1、仿制藥研發具體流程精品文檔仿制藥研發具體流程一、綜述根據藥品注冊管理辦法附件二的規定，仿制藥即是已有國家藥品標準的原 料藥或者制劑，該類藥物國內已批準生產或上市銷售，經過國內外廣泛使用， 其安全性、有效性已經得到較充分證實。如今的新法規對仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點：1、規范對被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問題。2、增加批準前生產現場的檢查。3、按照CTD格式要求提供申報資料，使中報規范，統一。4、強調了對比研究，是判斷兩者質量是否一致的重要方法之一。5、強化了工藝驗證，目的是確保大生產時能始終如一地按照申報工藝生產 出質量恒定的產品。6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和

2、穩定性不同。分析上述新要求和參考指導原則，從而得出結論：仿制藥研發的目的是做到規模化生產，強調本地化，以實現“替代性”。 要求是做到“同”。方法為對比研究。1 .安全性“同”：對于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關物質，而液體制劑除控制有 關物質外，還需對防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質進行控制。因此，必 須要將防腐劑含量測定定入質量標準。研究的內容：靜態上應包括雜質譜的對比，單個雜質的對比，雜質總量的 對比。動態上的對比為影響因素試驗、加速試驗的對比，即穩定性對比研究。2 .有效性“同”：對于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控 制指標1;對于口服溶液劑，防腐劑、

3、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩定劑的選 用非常重要，控制點為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現象；對于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標。研究的內容：分別進行溶出曲線對比；粒度分布對比；滲透壓及黏度對 比。3 .晶型：品型的不同，藥物的溶解度及穩定性有可能不相同，從而導致生物利用度 不盡相同。而某個藥物的晶型，文獻資料很少；制劑中原料的晶型測定有一定 的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證品型不產生變化。但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來說明； 穩定性方面可通過影響因素試驗和加速試驗的對比來說明。二、仿制藥研發項目匯總（從立項到中報，時間為1012個

4、月）項目項目內容所需時間一產品信息調研質量標準、工藝處方等一周二前期準備1、參比制劑的采購：2、原料采購：3、色譜柱及對照品采購：4、輔料采購：5、包材的采購（可放置中試之前）：一個月三處方工藝研究1、原輔料及參比制劑的檢驗：2、處方工藝摸索：1）輔料相容性試驗2）處方篩選3、初步驗證工藝1）三批小試2）樣品檢驗3）確定處方工藝。4、中試生產及工藝驗證1）中試批量：2）中試生產：3）工藝驗證一周兩個月半個月半個月四質量研究1、質量研究項目的選擇及方法初步確定2、質量標準的方法學驗證1）質量標準的初步驗證（在中試之前）2）系統的方法學驗證（中試產品）3、質量對比研究（穩定性研究期間）一周中試產品

5、后一個月一個月五穩定性研究1、影響因素試驗2、包材相容性試驗3、加速試驗4、長期試驗5、穩定性研究結果的評價半個月與加速及長期同步6個月6個月一周六藥理毒理研究1、藥理毒理資料進行整理歸納總結2、試驗委托資料整理時 用中試產品七申報資料的撰 寫、整理1、綜述資料3、藥學研究資料3、藥理毒理研究資料4、臨床試驗資料穩定性試驗完成后1 個月內八中報現場核查1、將資料和電子申報表報省局，準備現場 核查。2、動態三批現場工藝核查，抽樣送檢省藥 檢所復檢。一個月九臨床研究1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑一般可免臨床3、局部用制劑一般需做臨床試驗十中報生產臨床試驗完成后，整理資料，中報省局。一至兩收

6、集于網絡，如有侵權請聯系管理員刪除三、仿制藥的研發具體步驟：（一）、產品信息調研（約一周完成）：是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應資料及產品說明書等相關資 料；國內及進口制劑劑型及規格； 產品質量標準（原研標準、國內首仿標準、 藥典標準）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩定性資料；專利情況；生產注冊情況（產品原研廠家、國內生產申報廠家數情況）；參比制劑來源 等。（二）、前期準備（約一個月完成）：1、參比制劑的采購：1）首選已進口或本地化生產的原研產品；2）如果無法獲得原研產品，可以采用質量優良的在發達國家上市的藥品， 如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產品

