1、有效抑制高交感 心率血壓雙重管理昆明醫科大學附屬甘美醫院昆明市第一人民醫院心內科馬娟僅供醫藥專業人士參考 審批編號：281.209,022 有效期至：2015/11/202013年高血壓綜合管理掀開新篇章年高血壓綜合管理掀開新篇章： 健康心率健康心率2013世界高血壓日，呼吁健康心率管理！健康心跳，健康血壓健康心跳，健康血壓3心率增快通過各種病理生理機制參與并促進心血管事件發生心率 脈動切應力內皮功能障礙心臟去甲腎上腺素合成細胞凋亡不利的心室重塑動脈粥樣硬化進展心臟衰竭惡化動脈彈性脈動負荷心肌耗氧量心肌缺血/梗死 舒張期時間 冠狀動脈灌注時間 側支灌注壓 側支血流 氧供需失衡斑塊破裂冠脈血流受

2、阻交感神經 Arnold JM, et al. Can J Cardiol. 2008; 24(Suppl A): 3A8A.4目 錄交感神經過度激活與高血壓密切相關高血壓心率高交感心率是衡量交感的窗口，與終點事件密切相關受體阻滯劑有效抑制交感，全面管理高血壓患者1. 實用內科學(第13版).2. 吳學思. 中華內科雜志.2006;45(7):601-602.高血壓發病的神經體液機制學說：精神、心理刺激1大腦皮質/下丘腦1交感神經過度激活1小動脈緊張性收縮1心率加快2高血壓形成1交感神經過度激活是高血壓發病的重要機制之一6與正常血壓人群相比，高血壓患者肌肉交感神經活性顯著增加180060040

3、02000總去甲腎上腺素釋放速率 (ng/分)NTEHP 0.01肌肉交感神經活性 (脈沖次數 / 100 心跳)100806040200NTEHNT：血壓正常對照組EH：原發性高血壓組與正常血壓人群相比，高血壓患者總去甲腎上腺素釋放顯著增加1P 0.05肌肉交感神經活性(MSNA) 2 ：應用鎢絲微電極刺入腓神經，獲得生物電信號，經放大、濾波后即為微神經電圖。通過分析微神經電圖波形可以評價肌肉交感神經活性，借此反應全身的交感神經活性。1. Schlaish MP. et al. Hypertension, 2004;43:169-175.2. 葉亮,等. 中國呼吸與危重監護雜志. 2009;

4、8(6):609-11. 高血壓發生時，交感神經活性顯著增加7常見的幾種高血壓類型患者中均存在交感神經過度激活MSNA bs/100hbMSNA bs/100hbMSNA bs/100hb40.355.668.245.570.873.543.558.676.8中度和重度高血壓隱匿性和白大衣高血壓反杓型和非杓型高血壓MEH：輕度高血壓；SHE：重度高血壓；WCHT：白大衣高血壓；MHT：隱匿性高血壓NDHT：非杓型高血壓：RDHT：反杓型高血壓；NT1、NT2、NT3：正常血壓對照組MEH v.s. NT1 p0.05SEH v.s. NT1 p0.02SEH v.s. MEH p0.02WCH

5、T v.s. NT2 p0.01MHT v.s. NT2 p0.01NDHT v.s. NT3 p0.01RDHT v.s. NT3 p0.01RDHT v.s. NDHT p0.05Grassi G et al. Hypertension. 2009;54(4):690-7. 正常血壓正常血壓正常血壓輕度高血壓重度高血壓白大衣高血壓隱匿性高血壓非杓型高血壓反杓型高血壓本研究通過記錄幾種不同分型高血壓人群的傳出神經節后肌肉交感神經放電頻率，發現交感神經激活顯著影響高血壓的嚴重程度，以及各種心血管事件。8交感神經過度激活交感神經突出前神經元釋放NENE與血管平滑肌上的1受體結合外周及腎臟內血管收

