1、 硝酸酯類藥物硝酸酯類藥物的規范化應用的規范化應用 1846年：意大利的化學家Ascanio Sobrero首先合成NTG -1867年： 瑞典的化學家和實業家Alfred Nobel建立自己的化工廠 -1867年 愛丁堡的T.Lander Brunton報告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛 作用（Lancet July27,1867） - 1879年： 倫敦的William Murrell第一個用NTG在臨床治療心絞痛 （Lancet Jan128,1879） 1947年：第一個ISDN在瑞典上市 1978年：第一個5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才發現此類藥物是通過釋

2、放NO來介導藥理學作用硝酸酯的作用機制: 外源性的NO供體有機硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內源性）NO受體受體鳥苷酸環化酶GTPcGMP與巰基-SH結合血管平滑肌細胞內Ca2+內皮細胞內皮細胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細胞血管平滑肌細胞Ca2+ 內流減少細胞內 Ca2+釋放增加細胞內 Ca2+排出硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應 小劑量：大的容量血管（靜脈）擴張，LVEDP 中劑量：大的傳輸動脈擴張（心外膜下冠狀A） 大劑量：阻力小動脈擴張 BP Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. E

3、dition. Chapeter 14. 硝酸酯：劑量依賴性的舒血管效應硝酸酯：劑量依賴性的舒血管效應硝酸酯：劑量依賴性的硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應 小劑量：大的容量血管（靜脈）擴張，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容積下降 - 左心室灌注壓、收縮壓下降 - 心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素） - 心肌前負荷下降 心肌氧需求量（MVO2）硝酸酯硝酸酯: : 劑量依賴性的劑量依賴性的血管舒張效應 中劑量：選擇性擴張心外膜下大的冠脈輸送血管 - 心肌缺血區小動脈因代謝產物堆積而極度擴張 - 有利于血液向缺血區的流動，增加灌注與供氧 - 擴張側枝血管 - 有利于血液經側枝更多地分流至

4、缺血區 - 避免“竊血”現象 血流的重新分布: 改善缺血區灌注硝酸酯劑量依賴性的硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應 大劑量：阻力小動脈擴張 BP - 心臟后負荷下降 - 心肌氧需求量進一步下降（MVO2） 伴隨的負效應 - 反射性心動過速和心肌收縮力增加 - 增加氧耗量 硝酸酯類藥物的分類硝酸酯類藥物的分類 硝酸甘油（nitroglycerin, NTG） 二硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN） - 消心痛、異舒吉 單硝酸異山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN） - 依姆多、 魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂啶Cardiovascula

5、r Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.ISDN和5-ISMN的藥代動力學區別Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.常見硝酸酯類藥物的藥理學特性常見硝酸酯類藥物的藥理學特性 硝酸酯發揮抗缺血作用的機理舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負荷：氧需求量（MVO2 ）促進血流重新分布，增加缺血區氧供（O2）改善大動脈的順應性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白細胞黏附于血管內皮降低血管內皮細胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用Niemeyer M.G. et

6、 al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90AHA/ACC的的ACS 治療指南治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物的在急診治療時的I 類推薦： - 進行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后評估靜脈用藥的必要性 - 對進行性缺血、高血壓和肺瘀血的病人予以NTG靜脈治療 起始劑量：5-10g/min(非吸附性輸液器)； 25g/min(聚乙烯輸液器) 遞增劑量：5-20g /min（每3-5min遞增一次） 劑量上限： 200 g /min (微動脈擴張，“冠脈竊血”現象） 劑量調整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應

7、AHA/ACC的的ACS 治療指南治療指南 急性期硝酸酯藥物應用的注意事項： - 若缺血癥狀或體征減輕，無須為達血壓效應而增加劑量； - 若無減輕，則逐漸增加劑量直至出現血壓效應； - 既往血壓正常患者，SBP降至110mmHg；或基礎為高血壓者， 平均MBP下降已超過25%，則不應再遞增劑量； - SBP90mmHg或低于基線30mmHg、HR100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) AHA/ACC的的ACS 治療指南治療指南 急性期硝酸酯藥物應用的注意事項： - 連續靜脈給藥24小時，即產生耐藥性； - 若需連續24小時以上靜點，則應小劑量間斷給藥 - 若缺血癥狀或體征消失

8、，持續靜脈使用NTG是不正確的； - 若在連續使用靜脈NTG過程中出現缺血復發，增加給藥劑量，可 恢復藥物反應；癥狀控制數小時后，再在試圖增加硝酸酯無藥期 - 若缺血癥狀或體征消失達12-24小時，即應停用靜脈制劑， 并向非耐藥劑型的口服藥過渡 AHA/ACC的的ACS 治療指南治療指南 急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物在住院治療中的推薦： - 最初48小時內，對持續缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療， 但應同時合用降低病死率的藥物-阻滯劑和ACEI等（I-B） - 48小時后，對復發缺血、持續心衰的病人仍應予以靜脈、口服或局部 的硝酸酯藥物，但仍需與-阻滯劑和ACEI等合用（II-