7、。 如果上述國家產品已經進口中國，可采用進口品。3）如果無法獲得符合上述要求的對照品，則應在充分考慮立題合理性的前 提下，采用多家國內上市的主流產品，進行深入的對比研究，所申報產品的質 量應能達到其中最優產品的質量。4）如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的 前提下，應按照新藥研究的技術要求進行相應的研究。2、原料采購：可選用幾個廠家的小樣進行對比后，采購質量較好的（ 需提供原料廠家資 質、發票、檢驗報告、標準、購銷合同及長期供貨協議等證明性文件）。3、色譜柱及對照品采購：在對原料質量標準、查詢到的制劑質量標準分析的基礎上，擬定標準草 案。向原料供應廠家充分了解產品的色

8、譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采 購。包括：色譜柱的型號，規格，生產廠家；對照品的種類（含異構體）；對 照品的規格；對照品的用途（UV或含測用）；對照品采購量（注明價格）。4、輔料米購：根據國內輔料應用情況，對原研藥的處方組成進行合理分析后確定輔料的 采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質、發票、檢驗報告、標準、 購銷合同等證明性文件）。輔料選用標準：首選藥用級；無藥用級，口服制劑及局部用制劑可選用食 用級。若也無食用級，考慮更換輔料。5、包材的采購：在參比制劑購買以后，參考參比制劑的包裝材料，結合公 司情況，擬定包材種類（廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質、發票、 檢驗報告、標準

9、、購銷合同等證明性文件）：包材的種類（口服或注射級）； 包材的規格（包裝規格）；包材藥用標準（藥典標準或是注冊標準）；采購 量。此項工作可放緩。（三）、處方工藝研究：1、原輔料及參比制劑的檢驗（約一周完成）：確定原輔料的合法來源；參照藥典標準或其他相關標準對原、輔料進行檢 驗；出具檢驗報告書。對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應不僅限于擬定的制劑質量標準。如固體口服制劑應對參比制劑進行溶出曲線的測定，對PH值敏感的藥物制劑測定5%昆懸液PH值；液體制劑應加測黏度、滲透壓及 PH值等。檢驗結果匯總。通過這一項目，可以基本了解制劑要達到的基本性能。2、處方工藝摸索1）輔料相容性試驗（1） 口服固體

10、制劑：通過前期的信息調研中，得知原料性質比較穩定，對輔料及保存條件沒有 太多要求時：若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下， 可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎上，增加輔料種類，只需做增加的輔料 相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。具體做法：選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩定 性指導原則中影響因素的實驗方法，在高溫 60度、強光、高濕（RH75%、 RH92.5%）試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關物 質等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身 的變化還是輔料的影響。對原料性

11、質完全不了解，或通過信息調研，得知原料性質不穩定，對輔料 及保存條件有特殊要求時：即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生 產廠家不同，穩定性也不同，雜質種類也可能有差別。在這種情況下做法可以 相對簡單一些。例：經過查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX XXX在此基礎上，將原料和所有輔料按一定常規用量混合，用原料及空白輔料做平行對照，在高溫 60度、強光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗。分別于0天、5天、10天取樣。 重點考察性狀、含量、有關物質等。（2）液體制劑：液體制劑可不進行此項試驗。2）處方篩選（一般采用單因素試驗的方法）通過上述的輔料相容性試驗

12、，對主藥的穩定性有了基本的認識。（1）固體口服制劑：先按照輔料的常規用量和常規工藝，以制劑基本性能（如口服固體制劑 顆粒的可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度、水分等）為指標進行初步篩 選。選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研 制劑進行比較，找出差距，調節輔料的用量，使溶出曲線達到一致。確認兩個或三個最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產品對比進行影 響因素研究，研究項目根據輔料相容性試驗的結果來確定，基本上選用主藥敏 感的因素即可！不要求全部因素都做。初步確定處方工藝。（2）液體制劑：根據參比制劑的基本性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來進行輔料的用量選擇。對于防腐劑的

13、用量，若可以在原研的說明書或質量標準中查詢到用量， 可直接參照原研藥的用量。若沒有文獻資料，需做一抑菌性試驗，選用最低有 效量。具體做法：首先參考該防腐劑的常規用量，然后設定三至四個濃度，可以 用等比的濃度。例如X的常規用量為0.2%1.0%,可選用0.1%、0.2%、0.4%、 0.8%四個濃度來進行試驗。試驗操作和判定標準參照中國藥典附錄。選出一至兩個基本性能合格的處方樣品，與原研進行影響因素試驗，實 驗項目可適當簡化，如只進行高溫60度這一條件即可，初步判定穩定性。初步確定處方工藝。3、初步驗證工藝1）用擬定的處方工藝放大生產三批，樣品規模片劑可為 1000片/批，液體 制劑可為500g

