1、不同吸入型糖皮質激素 的藥理學特性1哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，糖皮質激素直接作用于氣道炎癥各個環節，多渠道抗炎P.J. Barnes. European Journal of Pharmacology, 2006, 533:214炎性細胞 結構細胞減輕炎性因子表達和炎性細胞浸潤減輕細胞因子介導的上皮損傷減輕毛細血管滲出和上皮水腫減少粘液分泌2ICS是目前最強的氣道局部抗炎藥物1，可通過經典途徑和非經典途徑發揮快速、強效的抗炎作用1.中華醫學會呼吸病學分會霧化吸入療法在呼吸疾病中的應用專家共識制定專家組-中華醫學雜志, 2016,96(34) 2696-27082.Horvath G, et

2、 al. Eur Respir J 2006; 27: 172187.3.Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85. 細胞外細胞質ICSICS 蛋白質合成ECHsp90DcGRmRNADNAABNF-BAP-1細胞核非經典途徑：高劑量ICS可以與細胞膜激素受體結合，或直接嵌入細胞膜中，15分鐘內即可出現抗炎效應3經典途徑： ICS與胞質內激素受體結合，啟動基因轉錄，抗炎因子合成ICS抗炎作用機制 經典途徑 非經典途徑3局部抗炎作用全身不良反應達到療效和安全性的最佳平衡理想的ICS應具備H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2

3、006;281042-1050.療效好癥狀控制佳安全 耐受最小化未來風險理想的ICS藥理學特性布地奈德分子結構的特點是藥理學優勢的基礎獨特的酯化作用和強效局部抗炎活性布地奈德碳21位游離羥基保留ICS必要的親水性， 是快速起效的先決條件獨特肺部酯化作用，是布地奈德肺部高選擇性的基礎1、2布地奈德16、17位縮醛基團受體親和力高，局部抗炎活性強肝臟快速滅活，全身不良反應風險低3丙酸倍氯米松(BDP) 布地奈德(BUD)1.Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6302.Miller-Larsson A et al. Eu

4、r Respir J. 1999;14:195s3.Dahlberg E, et al. Mol Pharmacol.1984,25(1)70-7851.Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-362.Zhou J, et al. Allergy. 2008 Sep;63(9)1177-85水溶性1(ug/ml)溶解時間1布地奈德166min二丙酸倍氯米松0.135hr丙酸氟替卡松 0.148hr布地奈德可迅速溶解于氣道粘液毯，并快速發揮抗炎作用羥丙基甲基纖維素(HPMC)載體對照生理鹽水對照布地奈德與HPMC相比，P0

5、.05在哮喘豚鼠模型中，與生理鹽水和HPMC載體對照組相比布地奈德10分鐘內即顯著抑制氣道肥大細胞脫顆粒作用2溶解 未溶解則纖毛運動以痰液清除結合受體 發揮抗炎作用ICS呼吸道表面粘液毯平均透明度值哮喘豚鼠模型，觀察糖皮質激素對氣道肥大細胞的快速脫顆粒作用布地奈德組：3mg/dL加入HPMC載體，在抗原激發前5分鐘吸入（n=8）生理鹽水和HPMC載體作為對照組（每組n=8）6高劑量布地奈德:60分鐘快速減少氣道血流，減輕氣道粘膜水腫Mendes ES, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jun;11(5)706-11血管高灌注是哮喘氣道炎癥表現之一吸入高劑量布地奈德

6、,60分鐘即可顯著減少氣道血流21% (與基線相比，P0.05)且此快速抗炎作用呈劑量依賴性 20例接受規律ICS治療的中度哮喘患者 通過檢測單劑吸入布地奈德360、720和1440g或安慰劑后360分鐘內，觀察氣道粘膜血流（Qaw）和肺功能變化。氣道粘膜血流（Qaw）與基線相比減少21%P0.057霧化吸入布地奈德+特布他林：60分鐘起快速改善癥狀體征和肺功能癥狀體征及肺功能快速改善4雙盲隨機安慰劑對照研究，急性哮喘兒童(n=30)，觀察患者臨床及氣道炎癥水平（eNO）的改變對照組：特布他林0.1mg/kg霧化，每6小時一次，共兩次聯合治療組：首次給與布地奈德0.05mg/kg (最大2mg