6、縮、阻力增加腎血流下降加速高血壓腎病進展1交感神經過度激活可導致高血壓患者腎病進展腎臟NE釋放速率 (ng/分)250200150100500NTEH高血壓患者的腎臟NE釋放增加2腎臟交感神經的興奮與腎臟功能密切相關31. 趙燕茹, 等. 心血管病學進展. 2008;29(5):724-6.2. Schlaish MP,et al. Hypertension, 2004;43:169-175.3. DiBona GF. Am J Hypertens. 1989 Mar;2(3 Pt 2):119S-124S.UNaV：尿鈉排泄 GFR：腎小球濾過率 RBF：腎血流量9交感神經過度激活可導致高血

7、壓患者左室肥厚進展動脈去甲腎上腺素(mol/l)r=0.50 =0.043r=0.53 =0.028動脈去甲腎上腺素(mol/l) 左心室質量指數(g/m)左心室質量(g)Strand AH, et al. J Hypertens. 2006 May;24(5):905-13.隨訪20年，動脈去甲腎上腺素測于1984年，左心室質量測于2004年一項針對中年男性的為期20年的前瞻性研究該項目對基線動脈血漿兒茶酚胺和超聲心動圖測得左心室隨訪參數之間的關系進行了研究。10Kelly F. Psychosomatic Medicine 2004 ; 66:153164.交感神經過度激活可導致動脈粥樣硬

8、化交感神經過度激活副交感神經抑制動脈內膜受損動脈粥樣硬化心理高危因素心理壓力A型行為憤怒生氣焦慮抑郁社會支持不足動脈管腔動脈內膜平滑肌交感神經物質釋放收縮舒張內皮因子交感神經過度激活可導致猝死郭繼鴻. 臨床心電學雜志. 2008;71(4):311-6.交感神經過度激活室顫閾值 心肌灌注 心臟電穩定性 心肌再損傷早后、遲后除極心肌細胞鈣超載心臟的自律性、傳導性、不應期改變冠脈阻力 血小板聚集 致命性室性心律失常猝死交感神經過度激活可導致各種事件發生需引起臨床重視交感神經過度激活非心血管事件心血管事件猝死4高血壓腎病進展1左室肥厚進展2動脈粥樣硬化3趙燕茹, 等. 心血管病學進展. 2008;2

9、9(5):724-6.Strand AH, et al. J Hypertens. 2006 May;24(5):905-13.Kelly F. Psychosomatic Medicine 2004 ; 66:153164.郭繼鴻. 臨床心電學雜志. 2008;71(4):311-6.目 錄交感神經過度激活與高血壓密切相關高血壓心率高交感心率是衡量交感的窗口，與終點事件密切相關受體阻滯劑有效抑制交感，全面管理高血壓患者交感神經激活可引起患者多種主觀不適癥狀，包括： 呼吸加快2 頭痛、頭暈3 發汗障礙3這些主觀癥狀有助于我們判斷患者是否存在交感神經激活但我們需要更為客觀的反映交感神經激活的客觀

10、標志！1. 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;19(8):701-43.2. 范曉霞, 等. 心血管病學進展. 2011; 32(2):257-9.3. 崔斌昌, 等. 中國醫學創新. 2009;6(33):46-7. 瞳孔散大、視物模糊3 牙齦增生1 腳踝水腫1交感神經激活狀態下的患者的主觀表象心率是交感神經活性的重要客觀標識n=243r=0.380.0001HR (次/分)MSNA (bursts/min)NE (pg/m)HR (次/分）n=243r=0.380.0001HR:心率；MSNA：肌肉交感神經興奮；NE：靜脈血漿去甲腎上腺素Grassi G , et

11、 al. J Hypertens. 1998;16(11):1635-9.MSNA與心率顯著相關NE與心率顯著相關本研究共納入243位年齡為50.0 12.1歲的受試者，其中38位是血壓正常的健康對照，113位是未經治療的嚴重高血壓患者，27 位是血壓正常的肥胖患者，65 位為充血性心衰患者。測量每位受試者在10分鐘仰臥后的平均動脈壓（手指血壓），心臟速率（心電圖），靜脈血漿去甲腎上腺素（高效液相色譜法）和節后傳出肌肉交感神經活性（位于腓神經的微神經）。高血壓患者同血壓正常者比，心率更快高血壓患者同血壓正常者比，心率更快 After controlling for other risk fac

