1、特發性肺纖維化IPF診治指南解讀概述 v1969年Liebow等首次提出了一組原因不明的彌漫性間質性肺疾病(Interstitial Lung Disease,ILD)的概念， ILD是以肺泡壁病變為主累及肺泡周圍組織及其相鄰支持結構的一組疾病群，病因近200種。由于多數ILD病變不僅局限于肺間質，常伴有肺實質受累如肺泡炎、肺泡腔內蛋白滲出等改變,故也稱為彌漫性肺實質疾病(Diffuse Parenchymal Lung Disease,DPLD)，因此ILD與DPLD所含的概念相同,是所有彌漫性間質性肺病的總稱。 已知原因的DPLD，如藥物所致，膠原血管疾病特發性間質性肺炎（IIP）肉芽腫所

2、致DPLD， 如結節病，外源性過敏性肺泡炎其他類型的DPLD，如肺泡蛋白質沉積癥特發性肺纖維化（IPF）除 IPF 以外的特發性間質性肺炎呼吸性細支氣管炎伴間質性肺?。≧B-ILD）隱原性機化性肺炎（COP）脫屑型間質性肺炎（DIP）急性間質性肺炎（AIP）非特異性間質性肺炎（NSIP）淋巴細胞間質性肺炎（LIP）DPLD的分類概述v特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是彌漫性間質性肺病中的一組有著多種肺部異常表現的非腫瘤、非感染性肺病。v這類疾病并不限于間質，病因也不完全是特發性的。v該類疾病中大多數都有一定程度間質細胞浸潤和 或膠原

3、沉積，并能從臨床、放射及病理上和其它彌漫性肺病區別。臨床臨床-X-X線線- -病理診斷病理診斷病理組織學類型病理組織學類型特發性肺纖維化/隱源性致纖維化性肺泡炎（IPF/CFA）尋常性間質性肺炎（UIP）非特異性間質性肺炎（NSIP）非特異性間質性肺炎（NSIP）隱源性機化性肺炎/閉塞性細支氣管炎機化性肺炎（COP/BOOP）機化性肺炎（OP）急性間質性肺炎（AIP）彌漫性肺泡損傷（DAD）呼吸性細支氣管炎-間質性肺?。≧B-ILD)呼吸性細支氣管炎（RB）脫屑性間質性肺炎（DIP）脫屑性間質性肺炎（DIP）淋巴細胞性間質性肺炎（LIP）淋巴細胞性間質性肺炎（LIP）IIP的病理和臨床分類20

4、02年美國胸科學會 (ATS)和歐洲呼吸學會 (ERS) 共同制定的ATSERS分類，按發生率多少排序概述v2011年3月美國呼吸危重癥雜志全文發表了由美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）、日本呼吸學會（JRS）和拉丁美洲胸科學會（ALAT）共同制定的特發性肺纖維化（ idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）診治指南。v該指南重點提出了IPF診斷和治療方面新的建議，取代了2000年發布的ATS/ERS IPF共識。主要內容v一、IPF 定義v二、臨床表現v三、流行病學v四、危險因素v五、UIP型的定義v六、診斷路徑和診斷標準v七、治療v八、關于IPF的自然

5、病程 和疾病過程監控v九、關于死亡率v十、病程的監控v十一、未來的研究方向一、IPF的定義vIPF是一種局限于肺部的慢性進行性纖維化性間質性肺炎的一種特殊形式。以前國外曾采用“隱源性纖維化性肺泡炎 (cryptogenic fibrosing alveolitis ，CFA)”一詞。v其病因不明，主要發生于老年人。v其組織病理學和/或影像學表現為普通型間質性肺炎( usual interstitial pneumonia，UIP)。vAE-IPF的組織學為UIP+DAD新指南強調識別高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）的UIP型表現的

6、重要性。二、臨床表現v所有表現為原因不明的慢性勞力性呼吸困難，并且伴有咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指的成年患者均應考慮IPF的可能性。v其發病率隨年齡增長而增加，典型癥狀一般在60-70歲出現，低于50歲的IPF患者罕見。v男性明顯多于女性，多數患者有吸煙史。三、流行病學vIPF 發病率呈現明顯增長的趨勢。vIPF發病率估計增長率為每年11%。此增加與人口老齡化或輕癥患者確診率增加無關。 vIPF發病率難以確定與地理、國家、文化或種族等多種因素的影響有關。四、高危因素v吸煙：每年超過20包危險性明顯增加。v環境暴露：包括金屬粉塵、木屑、務農、養鳥、石粉、拋光、護發劑，接觸牲畜、植物和礦物粉塵等。v

7、微生物因素：v胃-食道返流：異常的胃食管反流導致反復微吸入是IPF 高危因素之一。但多數IPF患者缺乏胃-食道返流癥狀而易被忽視。v遺傳因素:遺傳因素和環境因素之間的相互作用需要投入更多地研究。五、UIP型的定義v2011指南強調根據UIP的HRCT特點可作為獨立的IPF診斷手段。v許多研究證實HRCT診斷UIP準確性可達到90-100%。v新指南提出具備UIP典型HRCT表現者不必行病理活檢。v指新南明確指出對懷疑IPF 患者胸片用處不大。v廢除了2000年ATS/ERS共識中提出的主要和次要診斷標準。UIP的HRCT特點v2011指南指出典型UIP型的HRCT分布特征為基底部和外周，HRC

