1、 上海中山醫(yī)院消化內(nèi)科上海中山醫(yī)院消化內(nèi)科張順財張順財2020世紀(jì)，世紀(jì)，RichardRichard研究霍亂弧菌是發(fā)現(xiàn)一研究霍亂弧菌是發(fā)現(xiàn)一不溶性成分不溶性成分是是G G- -桿菌細(xì)胞壁成分，為磷脂雙層結(jié)構(gòu)，桿菌細(xì)胞壁成分，為磷脂雙層結(jié)構(gòu)，因性質(zhì)有別于外毒素，被名為內(nèi)毒素因性質(zhì)有別于外毒素，被名為內(nèi)毒素內(nèi)毒素特性內(nèi)毒素特性 O-O-特異多糖：特異多糖： 細(xì)菌特異抗原細(xì)菌特異抗原R-R-核心多糖：核心多糖： 細(xì)菌共同抗原細(xì)菌共同抗原脂質(zhì)脂質(zhì)A A： 內(nèi)毒素活性成分內(nèi)毒素活性成分 內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)由脂質(zhì)由脂質(zhì)A、核心多糖、特異性多糖三部分組成、核心多糖、特異性多糖三部分組成生物作用生物作

2、用 致熱性致熱性-發(fā)熱發(fā)熱對補(bǔ)體系統(tǒng)作用對補(bǔ)體系統(tǒng)作用對凝血系統(tǒng)的影響對凝血系統(tǒng)的影響對中性粒細(xì)胞的影響對中性粒細(xì)胞的影響對血小板的作用對血小板的作用對淋巴細(xì)胞的作用對淋巴細(xì)胞的作用對巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞的影響對巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞的影響內(nèi)毒素信號傳導(dǎo)機(jī)制內(nèi)毒素信號傳導(dǎo)機(jī)制 LPSLPS與與LBPLBP結(jié)合結(jié)合 CD14CD14激活激活 Toll-likeToll-like受體受體 蛋白酶磷酸化蛋白酶磷酸化 NF-kBNF-kB激活激活 細(xì)胞因子釋放細(xì)胞因子釋放單核單核-巨噬細(xì)胞對內(nèi)毒素的清除巨噬細(xì)胞對內(nèi)毒素的清除 內(nèi)化內(nèi)化: 是一種特殊的胞飲形式是一種特殊的胞飲形式 需網(wǎng)格蛋白和不需網(wǎng)格蛋白需網(wǎng)

3、格蛋白和不需網(wǎng)格蛋白-內(nèi)陷內(nèi)陷 內(nèi)化后內(nèi)化后-脫酰基脫酰基-解毒解毒 LBP和和CD14增加內(nèi)化作用增加內(nèi)化作用血漿成分的內(nèi)毒素中和作用血漿成分的內(nèi)毒素中和作用 HDLHDL：使：使LPSLPS單體形成單體形成LPSLPS聚合體聚合體 解離與解離與CD14CD14結(jié)合的結(jié)合的LPSLPS 加速內(nèi)毒素內(nèi)化加速內(nèi)毒素內(nèi)化磷脂轉(zhuǎn)移蛋白磷脂轉(zhuǎn)移蛋白分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制物分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制物陽離子多肽陽離子多肽LPSLPS中和抗體中和抗體Natural bactericidal/permeability-increasing protein, nBPI nBPI由由456氨基酸殘基組成氨基酸殘基組

4、成位于位于20號染色體上，與號染色體上，與LBP在同一在同一DNA區(qū)域內(nèi)區(qū)域內(nèi)對對G細(xì)菌作用：細(xì)菌作用： 早期可逆階段早期可逆階段-抑菌抑菌 晚期不可逆晚期不可逆-殺菌殺菌對游離對游離LPS作用：聚集單體作用：聚集單體-增加內(nèi)化增加內(nèi)化正常腸內(nèi)有大量的細(xì)菌及內(nèi)毒素正常腸內(nèi)有大量的細(xì)菌及內(nèi)毒素胃及十二指腸胃及十二指腸: 幾乎無細(xì)菌幾乎無細(xì)菌回腸回腸: 106-1010/L結(jié)腸結(jié)腸: 1013-1015/L回結(jié)腸內(nèi)回結(jié)腸內(nèi): 大量內(nèi)毒素大量內(nèi)毒素有關(guān)腸及細(xì)菌毒素幾個名詞有關(guān)腸及細(xì)菌毒素幾個名詞 腸細(xì)菌移生腸細(xì)菌移生(bacteial immigration): 腸內(nèi)某些細(xì)菌在一種地方遷移至另外一處