9、B） - 24小時或48小時后，對無缺血復發或持續缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小, 在目前實踐中難于 確定（II-b）硝酸酯治療可否改善心梗預后硝酸酯治療可否改善心梗預后J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634 支持支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析70歲老人和婦女死亡率降低 不支持不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無統計學意義但是：對照組硝酸酯60%77000例Although nitrates do not appear to dramatically improve overa

10、ll mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,. Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarc

11、tions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L Mueller, M.D Cardiovascular Drug TherapyAHA/ACC的慢性穩定性心絞痛治療指南的慢性穩定性心絞痛治療指南 藥物治療：預防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦 - 無禁忌癥使用阿斯匹林（I-A） - 無論之前有無MI，只要無禁忌癥，-阻滯劑作為首要選擇 (I-A) - 糖尿病和/或LV失調的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-膽固醇的

12、藥物（I-A） - 舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發作 (I-B) - -阻滯劑存在禁忌癥時，首選鈣拮抗劑或長效硝酸酯控制癥狀 (I-B) - 單用-阻滯劑效果不佳時，合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滯劑出現不良反應，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代 (I-C) 硝酸酯類的作用： - 血管擴張效應：心臟前、后負荷和LV舒張末期容積 下降，心肌氧耗量下降 - 擴張冠脈，改善側枝循環 硝酸酯類的副作用 - 增加交感緊張度 - 引起反射性心動過 硝酸酯類的耐藥性 -受體阻滯劑與硝酸酯類聯合抗缺血治受體阻滯劑與硝酸酯類聯合抗缺血治療療 的副作用： - 顯著減慢心率后，可能增加LV

13、容量 舒張末期壓力和室壁張力 - 心肌需氧量增加 -受體阻滯劑與硝酸酯類聯合抗缺血治受體阻滯劑與硝酸酯類聯合抗缺血治療療硝酸酯類可以中和兩者相互取長補短，相得益彰兩者相互取長補短，相得益彰硝酸鹽的頭痛問題 發生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一個標志 為避免頭痛而改變單硝酸異山梨酯治療方案，很可能同時放棄了硝酸鹽的抗心絞痛效益 阿斯匹林緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛，而又不損害后者的抗心絞痛作用 頭痛:劑量正相關，短時性(1周左右)。因此，單硝酸異山梨酯治療可從小劑量開始，幾天后調高至目標劑量 頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用喪失（NEJM 98, 338:520） Physicians De

14、sk Reference. 50 ed, 1996:1323-5 心室低充盈狀態 - 右室梗死 - 心包填塞/縮窄性心包炎 - 循環容量不足：低血壓等 血管過度擴張狀態 - 與磷酸二酯酶抑制劑（西地那非等）合用禁忌 - 顱內壓升高 加重梗阻的情形 - 重度主動脈瓣狹窄 - 梗阻型肥厚性心肌病 Bezold-Jarisch reflex（血管迷走反射）：低血壓、暈厥臨床其他需注意的問題臨床其他需注意的問題 巰基耗竭 鳥苷酸環化酶敏感性下降 神經內分泌異常激活 氧自由基的增加破壞NO的生成硝酸酯類藥物產生耐藥性的可能原因硝酸酯類藥物產生耐藥性的可能原因 The most vexing issue

15、regarding nitrate therapy is the attenuation of nitrate efficacy with repeated dosing Tolerance will predictably appear when protolerant dosing regiments are utilized - 若給藥方法不正確，必定存在 The rapid onset of tolerance can be substantiated after several repeated doses of oral nitrate given with too short a

16、nd interdose interval Continuous 24-h application of transdermal, intravenous NTG, as well as the oral agents ISDN and ISMN appears to be shown when these drugs are not administered in a tolerance- avoidance regimen - 若給藥方法不正確，迅速發生硝酸酯類耐藥性的特點硝酸酯類耐藥性的特點Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition

17、. Chapeter 14. 每天需有10-12h的 硝酸酯藥物的無藥期 “a nitrate-free” - 偏心給藥，如: 消心痛: 第一天 間隔 10-12 h 第二天 7:00 - 11:00 - 15:00 - 19:00 - 7:00 5-ISMN短效劑型（bid）: 兩次給藥間隔7 h或8h 第一天 間隔 14 h 第二天 7:00 -13:00 - 7:00如何克服硝酸酯類藥物的耐藥性如何克服硝酸酯類藥物的耐藥性Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 給藥間期： - “反跳性心絞痛 ” - “反跳性血管痙攣收縮” 給藥次數過多且不均衡，難于長期堅持 a nitrate-free interval 或偏心給藥法的不足之處Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.小時02240血漿濃度nmol/l白天夜晚25001500500采用更先進的劑型：一天一次給藥，獲得優化血藥濃