8、T表現為網狀影，通常伴有牽拉性支氣管和細支氣管擴張；蜂窩樣改變常見并且是確定診斷的關鍵，磨玻璃影雖然常見但范圍少于網狀影。v2011指南指出蜂窩樣改變是HRCT確定UIP型診斷的關鍵。如果HRCT無蜂窩樣改變，其他影像學特征滿足UIP診斷標準，可考慮為可能UIP型，需要外科肺活檢確定診斷。第一級（典型UIP)(滿足以下4條)第二級（可能UIP）（符合以下三項)第三級（不符合UIP ）(具備以下七項中任何一項)1）病灶以胸膜下、肺基底部為主1）病灶以胸膜下、肺基底部為主1）病灶以中、上肺為主2）異常網狀影2）異常網狀影2）病灶主要沿支氣管血管束分布3）蜂窩狀改變，伴或不伴牽張性支氣管擴張3）缺少

9、第三級（不符合UIP條件）中任何一項3）廣泛的毛玻璃影（程度超過網狀影）4）缺少第三級（不符合UIP條件）中任何一項4）大量的小結節（雙側、上肺分布占優勢）5）散在囊狀病變（雙側、多發、遠離蜂窩區域）6）彌漫性馬賽克征/氣體陷閉（兩側分布，三葉以上或更多肺葉受累）7）支氣管肺葉/肺段實變UIP型的HRCT 分級診斷標準UIP型和可能UIP型IPF HRCT典型表現 v典型UIP型的HRCT分布特征為基底部和外周；v典型UIP型的HRCT表現為網狀影，通常伴有牽拉性支氣管和細支氣管擴張；v蜂窩樣改變常見并且是確定診斷的關鍵，磨玻璃影雖然常見但范圍少于網狀影。v2011指南指出蜂窩樣改變是HRCT

10、確定UIP型診斷的關鍵。如果HRCT無蜂窩樣改變，其他影像學特征滿足UIP診斷標準，可考慮為可能UIP型。網狀陰影()、 蜂窩樣改變()，牽引性支氣管和細支氣管擴張(), 斑片狀磨玻璃影()HRCT典型分布:范圍-從肺尖到基底部病灶增加 網狀陰影()、 蜂窩樣改變()，牽引性支氣管和細支氣管擴張(), 斑片狀磨玻璃影()HRCT典型表現 vHRCT診斷UIP準確性可達到90-100%，具備UIP典型HRCT表現者不必行病理活檢HRCT典型表現 HRCT典型表現 A.65歲男性；B.20個月后HRCT典型表現 UIP型組織病理學特征vUIP最顯著的組織病理學特點是低倍鏡下病變的異質性，與輕微或正

11、常肺組織呈局灶狀交替分布。這些組織病理改變主要累及周圍胸膜下肺實質或小葉間隔旁。v肺間質炎癥通常較輕，由淋巴細胞和漿細胞引起的肺泡間隔浸潤所組成，斑片狀分布，并伴有型肺泡上皮細胞和支氣管黏膜的上皮細胞增生。v纖維化病變區域主要有致密的膠原瘢痕，散在的增殖型成纖維細胞和肌成纖維細胞集合灶，即成纖維細胞灶。v鏡下蜂窩肺改變的區域是由囊性纖維氣腔所組成，常被覆有支氣管上皮細胞，氣腔內充滿了黏液。UIP型組織病理學分級診斷標準第一級（典型UIP)(滿足以下4條)第二級(可能UIP)(滿足以下3條)第三級(疑似UIP)(滿足以下3條) 第四級(非UIP)(滿足以下任1條)1.存在顯著的纖維化和結構扭曲變

12、形，伴或不伴主要分布于胸膜下蜂窩樣改變2.肺實質呈現斑片狀纖維化；3.出現成纖維母細胞灶；4.無任何一條非UIP診斷特征。 1.存在顯著的纖維化和結構扭曲變形，伴或不伴胸膜下蜂窩樣改變；2.肺實質斑片狀纖維化和成纖維母細胞灶，二者中缺少任一條；3.無任何不符合UIP （非UIP）型的特征4.或僅有蜂窩肺改變。1.斑片或彌漫肺實質纖維化，伴或不伴肺間質炎癥；2.缺乏典型UIP的其他標準；3.無任何不符合UIP （非UIP）型的特征1.透明膜形成；2.機化性肺炎；3.肉芽腫；4.遠離蜂窩區有明顯炎性細胞浸潤；5. 病變以氣道為中心分布；6.支持其他診斷的特征 UIP的組織病理鑒別診斷v在病理鑒別診

