靜脈滴注，如果患者可以耐受，則每日或隔日增加5mg，直到11.5mg/(kgd)的治療劑量，并至少維持610周，等到患者病情穩定或明顯改善后，可以改為隔日給藥一次。治療時間的長短根據患者的臨床情況而定，總劑量一般為25g。近來Lehrer等采用快速遞增法應用二性霉素B，首先使用1mg靜脈滴注，數小時后

17、再用1015mg靜脈滴注，然后每12小時增加1次劑量，直至治療劑量。脂質體二性霉素B對腎臟的毒性較小，可以用于不能耐受二性霉素B或腎功能有一定損害的患者，劑量為35mg/kg。重癥患者可以考慮聯合治療，通常為二性霉素B+氟胞嘧啶。也有聯合使用二性霉素+卡泊芬靜，可以提高患者的生存率（50%）2,7。也有作者采用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑治療毛霉感染的報道，療效尚有待于進一步研究。但有文獻報道，新型三唑類藥物泊沙康唑比伏立康唑、氟康唑的有效性高得多11,12。由于毛霉引起血管阻塞，肺毛霉病治療藥物難以滲入病灶，故單用抗真菌藥物治療效果差。因此，對病變局限的病灶，多主張肺葉切除手術治療。有文獻報道

18、，肺毛霉病單用藥物治療的死亡率為50%55%，而采用手術+藥物治療的死亡率下降至9.4%27%2,7。切除范圍可以是肺葉或者肺段，并于術前、術后給予二性霉素B治療。鼻腦接合菌病一般都需要積極清創，包括摘除眼球，清除鼻竇和眼眶的壞死組織。有些患者可能需要接受系列的清創術，可提高患者的生存率。皮膚接合菌病也需要積極清創治療，四肢深部組織感染一般需要截肢。參考文獻1趙蓓蕾，施毅，桑紅主編. 現代肺部真菌病學. 北京：人民軍醫出版社，2004：164-174.2衛琰，沈策. 肺毛霉病的診治進展. 臨床肺科雜志,2007,12(7):726-727.3Kontoyiannis DP, Wessel VC

19、, Bodey GP, et al. Zygomycosis in the 1990s in a tertiary-care cancer center. Clin Infect Dis,2000,30(6):851-856.4Eucker J, Sezer O, Graf B, et al. Mucormycoses. Mycoses,2001,44(7-8)：253-260.5曹彬，蔡柏薔，王輝，等. 肺部真菌感染152例病原譜再評價. 中華結核和呼吸雜志，2007,30(4):279-283.6Lee FY, Mossad SB, Adal KA. Pulmonary mucormyco

20、sis: the last 30 years. Arch Intern Med. 1999,159(12):1301-1319.7Tedder M, Spratt JA, Anstadt MP, et al. Pulmonary mucormycosis: results of medical and surgical therapy. Ann Thorac Surg,1994,57(4):1044-1050.8Abraham P, Govil S, Srivastava VM, et al. Spontaneous regression of pulmonary mucormycosis. Psotgrad Med J,1995,71(840):632-634.9Rickerts V, Just-Nubling G, Konrad F, et al. Diagnosis of invasive aspergillosis and muco