7、)霧化+特布他林0.1mg/kg，6小時后重復特布他林一次肺指數評分PIS包括：呼吸頻率、喘息情況、輔助呼吸肌使用、吸呼比、氧飽和度020406080100120140160180200治療前1小時 3小時 6小時 7小時 12小時與治療前相比聯合治療1小時顯著改善肺功能PEFR(L/min)聯合治療組對照組0123456789治療前1小時3小時6小時7小時12小時與治療前相比，聯合治療1小時顯著改善癥狀體征PIS-肺指數聯合治療組對照組* * *與治療前相比，在特布他林基礎上霧化吸入單劑布地奈德60分鐘起即可看到顯著的癥狀體征和肺功能改善與對照組單用特布他林相比，聯合治療組的改善作用更為穩定

8、而持久即使重復給與特布他林，聯合治療組在第12小時的臨床改善也顯著優于對照組*：與治療前相比p0.05: 與對照組相比p0.05Tsai YG, et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.8與單用支擴劑相比，聯合布地奈德霧化吸入6小時快速降低哮喘急性發作患兒的氣道炎癥水平1. Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.與單用特布他林相比，特布他林+布地奈德聯合霧化治療6小時后eNO明顯下降布地奈德+特布他林聯合霧化組, 0h, 37.33布地奈德+特布他林聯合霧化組, 1h, 39.01布地奈德+特布他

9、林聯合霧化組, 3h, 32.9布地奈德+特布他林聯合霧化組, 6h, 28.03布地奈德+特布他林聯合霧化組, 7h, 27.28布地奈德+特布他林聯合霧化組, 12h, 24.52單用特布他林對照組, 0h, 38.44單用特布他林對照組, 1h, 40.9單用特布他林對照組, 3h, 42.83單用特布他林對照組, 6h, 36.7單用特布他林對照組, 7h, 37.39單用特布他林對照組, 12h, 38.420510152025303540450h1h3h6h7h12h布地奈德+特布他林聯合霧化組單用特布他林對照組eNO（ppb）#治療后與治療前相比，P0.05 布地奈德與對照組相比

10、P0.05#雙盲隨機安慰劑對照研究，急性哮喘兒童(n=30)，觀察患者臨床及氣道炎癥水平（eNO）的改變 對照組：特布他林0.1mg/kg霧化，6小時一次，共2次 聯合霧化組：首劑給與布地奈德0.05mg/kg (最大2mg) +特布他林0.1mg霧化吸入，6h后特布他林重復一次給藥9小 結迅速溶解1布地奈德水脂平衡快速起效6分鐘癥狀體征及肺功能改善4與單用支擴劑相比，氣道炎癥水平顯著降低4氣道黏膜水腫減輕310分鐘60分鐘6小時氣道炎癥抑制起效2動物實驗，抑制氣道肥大細胞脫顆粒1、Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41

11、.2、Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85. 3、Mendes ES, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jun;11(5)706-114、Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.布地奈德起效快：必要的親水性1+高劑量啟動非經典途徑2研究結果證實可快速獲得臨床改善3、410 納入10例輕度穩定期哮喘患者和10例健康志愿者，自身交叉隨機對照研究 通過氣道粘膜血流（Qaw）檢測結果反映體內氣道組織對藥物的生物利用度和血管收縮效應 受試者隨機在第1-3天先后接受倍氯米松

12、1680g、氟替卡松880g和布地奈德1000g MDI+儲霧罐 吸入治療，在給藥前和給藥后15、30、60、90、120分鐘，檢測Qaw、FEV1、血壓、脈搏。第4-6天，受試者按照隨機次序每天接受一種ICS的劑量-效應評估，給予最低劑量前和給藥30分鐘后，檢測血壓、脈搏、Qaw和FEV1。Mendes ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.系列 1, 丙酸倍氯米松, 1系列 1, 氟替卡松, 1.9系列 1, 布地奈德, 2.700.511.522.53丙酸倍氯米松氟替卡松布地奈德*布地奈德在體內的生物利用度和血管收縮效應更強*與BDP相比，P0