14、/批。并填寫生產批記錄。2）樣品檢驗（檢驗標準為參照原研、國內首仿或國內主流廠品、藥典等擬 訂的本品質量標準草案，草案應不低于被仿標準） 。產品合格，確定處方工 藝；產品不合格，則重新進行處方工藝篩選。3）在證實擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。4）檢測結果符合質量標準，并與參比制劑一致，出具檢驗報告單。4、中試生產及工藝驗證根據公司條件及相關指導原則，擬定中試生產和工藝驗證同時進行。因 此，要求上一階段的工作必須扎實，檢測結果必須準確無誤。1）中試批量：根據法規要求和公司現狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據此重量來折算萬片數；液體制劑也為 10公斤左右。法規要求：

15、中11t產品必須在 GM4間進行生產；所用設備應和將來大生產所用設備相同或原理及設備參數相同；批量為不少于以后大生產的1/10。2）中試生產：用確定的工藝在車間生產三批中試產品；填寫生產批記錄。3）工藝驗證：收集、評估整個工藝設計階段及生產全過程的數據資料，確立工藝能持續 一致地生產出符合質量要求的產品的有科學依據的證據。資料內容包括：工藝驗證的立項、方案、審批、報告、評價和建議、工藝 驗證證書。（四）質量研究在藥品研發中，質量研究是重點。參考指導原則，現將質量研究分成四個 部分：質量研究項目的選擇及方法初步確定；質量標準的方法學驗證；質量對 比研究；質量標準的制定。1、質量研究項目的選擇及方

16、法初步確定：可稱為質量標準草案的初步建立 （此項工作應在輔料相容性試驗之前完成）。1）遵循“就高不就低”的原則。結合所查詢的產品質量標準（原研標準、 國內首仿標準、藥典標準）和藥典對具體劑型的要求，確定出質量標準草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑 處方中加有防腐劑等，應對相應的輔料進行定量研究。對于國家藥品標準中收載的項目，首先應考慮選用標準中收載的檢測方 法。2）若有關物質檢測方法多種并存時，建議初步對比研究來確定方法。如有 雜質對照品，用雜質對照品來確認方法的可行性；如沒有雜質對照品，可做一 強制降解試驗（需要特別注意的是降解程度為10%£

17、右，在此情況下判定物料平 衡才有意義），來初步判定檢測方法的可行性。判定標準：有雜質對照品時，系統適用性、分離度、有效檢出、精密度及 重現性。無雜質對照品時，系統適用性、降解雜質的有效檢出、物料平衡。3 ）質量標準草案的初步建立。2、質量標準的方法學驗證：具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統的方法學驗證。1）質量標準的初步驗證（在中試之前完成）：在配合處方工藝篩選檢驗時，就是質量標準初步驗證的過程。例如輔料 相容性試驗、參比制劑與小試產品的對比檢驗、小試產品的影響因素試驗等， 就可以對方法的可行性進行一個初步的判斷。在這時，方法學研究偏重于驗證國家標準中的檢測方法和條件是否適用， 重點考察方

18、法的專屬性和準確度。如方法學研究結果顯示方法不適用，應首先 分析原因，通過調整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認的一些極端條 件下，才考慮建立新的檢測方法，但新方法首先要按照化學藥物質量控制研究 相關指導原則進行研究，還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制程 度。因此，原則上不要更換已有的國家藥品標準的色譜條件。當分離度達不到 時，可適當調整流動相的比例。討論：在前期的處方篩選中，質量標準并沒有真正建立，最終確定的質量 標準可能不一樣。這種情況下，認為處方篩選的數據仍然可以放入申報資料 中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質量研究的開展過程。出具三批小試樣品的檢驗報告書。2）系

19、統的方法學驗證：在初步驗證的基礎上，需對質量標準進行系統的方法學驗證。方法學驗證所用樣品應采用中試產品。驗證項目（品種及劑型不同檢測項目不同）：性狀；鑒別（理化鑒別和光譜鑒別）；一般檢查項（按中國藥典制劑通則）；微 生度檢測（需進行完整的方法學驗證試驗）；溶出度，有些可以和含量一起驗 證；有關物質（需進行完整的方法學驗證試驗）；含量測定（需進行完整的方法學 驗證試驗）、衛生學方法學驗證。其中重點是有關物質和含量的方法學驗證。有關物質驗證的內容有：系統適用性：取樣品，按照有關物質供試品濃度配制溶液，進樣，記錄圖譜。理論板數 應符合規定，分離度應大于2.0或符合規定、拖尾因子應0.8-1.2或符合

