1、餐后生物等效性研究 試驗設計的一般考慮精品資料僅供學習與交流，如有侵權請聯系網站刪除 謝謝5發布日期20110509欄目化藥藥物評價 >>綜合評價標題餐后生物等效性研究試驗設計的一般考慮作者王凌張玉琥部門化藥藥學二部正文內容食物極有可能影響制劑的體內溶出和/或藥物吸收，從而改變藥物的生物利用 度。同一藥物的不同制劑之間由于處方工藝不同，食物對其釋藥及吸收的影響很 有可能不同。食物可通過多種方式改變藥物的生物利用度，包括：?延緩胃排空由于食物能降低胃排空速率，增加藥物在胃內的停留時間，可使對酸不穩定的藥 物分解破壞增加。但對于某些溶出較慢的藥物，由于食物延長了藥物在胃中停留 時間，可

2、能有利于該類藥物的吸收。止匕外，食物的存在可吸附水分，增加腸道內 容物的粘度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴散，如地高辛、奎尼丁、地西泮、西咪替 丁、格列苯月尿等，均受此影響導致吸收的減慢和減少 1，2。?刺激膽汁流量食物（尤其是高脂肪飲食）可促進膽汁的分泌，膽汁中膽酸鹽是具有表面活性的物質，能增加難溶性藥物的溶出速度和溶解度，從而提高此類藥物的吸收3。?改變胃腸道（GI） pH空腹時胃液的pH值為1.42.1 ,進食后pH值可增加至3.05.0 ;相對而言, 食物對于腸液pH影響較小。這些部位pH的改變都極有可能會改變藥物的溶解 度和溶出度，從而影響藥物的吸收4。?增加內臟血流量餐后內臟血流量增加，

3、從而可以提高一些肝提取率較高藥物的生物利用度， 如普奈洛爾、美托洛爾和肌屈嗪等3。?改變藥物的腸腔代謝近年來有關食物影響藥物代謝的研究報道越來越多，如葡萄柚汁能顯著抑制 CYP3A4的活性，因此大多數CYP3A4的底物都會因為同服葡萄柚汁后，該酶活 性被抑制而使藥物生物利用度增加。止匕外，煙草中的煙堿、酒中的乙醇可以誘導 肝微粒體氧化酶，已經證實煙堿對安替比林、茶堿、普奈洛爾、氯丙嗪、氟哌噬 醇、氯氮平、地西泮等藥物都有酶促作用，從而影響藥物的生物利用度5。?與藥物發生化學相互作用食物可以對藥物分子產生吸附或螯合的作用，如四環素類、異煙肌等可與食 物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等

4、形成難吸收的絡合物，不僅可導致吸收程度的 降低，同時也影響藥物療效。另外，有些藥物與食物中蛋白質共存時，可被氧化 成二硫化物，使其生物利用度降低，如尼卡地平、氨葦西林、阿莫西林和頭抱菌 素類等。對于快速溶出的高溶解性、高滲透性藥物（BCS分類I的藥物）而言6,7,因 為此類藥物的吸收大多與酸堿度和吸收部位無關，對溶出差異不敏感，因此食物 對其生物利用度的影響不會太顯著。然而，對于其他普通制劑（ BCS II類、”類 和IV類藥品）以及所有的緩釋制劑，其體內溶出和/或藥物吸收更易受到食物的 影響，造成生物利用度的改變。不同制劑之間由于處方工藝的不同，食物對其生 物利用度的影響亦可能不同，如果沒有

5、開展餐后生物等效性研究，則很難預測食 物對制劑生物利用度影響的相對趨勢和程度，以及對生物等效性證據的影響。因 此，餐后生物等效性研究不應該被忽視。除空腹狀態下的生物等效性研究外，所有緩釋口服固體制劑都應該開展餐后 生物等效性研究。止匕外，也建議在飽腹狀態下對所有口服給藥普通制劑開展生物 等效性研究，但是下列情況除外：所含藥物本身具有高溶解性和高滲透性（BCS中I類藥物），受試制劑和參 比制劑均能迅速溶出且溶出情況相似；或者在參比制劑說明書的用法用量內容中 陳述該產品只在空腹情況下服用；或者在參比制劑說明書中未說明食物對吸收的 影響。除上述幾種情況外，一般均應在空腹生物等效性研究的基礎上與原研制