12、tors, prevalent hypertensive subjects had higher heart rates than normotensive individuals in all groups.Gillum RF. Am Heart J.1988;116(1 Pt 1):163-74.校正其它危險因素后，高血壓患者的心率較血壓正常者相比，心率更快！美國國立健康調研HES（National health examination survey):納入7710名18-79歲的美國人17心率 ( 次/分 )Gillman MW, et al. Am Heart J. 1993;125(

13、4):1148-54.經年齡校正后的2年死亡率 (/1000患者)男性高血壓患者女性高血壓患者Framingham研究納入了4530名年齡在35-74歲，收縮壓140mmHg或舒張壓90mmHg且不使用降壓藥物的患者（男性n=2037，女性n=2493），跟蹤隨訪36年，評估這些患者心率與心血管死亡和非心血管死亡風險之間的關系。高血壓患者的各種死亡事件隨心率增快而增加 2013 ESH/ESC指南：高血壓綜合管理掀開新篇章：高血壓綜合管理掀開新篇章： 健康心健康心率率 健康心跳，健康血壓健康心跳，健康血壓目 錄交感神經過度激活與高血壓密切相關高血壓心率高交感心率是衡量交感的窗口，與終點事件密切

14、相關受體阻滯劑有效抑制交感，全面管理高血壓患者高血壓患者心率干預的靶點？心率84bpm與高血壓患者的心血管和全因死亡率密切相關Okin PM et al. Eur Heart J.2010;31(18):2271-9. 高血壓患者心率84bpm時，心血管死亡風險增加89%，全因死亡風險增加97%時間(月)心血管不良事件(%)心率84bpm心率84bpm89%心血管死亡風險時間(月)所有不良事件(%)心率84bpm心率11000患者的相關數據，評估心率與死亡率在高血壓患者中的相關性。基線HR為患者首次就醫時測量的HR；最終HR為患者就醫3次后的HR。單純性收縮壓增高的老年患者心率79bpm，其全

15、因死亡風險增加1.89倍 Palatini P, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2313-2321. 時間(月)死亡數/100個患者心率79bpm/min心率79bpm/minP0.001死亡率(%)心率(次/分)1.89倍全因死亡風險本研究在8年時間內共入組4682例單純收縮壓增高的老年患者，收縮壓160219mmHg、舒張壓80bpm與死亡風險顯著相關應引起臨床重視盡管很難明確界定靜息心率升高的閾值，但當靜息HR 80-85次/分應該予以臨床重視。這篇review中強調：諸多研究已證實(見下表)，心率80次/分時，全因死亡風險和心血管死亡風險顯著增加Co

16、urand PY, et al. Archives of Cardiovascular Disease. 2014;107:48-57.心率增快得到及時控制的患者，全因死亡率下降3364例高血壓患者平均隨訪897天53.4%接受心率控制治療87.5%應用BB心率始終增快的患者全因死亡率增加78%（p75次/分的中青年患者)目標血壓140/90mmHg目標心率 6075次/分加用二氫吡啶類CCB或ACEI(或ARB)+利尿劑如患者可耐受受體阻滯劑，可逐漸增加受體阻滯劑劑量血壓不達標受體阻滯劑或ACEI或ARB血壓75次/分血壓70次/分高血壓合并心力衰竭患者心率70次/分目標靜息心率 5060次

17、/分目標靜息心率 5560次/分目標血壓80次/分的高血壓患者，積極開展心率管理，抑制其交感神經活性，是高血壓患者綜合管理的重要措施 受體阻滯劑(美托洛爾)是指南推薦的，有效降低血壓心率并抑制交感神經興奮的降壓藥物38MAPHY研究：美托洛爾可顯著降低男性高血壓患者的死亡風險原因相關性死亡率Wikstrand J , et al. JAMA. 1988 Apr 1;259(13):1976-82.MAPHY研究將3234例男性高血壓患者用分層、隨機、開放、對照的方法分為兩組，分別接受美托洛爾（平均劑量為174mg/d，n=1609）或利尿劑（氫氯噻嗪平均劑量46mg/d或芐氟噻嗪平均劑量4.4