13、.053種ICS對哮喘患者收縮氣道血管作用的相對效能氣道血管收縮作用相對效能與倍氯米松相比11布地奈德獨特的肺部酯化作用：高度肺部選擇性的基礎1.Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6302.Miller-Larsson A et al. Eur Respir J. 1999;14:195s16位-OH決定，酯化作用為布地奈德獨有布地奈德的酯化作用只發生在氣道和肺部大鼠實驗中，吸入布地奈德20分鐘后，原藥有70%-80%在肺部形成酯化物貯存，而肌肉組織和血漿中酯化物未檢出肺內形成“蓄藥池”，延長局部抗炎時間，而全身無

14、滯留和蓄積12Miller-Larrsson,et al. Drug Metab Dispos.1998;26:623-630. 5.0%丙酸氟替卡松倍氯米松10-120分鐘2小時6小時吸入后時間10肺組織內平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%I布地奈德布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 ：P=0.002 7.1%動物實驗結果顯示：布地奈德獨特的肺部酯化作用使其在氣道局部停留作用時間更長與丙酸氟替卡松和倍氯米松相比動物實驗，旨在比較不同糖皮質激素（BUD、FP、BDP及非吸入型激素）在氣道的分布情況:大鼠通過體內灌注、氣道滴注或吸入方式攝入3H標記的糖皮質激素,攝入后20分鐘

15、至24小時檢測大鼠氣道、肺組織及血漿放射性活度13Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 布地奈德有效霧粒輸出為丙酸倍氯米松的2-3倍比較霧化吸入布地奈德（0.5mg/ml）與丙酸倍氯米松（0.4mg/ml）的有效霧粒輸出情況（三種不同的霧化裝置）體外研究，各2ml，維持5min。 體外研究結果顯示：與BDP相比布地奈德藥物顆粒更小，霧化輸出效能更高丙酸倍氯米松長約10微米的針狀布地奈德2微米左右類圓形顆粒，增大與組織接觸表面積藥物顆粒電鏡掃描圖0246810121416cirruspari LCClenny

16、cirruspari LCClenny顆粒直徑5m顆粒直徑3m平均可吸入劑量（%）布地奈德霧化液丙酸倍氯米松霧化液814%3-6%14霧化藥物：小顆粒增加藥物肺部沉積是更優臨床療效的前提1與大顆粒藥物相比，小顆粒藥物： 不易受上氣道及初級支氣管分支影響 特異性沉積于下氣道及肺部 嬰幼兒使用小藥物顆粒有助于藥物肺部沉積增加文獻平均年齡（月）納入患兒數量研究結論Schuepp et al, 2005體外實驗體外實驗最佳藥物顆粒直徑：大顆粒Kohler et al, 2008早產兒17霧化小顆粒藥物增加肺部沉積Schuepp et al, 20092010霧化：小顆粒藥物增加肺部沉積，降低口咽部沉積

17、1.Amirav I, et al. J Allergy Clin Immunol,2010,125(6):1206-1211.2.Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.3.Schueepp KG et al, J Aerosol Med. 2005 Summer;18(2):225-35.4.Schueepp KG et al, Swiss Med Wkly. 2004 Apr 3;134(13-14):198-200.5.Khler E et al, Arch Dis Child Fetal Neonat

18、al Ed. 2008 Jul;93(4):F275-9.6.Schueepp KG et al,Respir Med. 2009 Nov;103(11):1738-45. 布地奈德2微米左右類圓形顆粒2151.Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.2.Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85. 3.Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.4.Mendes ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6

19、):989-93.5.Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6306.Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 7.Amirav I, et al. J Allergy Clin Immunol,2010,125(6):1206-1211. 布地奈德藥效特性與BDP相比，在體內的抗炎活性更強4獨特肺部酯化作用5高度肺選擇性5：延長藥物在肺局部作用時間并降低全身不良反應風險。 與BDP相比，藥物顆粒更小 霧化輸出效能更高6。 小顆粒增加藥