20、規定。有已知雜質并且雜質對照品可獲得的：配制 6份相同濃度的雜質溶液進行分 析，該雜質峰峰面積的相對標準差應不大于 2.0%,保留時間的相對標準差應不 大于1.0%。另外，理論板數應符合規定，分離度應大于 2.0或符合規定、拖尾 因子應0.8-1.2或符合規定。專屬性：空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗（高溫、強光、強氧 化、強酸、強堿等）、已知雜質定位試驗、峰純度檢查（二極管陣列檢測、質 譜檢測）。檢測限與定量限：一般采用信噪比法。有已知雜質并且雜質對照品可得的，須用已知雜質對 照品同時做。信噪比10: 1,為定量限；信噪比為3: 1,為檢測限。 線性關系試驗：至少要做五個濃度，如

21、 60%、80% 100% 120% 140% （相對于自身對照濃 度）的系列溶液。取該系列溶液進樣，記錄色譜圖，計算回歸方程。若有已知雜質并且雜質對照品可得的，則取已知雜質對照品另作線性關系 試驗，供試品中已知雜質峰面積，應在線性范圍內。精密度：只做重復性和中間精密度即可。溶液穩定性：準確度：一般以回收率試驗進行驗證。無已知雜質的，可不做。有已知雜質的，須 做加樣回收試驗驗證準確度。討論：有關物質的檢測中，要檢測的是雜質，而不是原料。因此，認為在 有已知雜質對照品，并且在標準中對此雜質進行了單獨控制的時候，方法學驗 證的內容應圍繞著已知雜質展開，不可以用原料來代替。當無已知雜質對照品 時，才

22、用原料代替。在做強制降解試驗時，建議同時用空白輔料平行做強制降解試驗，特別是 含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。關于強制降解試驗，不僅是方法學驗證的內容，而且是對產品的降解途 徑、雜質譜及產品穩定性判定的過程。仿制藥相關指導原則要求仿制品與原研 藥應比較雜質譜、雜質量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進行 強制降解試驗（均約10%）,這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降 解物是否有差異；檢查方法對兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥 的檢測方法）。平行對比破壞性試驗研究，是評價研制藥和被仿藥質量是否相 同的重要手段。關于強制降解試驗中物料平衡的問題：首先，降解強

23、度為10流右，不超過10%有雜質對照品時，計算出校正因子，將校正因子代入計算。做峰純度檢查（二極管陣列檢測），二極管陣列檢測的作用不僅是峰純 度檢查，另外，還反映出雜質及主藥的總體紫外吸收情況。可以計算在不同波 長處的物料平衡情況（按具體品種而定）。計算方法：通過與正常樣的總峰面積對比。具體做法：建議取一定量的 樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進行個因素的降解試驗，再與此 母液做的正常樣進行對比，這樣做出的結果才可靠。3）出具三批中試樣品檢驗報告書。3、質量對比研究（采用中試產品）：質量對比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質量“一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產品的質量特征，為仿

24、制藥注冊標準的建立提供依據。1）溶出曲線對比研究：一般采用在四種溶出介質（PH1.2、PH45 PH6.8.水）中的溶出曲線對比 的方法，用f2因子法（f2>50）來比較原研藥和仿制品的曲線相似性。注意事項：用于比較的兩種制劑含量差值應在 5%以內。計算時所選取的時間點間隔無需相等，但兩制劑所取時間點必須一致； 且計算時間點應不少于3個；由于該計算結果有依賴于比較時間點個數的特 性，故在溶出率85% （緩釋80犯上）以上的時間點應不多于一個。溶出量應按 累計溶出量來計算。除0時外，第一選取時間點溶出結果的變異系數應不得過 20%,自第二 時間點至最后時間點溶出結果的變異系數應不得過 10

25、%。如超出，應從儀器適 用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。2）雜質的對比研究（此項內容可與方法學驗證同做）：對于有關物質檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥 的雜質種類和被仿制藥可能不同，因此要求進行對比研究，分析仿制藥和被仿 制藥中雜質的種類和含量情況。可通過強制降解試驗及影響因素試驗的對比研究，來比較仿制藥與原研 藥的雜質種類、降解途徑及雜質大小。對于復方制劑來講，首先應對雜質進行歸屬。采用方法：分別做單個原 料、空白輔料及制劑的強制降解試驗。要求如下：如果研制產品中雜質的含量超出了國家標準規定，或者研制產品中含有已 上市產品中未含有的新雜質，則建議首先通過改進處方工藝降