5、。腸內(nèi)某些細(xì)菌在一種地方遷移至另外一處。腸黏膜屏障腸黏膜屏障(intestinal barrier): 阻止腸細(xì)菌及毒素進(jìn)入體內(nèi)的能力。阻止腸細(xì)菌及毒素進(jìn)入體內(nèi)的能力。腸細(xì)菌轉(zhuǎn)位腸細(xì)菌轉(zhuǎn)位(bacterial translocation): 腸內(nèi)細(xì)菌經(jīng)腸壁至局部淋巴結(jié)或血液。腸內(nèi)細(xì)菌經(jīng)腸壁至局部淋巴結(jié)或血液。腸通透性腸通透性(intestinal permeability): 腸道對不同水溶性物質(zhì)的通透程度。腸道對不同水溶性物質(zhì)的通透程度。腸細(xì)菌過度生長腸細(xì)菌過度生長(bacterial overgrowth): 空腸內(nèi)細(xì)菌空腸內(nèi)細(xì)菌108/ml或超過正常或超過正常2SD。腸細(xì)菌轉(zhuǎn)位測定腸細(xì)菌

6、轉(zhuǎn)位測定 一般用腸系膜淋巴結(jié)、肝、一般用腸系膜淋巴結(jié)、肝、 脾及血液培養(yǎng)脾及血液培養(yǎng)出細(xì)菌來表示出細(xì)菌來表示其他方法如同位素標(biāo)記細(xì)菌其他方法如同位素標(biāo)記細(xì)菌顯微鏡下觀察淋巴結(jié)中細(xì)菌顯微鏡下觀察淋巴結(jié)中細(xì)菌用免疫方法測定淋巴結(jié)、肝、脾內(nèi)細(xì)菌抗原用免疫方法測定淋巴結(jié)、肝、脾內(nèi)細(xì)菌抗原腸通透性測定腸通透性測定 通過測定胃腸道攝入小分子標(biāo)記物進(jìn)入通過測定胃腸道攝入小分子標(biāo)記物進(jìn)入體內(nèi)的量來計算體內(nèi)的量來計算常用的是：小分子常用的是：小分子/大分子大分子小分子：甘露醇，鼠李糖，小分子：甘露醇，鼠李糖，PEG400大分子：乳果糖，大分子：乳果糖，PEG3350，EDTA胃腸防御機(jī)制胃腸防御機(jī)制 屏障屏障

7、健康腸細(xì)胞健康腸細(xì)胞 腸細(xì)胞再生腸細(xì)胞再生 緊密連接緊密連接 胃酸分泌胃酸分泌 溶菌酶溶菌酶 膽鹽膽鹽 腸蠕動腸蠕動免疫免疫 粘膜下粘膜下 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 腸系膜淋巴結(jié)腸系膜淋巴結(jié) 分泌型分泌型IgAIgA 內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持因素內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持因素 腸刺激腸刺激 內(nèi)臟血流量內(nèi)臟血流量 腸道菌群平衡腸道菌群平衡 細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位常見原因細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位常見原因 休克休克 結(jié)腸結(jié)腸, ,直腸腫瘤直腸腫瘤 心源性心源性 中空器官移植中空器官移植 失血性失血性 急性饑餓急性饑餓 感染性感染性 發(fā)育障礙發(fā)育障礙燒傷燒傷 全腸外營養(yǎng)或缺乏腸蠕動全腸外營養(yǎng)或缺乏腸蠕動感染或內(nèi)毒