13、斷方面主要考慮由其他臨床疾病引起UIP，如結締組織病、慢性過敏性肺泡炎、塵肺（特別是石棉肺）等。v對有些肺活檢標本僅有肺纖維化而不符合以上其他的UIP標準，2011指南建議可用不能分類的肺纖維化術語描述。對這樣的肺活檢標本，無診斷其他疾病的組織病理特征，但有合適的臨床背景和HRCT支持，經多學科討論，可符合IPF診斷 。HRCT和病理分級資料相結合的IPF診斷（需要多學科討論決定）HRCT病理分級最后診斷典型UIP典型UIP可能UIP疑似UIP不典型纖維化是非UIP否UIP可能典型UIP可能UIP是疑似UIP不典型纖維化可能非UIP否不符合UIP典型UIP可能可能UIP疑似UIP不典型纖維化非

14、UIP否六、診斷路徑及診斷標準v對疑診IPF的成人患者，2011指南在診斷路徑上首先強調通過識別已知原因的ILD（如家庭環境、職業環境暴露、結締組織病、藥物肺毒性損害）排除IPF；v2011指南突出了識別HRCT表現為UIP型在IPF診斷中的作用，將HRCT的UIP型列為獨立的診斷標準之一。v對疑診IPF、HRCT表現為可能UIP型和不符合UIP型的患者需要外科肺活檢進行病理診斷。結合患者的HRCT和病理學表現，進行多學科討論，最后診斷或排除IPF。 IPF的診斷路徑示意圖臨床懷疑IPF患者胸部HRCT是否是已知病因的ILDUIP型可能UIP型或不符合UIP型外科肺活檢多學科討論（MDD）IF

15、P或不是IFPIFP不是IFP不是UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分類的纖維化不是UIP是診斷標準v（1）除外其他已知原因的ILD（如家庭環境、職業環境暴露、結締組織病、藥物肺毒性損害）；v（2）HRCT表現為UIP型患者不需要外科肺活檢；v（3）HRCT表現和外科肺活檢組織病理學表現型符合，結合了HRCT和組織病理學表現的診斷標準。注意事項v2011指南中IPF的診斷不必進行經纖維支氣管鏡肺活檢（TBLB）和支氣管肺泡灌洗細胞分析（BAL）檢查，患者行TBLB和BAL檢查的目的主要是排除其他疾病，對UIP的診斷幫助不大。v由于IPF患者肺功能檢測也可能是正常, 2011 指南診斷標

16、準并沒有列入肺功能，但建議在IPF診斷中進行結締組織病的血清學檢測。v值得注意的是, HRCT 和病理組織學的UIP型對IPF診斷的特異性并不是100% 。注意事項v年輕的患者，尤其是女性，結締組織病相關的臨床和血清學陽性表現會隨著病情發展逐漸顯現，而在起病初可能尚未出現，這些患者（50歲以下）應高度懷疑結締組織病。v即便患者缺乏相關臨床表現，也應常規進行結締組織病血清學檢查，并且應該在隨訪過程中經常復查，一旦發現異常則應更改診斷。七、治療v對于IPF，至今尚無肯定有效的藥物治療。 v新指南對IPF 的治療做出強弱推薦或不推薦建議( 下表) 。v對充分知情同意、有強烈藥物治療意愿的典型IPF患

17、者, 建議最好從弱不推薦使用藥物中選擇 。v針對每一具體IPF 患者應積極地選擇合適的支持及姑息治療, 通過氧療、肺康復治療等改善患者生活質量。v需要關注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障礙、肺動脈高壓、冠心病等常見并發癥的評價和處理。2011指南 IPF循證治療推薦強弱備注 推薦推薦長期氧療（靜息狀態下有低氧血癥的患者），肺移植（合適的患者） 糖皮質激素治療急性加重的患者），處理無癥狀胃食管返流，肺康復訓練（適用于多數IPF患者，但少數患者并不適用）大多數急性加重的IPF患者，應使用皮質激素，但少數患者不適用； 無癥狀的食道反流，大多數應該治療，少數可不予治療 不推薦不推薦單用糖皮質激素

18、、秋水仙堿、環孢素A、糖皮質激素聯合應用免疫抑制劑、 -干擾素、波生坦、依那西普 糖皮質激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤、單用N-乙酰半胱氨酸、抗凝藥物、吡非尼酮、機械通氣（上述措施少數患者可嘗試使用）大多數IPF患者合并的肺高壓不應治療，少數人可治療八、關于IPF的自然病程vIPF是一種致死性疾病，新指南強調其自然病程變異很大，且無法預測。v近期臨床研究資料提示IPF自然病程有幾種情況： 1) 大多數IPF患者肺功能在數年內逐漸惡化； 2) 少數患者維持穩定或快速下降； 3) 部分患者雖以往穩定，但可能經歷急性呼吸功能惡化。關于IPF的自然病程v病情進展表現為：呼吸道癥狀增加、肺功能結果惡化、HRCT上纖維化進展、急性呼吸衰竭或死亡。vIPF 患者可能合并隱匿的或明顯的合并癥，包括：肺高壓、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖和肺氣腫。這些情況對IPF患者的影響尚不清楚。急性加重（AE-IPF）v大約每年有5-10%的患者發生急性加重。v加重可能繼發于肺炎、肺栓塞、氣胸、或心臟衰竭。v只有當無法確定導致急性呼吸衰竭的原因時，才能考慮AE-IPF的診