18、mg/d， n=1625）治療，共隨訪4.2年。利尿劑美托洛爾P=0.028隨訪時間(年)0累計總死亡數9050030702010406080246810P=0.012P=0.048P=0.04322%死亡風險倍他樂克ZOK 簡明處方資料適應癥高血壓，心絞痛。伴有左心室收縮功能異常的癥狀穩定的慢性心力衰竭。用法用量口服，一天一次，最好在早晨服用，可掰開服用，但不能咀嚼或壓碎。高血壓：47.5-95mg，一日一次，需要時可合用其它抗高血壓藥。心絞痛：95-190mg，一日一次，需要時可合用硝酸酯類藥物或增加劑量。心功能II級的穩定性心力衰竭患者：推薦起始用量為23.75mg，一日一次，二周后可增

19、至47.5mg，一日一次。此后每二周劑量可加倍。長期治療的目標用量為190mg，一日一次。心功能III-IV級的穩定性心力衰竭患者：上述劑量減半。最大可至190mg，一日一次。通常腎功能損害患者和肝硬化患者無需調整劑量。僅在肝功能損害非常嚴重（如旁路手術患者）時才需考慮減少劑量。其它用法用量請詳見說明書。不良反應不良反應的發生率約為10%，通常與劑量有關。常見：疲勞、頭痛、頭暈、肢端發冷、心動過緩、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉和便秘。少見：胸痛、體重增加、心衰暫時惡化、睡眠障礙、感覺異常、氣急、支氣管哮喘等。罕見：多汗、血小板減少、心律失常、抑郁、皮膚過敏反應、氨基轉移酶升高、視覺損害和耳鳴等。其它

20、不良反應請詳見說明書。禁忌心源性休克。病態竇房結綜合征。II、III度房室傳導阻滯。不穩定的、失代償性心力衰竭（肺水腫，低灌注或低血壓），持續地或間隙性地接受受體激動劑正變力性治療的患者。有癥狀的心動過緩或低血壓。本品不可給予心率0.24秒或收縮壓100mmHg的懷疑急性心肌梗死的患者。心力衰竭適應癥患者,如果其平臥位收縮壓在多次測量時均低于100mmHg,在開始治療前應對其是否適用于本品進行重新評估。伴有壞疽危險的嚴重外周血管疾病患者。對本品中任何成份或其他受體阻滯劑過敏者。注意事項美托洛爾可能使外周血管循環障礙疾病的癥狀如間歇性跛行加重。對嚴重的腎功能損害、伴代謝性酸中毒的各種急癥，及合用

21、洋地黃時，必須慎重。對變異型心絞痛患者，選擇性1受體阻滯劑在使用時也必須慎重。對支氣管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，應同時給與足夠的擴支氣管治療，2 受體激動劑的劑量可能需要增加。美托洛爾的治療對糖代謝的影響或掩蓋低血糖的危險低于非選擇性受體阻滯劑。在罕見的情況下，原有的中度房室傳導異常加重，可能導致房室阻滯。受體阻滯劑的治療可能會妨礙對過敏反應的治療,常規劑量的腎上腺素治療并不總能得到預期的效果。嗜鉻細胞瘤患者若使用本品，應考慮合并使用受體阻滯劑。禁用于癥狀不穩定的、失代償的心力衰竭。本品應盡可能逐步撤藥，整個撤藥過程至少用二周時間，劑量逐漸減低至23.75mg，停藥前最后的劑量至少給4天。

22、若手術前要停用本品，必須至少在48小時前停藥，除非有特殊情況，如甲狀腺毒癥和嗜鉻細胞瘤。運動員慎用。在需要集中注意力時，如駕駛和操作機械時應慎用。其它注意事項請詳見說明書。僅供醫藥專業人士參考 詳細處方資料備索如向阿斯利康中國報告不良事件，請通過以下方式溝通郵件：China.AZDrugS 或免費熱線：400 820 8116 或直線電話：021-5838 5073；非工作時間緊急聯系電話：021-5838507341倍他樂克 簡明處方資料【藥品名稱】通用名稱：酒石酸美托洛爾片商品名稱：倍他樂克英文名稱：Metoprolol Tartrate Tablets【成份】本品主要成份為酒石酸美托洛爾