8、素血癥感染或內(nèi)毒素血癥 細(xì)菌過渡生長細(xì)菌過渡生長免疫改變免疫改變 中暑中暑 粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少 原因不明肝膿腫原因不明肝膿腫 敗血癥敗血癥 縮血管物質(zhì)縮血管物質(zhì)腹膜炎腹膜炎 克隆病克隆病小腸梗阻小腸梗阻 急性胰腺炎急性胰腺炎營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良 梗阻性黃疸梗阻性黃疸嚴(yán)重肝病嚴(yán)重肝病 長期應(yīng)用抗生素及長期應(yīng)用抗生素及 免疫抑制藥物免疫抑制藥物MODS 高危因素高危因素多發(fā)傷多發(fā)傷 體內(nèi)有大量壞死物質(zhì)體內(nèi)有大量壞死物質(zhì)多處骨折多處骨折 休克延遲復(fù)蘇休克延遲復(fù)蘇大面積燒傷大面積燒傷 急性胰腺炎急性胰腺炎全身性感染全身性感染 多次輸血多次輸血長時間低血壓長時間低血壓 嚴(yán)重肝病嚴(yán)重肝病大手術(shù)大手術(shù)MODS

9、原因原因 創(chuàng)傷：有膿毒血癥表現(xiàn)，但無感染證據(jù)創(chuàng)傷：有膿毒血癥表現(xiàn)，但無感染證據(jù)感染及內(nèi)毒素血癥：感染及內(nèi)毒素血癥： 有感染病灶有感染病灶 無感染病灶，但血培養(yǎng)陽性無感染病灶，但血培養(yǎng)陽性 無細(xì)菌學(xué)證據(jù)，內(nèi)毒素陽性無細(xì)菌學(xué)證據(jù)，內(nèi)毒素陽性 （腸原性內(nèi)毒素血癥）（腸原性內(nèi)毒素血癥）細(xì)菌感染是細(xì)菌感染是 ARDS最常見原因最常見原因 細(xì)菌感染或膿毒血癥細(xì)菌感染或膿毒血癥-40%胃內(nèi)容物誤吸繼發(fā)感染胃內(nèi)容物誤吸繼發(fā)感染-30%腸源性內(nèi)毒素或細(xì)菌感染腸源性內(nèi)毒素或細(xì)菌感染-30%內(nèi)毒素靜脈注射可制造內(nèi)毒素靜脈注射可制造ARDS動物模型動物模型參與急性肺損傷的介質(zhì)參與急性肺損傷的介質(zhì) 氧自由基氧自由基蛋白

10、溶解酶蛋白溶解酶花生四烯酸代謝產(chǎn)物花生四烯酸代謝產(chǎn)物補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)血小板激活因子血小板激活因子TNF-TNF-,IL,IL內(nèi)毒素對腎血液動力學(xué)的影響因內(nèi)毒素對腎血液動力學(xué)的影響因 u 狗給內(nèi)毒素狗給內(nèi)毒素5min 5min 血壓下降血壓下降20-50%20-50% 45-90min 45-90min 休克休克u 表現(xiàn)為：腎血管阻力增加表現(xiàn)為：腎血管阻力增加 腎血流量下降腎血流量下降 腎小球濾過率下降腎小球濾過率下降 1.1.心排血量減少心排血量減少 2.2.腎血管收縮腎血管收縮 3.3.炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子 4.4.血管舒緩血管舒緩

11、-緩激肽系統(tǒng)緩激肽系統(tǒng)急性胰腺炎與內(nèi)毒素血癥急性胰腺炎與內(nèi)毒素血癥 重癥胰腺炎重癥胰腺炎 胰液滲出胰液滲出 消化組織消化組織 細(xì)胞因子釋放細(xì)胞因子釋放 腸通透性增加腸通透性增加 細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位 加重臨床表現(xiàn)加重臨床表現(xiàn) 造成胰腺炎并發(fā)癥造成胰腺炎并發(fā)癥 至至MODSMODS發(fā)生發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血（彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC） 細(xì)胞破壞細(xì)胞破壞凝血活酶樣物質(zhì)凝血活酶樣物質(zhì)外源性凝血途徑外源性凝血途徑 病毒或抗原抗體復(fù)合物病毒或抗原抗體復(fù)合物損傷內(nèi)皮損傷內(nèi)皮內(nèi)源性凝血內(nèi)源性凝血途徑途徑 內(nèi)毒素內(nèi)毒素封閉單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)封閉單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)促凝物質(zhì)及活促凝物質(zhì)及活化凝血因子清除化凝