20、物肺部沉積，是更優臨床療效的前提7。必要的親水性1糖皮質激素高劑量啟動非經典途徑260分鐘快速改善哮喘急性發作患兒的癥狀體征及肺功能3起效快活性強效能高16Delacourt C, et al. Respir Med. 2003;97 Suppl BS27-33一項為期14周的多中心、隨機、對照、開放、平行分組研究重度持續性哮喘患兒（6個月-6歲）在常規維持治療基礎上，霧化吸入BDP（800g/d）vs BUD（750g/d）。夜間喘息天數（%）治療導入期第1個月第2個月第3個月*#*與基線相比，P=0.002*與基線相比，P=0.001#與BDP組相比，P=0.02BDPBUD布地奈德治療重

21、度持續性哮喘患兒減少夜間喘息天數顯著優于丙酸倍氯米松 2個月時夜間喘息平均天數 BDP（800g/d）組降低63% BUD（750g/d）組降低72.7%。 兩組之間的差異具有統計學意義（P=0.02）。17Baran D, et al. Br J Dis Chest. 1987;81(2):170-5隨機雙盲交叉對照研究 納入4-14歲哮喘患兒N=21例，規律使用ICS作為控制治療分為兩個活性藥物治療期（雙盲）+一個單盲安慰劑期，每期持續3周分別給予BUD和BDP治療，劑量均為100g Bid布地奈德組, 晨間, 20布地奈德組, 夜間, 14.1二丙酸倍氯米松組, 晨間, 14二丙酸倍氯米

22、松組, 夜間, 9.50510152025晨間夜間布地奈德組二丙酸倍氯米松組與安慰劑相比 治療組PEFR的改善%P0.02布地奈德組, 夜間PEFR, 16布地奈德組, 晨間PEFR, 14布地奈德組, 夜間+晨間PEFR, 13二丙酸倍氯米松組, 夜間PEFR, 5二丙酸倍氯米松組, 晨間PEFR, 6二丙酸倍氯米松組, 夜間+晨間PEFR, 4024681012141618夜間PEFR晨間PEFR夜間+晨間PEFR布地奈德組二丙酸倍氯米松組活性藥物治療期間PEFR值增加的患者數P0.05P0.05P=NS兒童哮喘維持治療布地奈德改善PEFR顯著優于丙酸倍氯米松與安慰劑相比，布地奈德治療組晨

23、間及夜間的PEFR改善率顯著高于BDP組（P0.02）PEFR改善% 活性藥物治療期間，布地奈德組夜間PEFR及整體PEFR（夜間+晨間）得到改善的患者數顯著高于BDP組（P0.05）181.Derendorf H et al. Eur Respir J. 2006;28(5):1042-502.Lipworth BJ.Arch Intern Med. 1999;159(9):941-55.3.申昆玲等.臨床兒科雜志.2014;32(6):504-5114.Miller-Larsson A, et al. Drug Metab Dispos. 1998 Jul;26(7):623-30.吸收沉

24、積在肺部（10%-15%）肺部胃腸道口服生物利用度吸收肝臟口咽部吞咽（50%-90%）全身不良反應全身循環首過代謝失活與二丙酸倍氯米松相比，布地奈德首過代謝率高，霧化吸入安全性數據良好3布地奈德首過代謝率高于二丙酸倍氯米松，霧化吸入安全性數據良好3。布地奈德首過代謝率90%以上二丙酸倍氯米松首過代謝率60%-70%肺部酯化作用4離體支氣管試驗4：3H標記布地奈德在支氣管中的分布：BUD主要分布在支氣管粘膜和漿膜下間隙布地奈德獨特的酯化作用延長了其在肺部的停留時間19霧化吸入布地奈德的安全性1.Kemp JP, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999 Se

25、p;83(3)231-9.2.Szefler SJ, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:8390.另一項納入8項18歲以下兒童哮喘患者的隨機對照研究布地奈德混懸液的臨床安全性研究數據顯示2：布地奈德引起口腔局部念珠菌感染風險與安慰劑相當嬰幼兒哮喘患者維持治療12周，霧化吸入布地奈德（三種劑量每日一次）的各種常見不良反應發生率與安慰劑相比無顯著差異。呼吸道感染發熱鼻竇炎鼻炎受傷/意外事故 中耳炎頭痛咽炎20Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30 239-256.反復使用布地奈德在全身