23、【適應癥】用于高血壓，心絞痛，心肌梗死，肥厚型心肌病，主動脈夾層，心律失常，甲狀腺功能亢進，心臟神經官能癥等。今年來尚用于心力衰竭的治療，此時應在有經驗的醫師指導下使用。【用法用量】口服。劑量應個體化，以避免心動過緩的發生。應空腹服藥，進餐時服藥可使美托洛爾的生物利用度增加40%。治療高血壓：每日100mg-200mg，分1至2次服用。急性心肌梗死：主張在早期，即最初的幾小時內使用，因為即刻使用在未能溶栓的患者中可減少梗死范圍、降低短期（15天）死亡率（此作用在用藥后24小時既出現）。在已經溶栓的患者中可降低再梗死率與再缺血率，若在2小時內用藥還可以降低死亡率。一般用法：可先靜脈注射美托洛爾一

24、次2.55mg（2分鐘內），每5分鐘一次，共3次總劑量為1015mg。之后15分鐘開始口服2550mg，每612小時1次，共2448小時，然后口服一次50100mg，一日2次。不穩定性心絞痛：也主張早期使用，用法用量可參照急性心肌梗死。急性心肌梗死發生心房顫動時若無禁忌可靜脈使用美托洛爾，其方法同上。心肌梗死后若無禁忌應長期服用，因為已經證明這樣做可以降低心源性死亡率，包括猝死。一般一次50100mg，一日2次。在治療高血壓、心絞痛、心律失常、肥厚型心肌病、甲狀腺功能亢進等癥時一般一次2550mg，一日23次，或一次100mg，一日2次。心力衰竭：應在使用洋地黃和（或）利尿劑等抗心力衰竭的治療

25、基礎上使用本藥。起初一次6.25mg，一日23次，以后視臨床情況每數日至一周一次增加6.2512.5mg，一日23次，最大劑量可用至一次50100mg，一日2次。最大劑量一日不應超過300400mg。【不良反應】常見疲勞、頭痛、頭暈，肢端發冷、心動過緩或心悸，胃腸道反應和便秘。少見胸痛，體重增加，心衰暫時惡化，睡眠障礙、感覺異常，氣急、支氣管痙攣。其他不良反應詳見說明書。【禁忌】心源性休克、病態竇房結綜合征。II度或III度房室傳導阻滯。不穩定的、失代償性心力衰竭（肺水腫，低灌注或低血壓），持續地或間隙性地接受受體激動劑正變力性治療的患者。有癥狀的或心動過緩或低血壓。本片不可給予心率45次/分

26、，P-Q間期0.24s或收縮壓100mmHg的懷疑急性心肌梗死的患者。伴有壞疽危險的嚴重外周血管疾病患者。對本品中任何成分或其他受體阻滯劑過敏者。【注意事項】腎功能損害者無需調整劑量。通常肝硬化患者劑量與肝功能正常者相同，僅在肝功能非常嚴重損害（如旁路手術患者）時才需考慮減少劑量。接受受體阻滯劑治療的患者不可靜脈給予維拉帕米。美托洛爾可能使外周血管循環障礙疾病的癥狀如間歇性跛行加重。對嚴重的腎功能損害、伴代謝性酸中毒的嚴重急癥，及合用洋地黃時，必須慎重。在沒有伴隨治療的情況下，本品不可用于潛在的或有癥狀的心功能不全的患者。非選擇性受體阻滯劑不能用于變異型心絞痛患者，選擇性1受體阻滯劑在使用時也必須慎重。對支氣管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，應同時給予足夠的擴支氣管治療，2受體激動劑的劑量可能需要增加。美托洛爾的治療對糖代謝的影響或掩蓋低血糖的危險低于非選擇性受體阻滯劑。在罕見的情況下，原有的中度房室傳導異常可能加重（可能導致房室阻滯）。受