12、血因子清除 抗凝血酶抗凝血酶( (AT) )：肝病、內(nèi)毒素抑制合成：肝病、內(nèi)毒素抑制合成 組織缺氧、酸中毒組織缺氧、酸中毒損傷內(nèi)皮損傷內(nèi)皮 因子激活因子激活血小板凝集等血小板凝集等 1. 肝損傷肝損傷 肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞損傷 直接毒性作用直接毒性作用 間接損傷間接損傷: :主要通過單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)主要通過單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng) TNF-TNF-生物放大生物放大 ILIL：IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等等 白三烯白三烯( (Leukotrienes) )：LTA4、C4、D4、E4 血小板活化因子（血小板活化因子（PAFPAF） 前列腺素前列腺素 內(nèi)毒素內(nèi)毒素 補(bǔ)體激活補(bǔ)體激活

13、器官損傷器官損傷 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞激活 微循環(huán)缺血微循環(huán)缺血/阻塞阻塞 內(nèi)皮細(xì)胞損傷內(nèi)皮細(xì)胞損傷 血小板激活：血管內(nèi)凝血血小板激活：血管內(nèi)凝血2. 肝微循環(huán)障礙肝微循環(huán)障礙 3. 肝纖維化：肝纖維化： 分泌細(xì)胞因子：分泌細(xì)胞因子： TGF- ， TNF-a4. 肝內(nèi)膽?zhàn)觯焊蝺?nèi)膽?zhàn)觯?抑制非膽鹽依賴性膽汁流量抑制非膽鹽依賴性膽汁流量 5. 門脈高壓：門脈高壓： PGI2, LTs, PAF6.6.腹水形成：腹水形成： 毛細(xì)血管通透性毛細(xì)血管通透性，影響腎排鈉水，影響腎排鈉水 肝內(nèi)外并發(fā)癥肝內(nèi)外并發(fā)癥 內(nèi)毒素致肝腎綜合癥機(jī)理內(nèi)毒素致肝腎綜合癥機(jī)理 兒茶酚胺分泌增加兒茶酚胺

14、分泌增加 腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)活動增加血管緊張素系統(tǒng)活動增加 前列腺素減少前列腺素減少 血栓素增加血栓素增加 內(nèi)毒素對腎血管直接收縮作用內(nèi)毒素對腎血管直接收縮作用 白三烯增加使腎血管收縮白三烯增加使腎血管收縮 腸道粘膜通透性增加腸道粘膜通透性增加負(fù)載細(xì)菌的淋巴液負(fù)載細(xì)菌的淋巴液 菌血癥菌血癥細(xì)菌性腹水細(xì)菌性腹水胃腸道出血胃腸道出血侵入性操作侵入性操作腹水調(diào)理素活性良好腹水調(diào)理素活性良好被巨噬細(xì)胞吞噬被巨噬細(xì)胞吞噬腹水調(diào)理素活性差腹水調(diào)理素活性差自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎血清補(bǔ)體活性缺乏血清補(bǔ)體活性缺乏網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能差網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能差 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)病機(jī)制自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)病機(jī)制腹水蛋白濃度腹水蛋白濃度 500000500000 胎牛血清白蛋白胎牛血清白蛋白 0.5-500.5-50內(nèi)毒素測定要求非常嚴(yán)格內(nèi)毒素測定要求非常嚴(yán)格u內(nèi)毒素?zé)o處不在內(nèi)毒素?zé)o處不在u所有材料，溶液必須無內(nèi)毒素所有材料，溶液必須無內(nèi)毒素u操作人員必須嚴(yán)格培訓(xùn)，避免人為污染操作人員必須嚴(yán)格培訓(xùn)，