1、缺血性腦血管病治療進展解放軍總醫院第一附屬醫院（原解放軍 304 醫院 ）神經外科 閆潤民，李安民，張志文，傅相平，郭曉明您是如何掌握缺血性腦血管病溶栓時間窗的呢？資料顯示，缺血性腦血管病（ICVD）在腦血管疾病中占 85% 。其治療包括：病因治療、血管擴張劑治療、抗血小板凝集治療、抗凝劑治療、神經細胞保護劑治療和溶栓、血管介入或外科手術血流重建等。     急性缺血治療      掌握溶栓治療的理論依據，有利于我們合理、正確的地使用溶栓治療措施。 一、溶栓治療    

2、60;溶栓治療的理論依據    腦動脈急性阻塞后該動脈供血區域腦組織存在“缺血半暗帶”。動物實驗表明，局部腦缺血在 6-12 h 內腦梗塞面積逐漸擴大，而 2 h 內可以不出現腦梗塞，如能及時恢復血液供應，則可以挽救缺血半暗帶，縮小梗塞體積。     人體內纖溶和凝血兩大系統正常情況下處于動態平衡。纖溶系統主要由纖溶酶原、纖溶酶原激活物（P A）、纖溶酶以及纖溶酶原激活物抑制劑組成，是清除體內纖維蛋白凝塊的酶系統。溶栓治療即通過人為輸入大量纖容酶原激活物，激活纖溶酶原，啟動纖溶系統，使纖溶酶原轉變為纖溶酶，纖溶酶使

3、血栓或栓塞內纖維蛋白降解為纖維蛋白降解產物，從而使血栓或栓塞溶解。     溶栓治療的適應證    急性動脈閉塞；溶栓時間窗內（適用于發病 6h 以內的超早期患者），經影像學證實無低密度灶和出血灶，也無出血傾向、抗凝治療、凝血異常等情況。     溶栓治療的禁忌證    蛛網膜下腔出血；惡性高血壓；影像檢查有出血點； 3 個月內有頭部外傷、手術和腦卒中病史；既往有顱內出血病史；其它部位有活動性出血；血小板計數偏低；卒中發作時有癲癇發作；

4、妊娠；有其它嚴重內科病癥。     治療時間窗    發病后 6h 內（美國 FDA 推薦在 3h 小時內），大動脈閉塞在發病后 6h 內溶栓是安全有效的；椎基底動脈栓塞時間可延長至 12h ；根據 MRI 核磁灌注（PWI）和彌散加權（DWI）確定是否存在缺血半暗帶指導栓塞。     溶栓藥物     溶栓藥物通過激活纖溶酶原（PLG）形成纖溶酶（PL），降解血栓中纖維蛋白，形成可溶性纖維蛋白降解產物（FDP）。  

5、0;  按作用機制溶栓藥物可分為兩大類：     1、纖維蛋白選擇性溶栓劑：例如組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）、重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物（rscu-PA）。     特點：對纖維蛋白選擇性強，溶栓作用較快，但對血液循中的纖維蛋白原分解較少，較易發生再梗死。     2、纖維蛋白非選擇性溶栓劑：例如鏈激酶（SK）、尿激酶（尿激酶型纖溶酶原激活劑，UK）、甲氧苯甲酰化纖維蛋白溶酶原 - 鏈激酶激活劑復合物（APS

6、AC）。     特點：較易造成全身溶栓狀態而引起皮膚黏膜和腦出血。     溶栓途徑和方法    1、動脈溶栓     藥物劑量：個體化，     優點 ：血管造影可顯示溶栓前阻塞動脈情況，溶栓過程中可監測血栓溶解和再灌注情況；可用動脈導管直接干預或幫助溶解栓子，再通率高；可將藥物直接注入血栓內，減小用藥物；對原有血管狹窄患者可同時行血管成形術。     

7、缺點 ：有創操作；設備要求高；準備和操作時間長。操作時導管要盡量接近堵截塞部位，提高局部藥物濃度。劑量 rt-PA 首劑 5mg，以后每分鐘 1-2mg，總量 10-20mg ，維持 20-30min ；或尿激酶首劑 10-20 萬U ，可追加 10-20 萬U ，總量不超過 50 萬U 。     2、靜脈溶栓    不需特殊設備，可及時用藥。常用的有 UK 和 SK 。UK 為健康人新鮮尿中提取的一種蛋白水解酶，經無菌為凍干制得。靜滴后纖溶酶活性迅速上升， t1/2為 15 min ，肝功能不良者有所延長。常用

8、 1萬-2萬U 溶于 0.9% 氯化鈉注射液 20 ml ，靜脈注射，每日 1 次， 7-l0d 為一療程。或 2 萬-10 萬U ，用 0.9% 氯化鈉注射液溶解后加人 5% 葡萄糖注射液 500ml 中靜滴，每日 1 次，連續 5-10d 。近來有用 50 萬-150 萬U 進行沖擊治療（加人 100ml 0.9% 氯化鈉注射液或 5% 葡萄糖注射液中， 30 min 內滴完 ），效果尚待觀察。    SK 是由 C 族溶血性鏈球菌制取的一種具有抗原性的蛋白質，t1/2為 23 min 。劑量為 50 萬U 溶于 100ml 的 0.9% 氯化鈉注射液或 5%

9、 葡萄糖注射液中，靜脈滴注 30min 。之后再用 50 萬U 溶于 250-500ml 的 5% 葡萄糖注射液中，靜脈滴注 6h ，連用 3d 。t-PA 和 rt-PA 具有更強的纖溶活性和更短的半衰期（5-8 min），療效已經得到廣泛肯定。      3 、動靜脈聯合溶栓     影響溶栓治療的因素影響溶栓適應證選擇的主要因素是治療時間窗過于狹窄。對時間窗爭議較大（美國 3h ，歐洲 6 h），不少學者提出不同患者缺血程度不同，治療時間窗應有所差別，因此建議將發病后 3-6h 定為可溶栓治療時間。其他影響因