6、劑 進行餐后生物等效性試驗。餐后生物等效性研究設計可參考以下總體思路 網。A.總體設計無論是普通或者緩釋制劑，在研究食物對生物利用度的影響時，推薦開展一 項隨機分組、平衡分組人數、單劑量服藥、兩組對照（飽腹與空腹狀態）、雙周 期、雙順序交叉設計的試驗研究。同空腹生物等效性研究類似，在餐后生物等效性研究中，在兩個治療期之間也應間隔足夠長的藥物清洗期。B.受試者的選擇餐后生物等效性研究中受試者的選擇可參照空腹生物等效性研究設計，可在 普通人群中選擇健康志愿者開展。如果出于安全性考慮不能入選健康受試者，則 同樣可以研究患者人群。C.劑量一般而言，應使用藥物制劑擬定的最高劑量進行餐后生物利用度研究。對

7、于 仿制藥中的多種規格的產品，如果使用最高規格開展了餐后生物等效性研究，可 根據溶出比較結果，豁免一個或多個低規格的生物等效性研究。在餐后生物等效 性研究中所采用的批次和規格的產品，應與空腹生物等效性試驗中一致。D.試驗餐為使食物能夠最大程度地影響藥物的生物利用度，建議在餐后生物等效性研 究中所使用的營養餐，預計能夠產生最大的胃腸道生理學效應。推薦使用高脂肪 （約占食物中總卡路里的50%）、高熱量餐（約含有800至1000卡路里）作為 餐后生物等效性研究的試驗用餐。該試驗餐約可從蛋白質、碳水化合物和脂肪中 分別產生150、250和500-600卡路里的熱量（推薦一份典型的試驗用西餐包 括：兩份

8、黃油煎蛋、兩片培根、兩片黃油吐司、4盎司煎土豆餅以及8盎司全脂牛奶。一份試驗用中餐包括：豬肉（肥瘦比為 2: 1） 75g,煎蛋1枚，油菜 100g，總共使用約20ml菜籽油烹飪，主食為饅頭100g ,稀飯150ml。該試驗餐 也可用其他營養餐來替代，只要具有相似的蛋白、碳水化合物和脂肪含量而且膳 食量和食物黏度相當）。在試驗報告中應給出試驗餐的卡路里熱量明細單。如果 試驗中使用與上述卡路里細目分類不同的營養餐，申辦者需要提供使用該種營養 餐的科學依據。E.服藥方式通常情況，餐后立刻服藥時食物對生物利用度的影響最為顯著。此時食物中 的營養物質、食物量及食物溫度都將引起胃腸道的生理學變化，從而影

9、響藥物的 通過時間、腔道內溶出、藥物透膜過程以及全身的生物利用度。在空腹過夜至少10小時之后，受試者服用藥物制劑前 30分鐘開始攝入推薦 營養餐，應在30分鐘內完成；服藥時間在開始進食后 30分鐘，受試者用240毫 開水送服藥物制劑。服藥后至少4小時內不得進食。除服藥前和服藥后 1小時， 在其他時間可以按需飲水。受試者在每一研究階段的同一時間按計劃攝入食用標 準營養餐。F.樣本采集按預定時間點采集受試者的生物體液(通常為血漿)樣本，用于繪制原形藥 的完整血藥濃度時間曲線。某些情況下，也可測定血漿中的其他成分，例如：活 性代謝產物。試驗設計中應考慮到藥物與食物同服可改變藥物血藥濃度時程的可 能性

10、，因此空腹和進食試驗可以具有不同的樣本采集時間點。以抗病毒藥物恩替 卡韋(Entecavir)為例，食物可對該藥的體內過程產生極其顯著的影響(見下 圖)，在禁食狀態下，藥物約在1小時內達峰，并迅速消除；而在進食狀態下， 藥物的達峰時間延遲到4小時左右，并且服藥后1小時內，血漿藥物濃度極低。 因此對于此藥的餐后生物等效性試驗可以適當減少初始階段的取樣點，而增加4小時左右的取樣點。-15100246S10Time (hr)圖食物對恩替卡韋陣內過程的隨啕(數據來源！ Clinical Pharmacology Phase I Studies and Early7 Drug Develapment&#

11、187; Rob ertson S. US FDA)0從審評實踐來看，目前食物對生物利用度影響的研究在國內尚未引起足夠的 重視。隨著國內研發水平及審評技術要求的提高，對于仿制藥物，均應當在空腹 給藥生物等效行研究的基礎上，進行餐后給藥的生物等效性試驗，證實在進食狀 態下與被仿品亦具有生物等效性。在生物等效性試驗審評中提出對餐后生物等效 性的要求是必然的趨勢，這一點希望引起研發者及早予以重視。參考文獻1Soffer EE, Adrian TE. Effect of meal composition and sham feeding on duodenojejunal motility in hu

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