26、組織中無明顯蓄積交叉研究，納入21例受試者（其中13例健康受試者、8例輕度哮喘患者）給予靜脈和吸入布地奈德和氟替卡松，靜脈給藥劑量：布地奈德和氟替卡松均為200g 10min靜脈輸注；吸入給藥劑量：布地奈德和氟替卡松均為100g bid。主要終點指標：半衰期、藥物血漿和組織濃度、分布參數。21Birkebaek NH, et al. Arch Dis Child. 1995;73(6):524-7 開放交叉研究 入選青春期前哮喘兒童N=13例 研究含兩個治療期、無治療導入期，及洗脫期，每個階段均為期2周。在每個研究期的第14天時，采取血樣檢測血清骨鈣素、I型膠原羧基末端肽（PICP）和III型

27、前膠原氨基末端肽（PIIINP）。同時留取尿樣檢測肌酐校正的尿吡啶酚（uPYR/cr）和脫氧吡啶酚（udPYRs/cr）。 PIIINP： III型前膠原氨基末端肽，為III型膠原合成的血清標志物，與生長速率相關 BDP對PIIINP的抑制作用比BUD更顯著（P5h肺選擇性機制作用部位4,5酯化作用僅發生于肺部前體藥代謝全身皆可有效性體內氣道抗炎作用強度62.7*1*夜間喘息天數%改善7（重度持續哮喘患兒維持霧化吸入2個月）BUD（750g/d）降低72.7%#BDP（800g/d）降低63%肺功能PEFR8（100g Bid 兒童維持治療）與安慰劑相比PEFR改善率 BUD組高于BDP組#夜

28、間及總體PEFR改善的患者數 BUD組高于BDP組#安全性首過代謝率990%60%-70%兒童骨代謝的抑制作用10（以PIIINP：III型膠原合成血清標志物計，與生長速率相關）低高FDA妊娠安全分級11BC*相對作用強度，參照組為1 # P0.0525快速強效高效安全性必要的親水性1在體內的抗炎活性更強#4藥物顆粒更小#6首過代謝率更高#8，對骨代謝的抑制更小#9糖皮質激素高劑量啟動非經典途徑2獨特肺部酯化作用5霧化輸出效能更高#6反復使用無明顯蓄積10；與安慰劑相比未顯著增加常見不良反應風險1160分鐘快速改善哮喘急性發作患兒的癥狀體征及肺功能3高度肺選擇性5：延長藥物在肺局部作用時間并降

29、低全身不良反應風險。小顆粒增加藥物肺部沉積，是更優臨床療效的前提7。目前FDA批準的唯一妊娠安全分級B類的糖皮質激素121.Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.2.Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85. 3.Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.4.Mendes ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.5.Miller-Larsson A et al. Drug Meta

30、b Dispos 1998;26(7):623-6306.Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 7.Amirav I, et al. J Allergy Clin Immunol,2010,125(6):1206-1211. 8.申昆玲等.臨床兒科雜志.2014;32(6):504-5119.Birkebaek NH, et al. Arch Dis Child. 1995;73(6):524-710. Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30 2

31、39-256.11. Kemp JP, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999 Sep;83(3)23112. Herman H, et al. Am J Rhinol 2007; 21(1):70-79.布地奈德藥理特性總結#：與BDP相比26普米克令舒簡明處方資料 API【適應癥】 治療支氣管哮喘。 可替代或減少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應

32、經合適的霧化器給藥。根據不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的4060%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數霧化器，適當的藥液容量為24毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩定的懸浮，則應丟棄。 起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質激素時的劑量： 成人：一次12mg，一天二次。 兒童：一次0.51mg，一天二次。維持劑量維持劑量應個體化，應是使病人保持無癥狀的最低劑量。 建議劑量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 兒童：一次0.250.5mg，一天二次。 27【不良反應】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報告過下列不良