26、低雜質含量或種 類，使不高于被仿制藥。否則需要分析雜質的安全性并提供有關數據，必要時 應進行相關的安全性試驗。如果國家標準中未規定雜質檢查或限度，研制產品 的雜質含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質實測值，雜質種類也不得更多，否則也需要分析雜質的安全性并提供有關數據，必要時應進行相關的安全 性試驗。3）檢測方法的對比研究（與方法學驗證同時進行）：如研究發現國家藥品標準中一些檢測方法不適用于研制產品，為進一步驗證 是檢測方法存在問題，還是研制產品自身存在質量問題，可以采用被仿制藥進 行對比研究。4、質量標準的制定（結合對比研究結果、穩定性研究結果制定）：1）可在國家藥品標準的基礎上，參考國外藥典

27、及參考文獻，增加必要的檢 測項目。2）檢測方法：如新建方法與國家藥品標準中收載方法相比無明顯優點時， 因國家藥品標準已經過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品標準 中收載方法。3）限度：有多種方法可參考時，限度的制定遵循“就高不就低”的原則。4）分別制定貨架期標準及放行標準，即注冊標準和內控標準，寫入申報資 料。（五）穩定性研究（中試產品）1、影響因素試驗：取中試一批和參比制劑，除去內包裝，分散為單層置適宜的條件下進行。 一般包括高溫（60或40度）、高濕（92.5%、75%、光照試驗。分別于第5天和 第10天取樣檢測，重點考察性狀、含量、有關物質，高濕增加吸濕增重項。以上為影響因素穩

28、定性研究的一般要求。根據藥品的性質必要時可以設計 其他試驗，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩定性的影響。對于 需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑、干混懸劑 等，還應考察臨床使用條件下的穩定性。2、包材相容性試驗：包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質相同。對于口服固體制劑，用 擬定的包裝做加速試驗及長期試驗即可；對于液體制劑和半固體制劑，需考察 包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產品質量 的變化（如力百汀塑化劑事件）。就公司現有條件來講，這項是難點，只有通過與包材商的溝通，請包材商 進行自我控制。3、加速試驗：取擬上市包裝的三批樣品進行

29、，建議在比長期試驗放置溫度至少高15c的條件下進行。一般可選擇 40c ±2C、RH7% ±5%條件下進行6個月試驗。 在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標。如在 6個月內供試品 經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條件30C±2C>RH65 ±5%同法進行6個月試驗。具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏 一項。討論：關于穩定性試驗對比研究，法規要求研制產品的穩定性不得低于已 上市產品的穩定性。在通過強制降解試驗和影響因素試驗的對比以后，對兩者 的穩定性有了一定程度的了解。若產品本身比較穩定，參比制劑可只取 0月和加

30、速6月時樣品來進行對 比。若產品本身就不穩定，建議參比制劑和三批中試制劑同步進行對比。4、長期試驗：長期試驗是在上市藥品規定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、 保存、使用過程中的穩定性，能直接地反映藥品穩定性特征，是確定有效期和 貯存條件的最終依據。取三批中試樣品在25C ±2C、RH6事± 10%條件進行試驗，取樣時間點 為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。長期試驗時間的選擇應依據產品穩定性情況、與被仿制藥穩定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請注冊時，一般應提供不少于6個月的長期穩定性研究資料。5、穩定性研究結果的評價根據穩定性研究的結果

31、，結合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效 期。（六）藥理毒理研究1）大多數仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這中情況 下可以查閱國內外文獻數據，找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納總結。2）局部用制劑應在GLP實驗室，根據品種需進行刺激性、過敏性、溶血性 試驗。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進行刺激性試驗。（七）申報資料的撰寫、整理（穩定性試驗完成后1個月內）1、綜述資料1）藥品名稱。2）證明性文件。需注意科技查新報告的委托查詢，一般在穩定性試驗中期 委托查詢。3）立題目的與依據（有國家局頒布的撰寫技術指導原則，可以在查詢資料 后即可撰寫）。4）對主要研究結果的總結及評價（有國家局頒布的撰寫技術指導原則，可以在進入穩定性考察后撰寫）。5）藥品說明書、起草說明及相關參考文獻（根據原研藥的說明書）。6）包裝、標簽設計樣稿。2、藥學研究資料（附件2為715項）仿制藥（六類）按照國家局頒布的 CTD各式來寸I1寫