10、素有高血壓、高血糖和糖尿病。      溶栓后血管再閉塞或癥狀無緩解，在影像檢查排除出血情況下可給予抗凝治療。     并發癥    出血是溶栓最主要和嚴重的并發癥，是由于缺血后血管壁損傷，再通血流恢復后血液外滲；繼發于纖溶亢進及止血、凝血功能障礙；血流再通后灌注壓高。其它因素：高齡（年齡大于 70 歲）、溶栓藥物劑量過大、聯合用藥不當、心肺疾病等。     其它藥物的聯合應用    溶栓后 24

11、h 內不用抗凝藥物和抗血小板藥物，24h 后影像檢查無異常可開始給。 二、抗血小板劑治療     抗血小板藥物主要包括阿司匹林（Aspirin），噻氯匹啶（ticlopidine），氯吡格雷（clopidogrel）等，其中阿司匹林用于臨床治療急性缺血性腦卒中的療效研究較多。     腺苷受體拮抗劑噻氯匹啶主要抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集，在增高 PGI 2 水平的同時可降低 TXA 2 的水平，比阿司匹林的抗血小板作用更強。因此，這類藥物在缺血性卒中預防中的應用已受到廣泛重視。氯吡格雷與噻氯匹啶化學結

12、構類似，能抑制 ADP 誘導的血小板聚集。氯吡格雷在降低缺血性卒中、心肌梗死等缺血性血管病變方面，略優于阿司匹林，使發生缺血性血管病變的相對危險度降低 8.7%，不良反應比阿司匹林更少，可用于對阿司匹林無效或不能耐受的患者。     奧扎格雷（ozagrel, Oz）只阻礙 TXA 2 的合成，而有利于 PGI 2 在內皮中的合成。目前正在研發的最有希望的抗血小板藥物是血小板糖蛋白（GP b/ a）受體拮抗藥。     三、神經細胞保護劑治療     鈣通道阻滯劑：尼莫地平等

13、是電壓依賴性鈣通道阻滯劑，對受體操縱性鈣通道無明顯阻滯作用，所以僅對蛛網膜下腔出血繼發血管痙攣導致的腦缺血有一定療效，而對急性腦梗死的治療意義不大。     興奮性氨基酸拮抗劑： N- 甲基 -D- 天冬氨酸（NMDA）受體是由興奮性氨基酸（谷氨酸 ）激活而開通的離子型受體通道，非競爭性 NMDA 受體阻滯藥地佐西平（dizocilpine, MK-801）是最先開發的選擇性受體阻滯藥，還有競爭性 NMDA 受體拮抗劑塞福太（selfotel, CGS19755）、非競爭性拮抗 NMDA 受體藥物阿替加奈（aptiganel, CNS1102）等。 谷氨

14、酸釋放抑制劑：抗痙攣藥物氯美噻唑對頸內動脈系統大的梗塞病例效果很好。抗癲癇藥苯妥英鈉，期臨床試驗證明該藥是安全的。拉莫三嗪及其衍生物 BW 619C 89 的作用與苯妥英鈉相似，但作用更強。其他藥物如納絡酮可以通過阻斷阿片受體來減少谷氨酸釋放。 一氧化氮減毒劑：苯噻唑類化合物蘆貝魯唑（lubeluzole, prosynap）。 自由基清除劑： BN80933 是一種雙重抗氧化劑，即有效地抑制 NO 合酶和脂質過氧化。超氧化物歧化酶（SOD），維生素 E ，維生素 C ，谷胱甘肽及甘露醇等都有抗自由基作用。     營養神經細胞的藥物：腦缺血后可誘導許多

15、神經保護因子的表達，包括神經營養因子、神經生長因子、腦源性神經營養因子、堿性成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子、轉化生長因子。外源性神經營養因子類藥物在細胞培養中雖效果明顯，但在動物模型和臨床上效果不佳，可能與局部藥物濃度及其他因素有關。     其他具有穩定細胞膜作用的藥物：如胞二磷膽堿，臨床試驗證明能改善神經功能預后。神經節苷脂（GM1）曾一度受到人們的關注，但其確切療效還有待于深人研究。近年來動物模型證實抗細胞間粘附分子 -1（ICAM-1）的抗體能減輕腦缺血再灌注的神經元損傷。 亞低溫治療 ：低溫對神經細胞具有遠期保護作用。亞低溫時能增加抗炎、

16、抗氧自由基以及興奮性氨基酸拮抗劑的作用。 基因治療： 可通過基因的誘導和蛋白質的合成來阻止引起細胞死亡的病理生理變化，尋找有治療價值的目的基因是發揮基因治療作用的關鍵，構建高效特異性靶向的載體和探索 簡便易行的基因轉移途徑是基因治療的重要環節。 Bcl-2 基因是一種具有特異性抑制細胞凋亡作用的原癌基因，實驗表明其有神經保護作用。轉 Bcl-2 基因治療缺血性腦血管病的實驗研究為臨床應用提供了契機，但腦對缺血損傷的耐受性低、治療時間窗有限，如何選擇完全有效的載體介導 Bcl-2 基因，在腦缺血后快速準確導入缺血腦組織，使其在抗神經元凋亡中充分發揮作用還有待于進一步探討。目前尚無治療人類腦血管病的報道，但基因治療為缺血性腦血管病的治