1、HRHR陽性轉移性乳腺癌內分泌陽性轉移性乳腺癌內分泌維持治療新視角維持治療新視角ER陽性 /HER2- 晚期乳腺癌（ABC）治療選擇絕經(jīng)前選擇依據(jù)：復發(fā)腫瘤情況（腫瘤負荷，既往治療等，DFS）患者因素年齡，耐受性，意愿平衡 獲益/毒性內分泌治療化療激素受體陽性ABC: 疾病進展迅速者需接受一線化療化療更好不確定內分泌治療更好無病間期 2年內臟轉移較大負荷(內臟危象)中度負荷輕度負荷癥狀較重中度輕微或無Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Apr;100:57-68. ABC維持治療藥物選擇： 化療維持 vs. 內分泌治療化療內分泌對于激素受體陽對于激素受體陽性的患者，如何性

2、的患者，如何選擇維持治療方選擇維持治療方案？案？ER / PR+化療維持治療的隨機臨床研究：PFS 3.8-18月Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307.維持化療患者的PFS和OS顯著延長研究化療方案周期人數(shù)OS HR (95% CI)PFS HR (95% CI)Coates AC/CMF vs AC/controlUntil PD vs 33050.79 (0.621.01)0.56 (0.440.71)Harris Mitoxantrone vs Mitoxantrone/control4+ until PD vs 4

3、431.06 (0.571.97)1.18 (0.652.15)Muss FAC/CMF vs FAC/control6 + 12 vs 61451.11 (0.741.67)0.26 (0.160.43)Ejlertsen FEC24 vs 83180.78 (0.630.97)0.71 (0.610.84)French FEC11/12 vs 44170.96 (0.781.18)0.65 (0.50.84)EORTC CMF vs control6+ until PD vs 61961.03 (0.831.27)0.67 (0.50.91)Gregory VAC/VEC/MMM6 + 6

4、 vs 61000.81 (0.541.20)0.7 (0.530.92)Falkson Doxo/CMFPTH vs Doxo/control6 + 8 vs 61950.94 (0.691.28)0.46 (0.310.68)MANTA Paclitaxel vs control6/8 + 82151.12 (0.731.73)1.01 (0.711.43)GEICAM CAELYX x6 vs control6 + 6 vs 61550.86 (0.581.27)0.53 (0.370.76)TASMAN Wkly paclitaxel vs control6+ until PD vs

5、61800.94 (0.671.32)0.77 (0.571.05)Overall22690.92 (0.840.99)p=0.0460.66 (0.610.72)p0.001Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.啊6健擇/紫杉醇維持治療可顯著延長PFS (ITT)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.1.00.20.00612182430364248維持治療 (n=116)：中位12.0個月觀察 (n=115)：中位8.3個月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031時間 (月)生存率

6、我們需要另一種策略：一線化療誘導治療后續(xù)“維持治療”臨床上患者常因副反應而無法堅持長期化療中華醫(yī)學雜志 2011; 91(2): 73-75.臨床研究中往往要求治療至疾病進展，或出現(xiàn)不能耐受的不良反應。而臨床實際治療中往往會出現(xiàn)在疾病沒有進展時，患者不能耐受化療藥物副反應而中止化療內分泌維持治療的回顧性臨床研究：TTP 13-31月Rossi S, et al. Future Oncol. 2016 May;12(10):1299-307.2014 ABC2指南：對于ER+/HER2-晚期乳腺癌，化療后給予內分泌維持治療是一種合理選擇Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2

7、014 Oct;25(10):1871-88.化療后給予內分泌維持治療是一種合理的選擇，盡管該治療策略尚未在隨機試驗中被評價。（證據(jù)級別：IC）一項評估絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌患者經(jīng)一線化療后，繼續(xù)使用氟維司群內分泌維持治療的療效及安全性的多中心、前瞻性、期臨床研究ISSFASL0042王樹森、歐陽取長、龐丹梅、徐菲、袁中玉、史艷俠、彭柔君、安欣、黃嘉佳、薛聰、夏雯、袁慧敏Maintenance Hormone Therapy with Fulvestrant after First-Line Chemotherapy for Postmenopausal HR Positive Adva

8、nced Breast Cancer: A Multicenter, Prospective Phase II Study (FANCY)ClinicalT ID: NCT02000193主要內容一研究背景二研究設計三研究進度四初步結果五總結研究背景內分泌治療是HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌的優(yōu)選治療1對于腫瘤進展比較快、腫瘤負荷比較大、癥狀比較明顯的HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者，需要在短期內控制腫瘤、緩解癥狀，經(jīng)常一線選用化學治療2有研究顯示一線化療后的維持化療可改善無進展生存甚至總生存3細胞毒藥物相對嚴重的毒副反應影響了維持化療的耐受性及依從性，限制了其在臨床上的廣

9、泛使用。臨床上相當一部分患者因為化療的毒副反應不能耐受或不愿堅持維持化療1.Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2.Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.3.Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.研究背景 內分泌維持治療的目的：在一線化療的基礎上，增加內分泌治療以期進一步改善療效，提高患者的生活質量，延長PFS甚至OS 內分泌維持治療的優(yōu)勢 增加內分泌治療有可能進一步提高一線化療的療效 轉換內分泌維持治

10、療可能避免化療的早期耐藥(Goldie & Coldman H) 內分泌維持相比于化療維持毒副反應低，可能具備更好的耐受性研究背景HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者化療后的內分泌維持治療，在臨床實踐中被廣泛應用，是一個合理的選擇。缺乏高級別的前瞻性研究數(shù)據(jù)的支持1.Armelle Dufreene,et al.Int J.Med.Sci 2008;5(2):100-1052.Oncology Progress,May 2015,Vol.13,NO.3主要內容一研究背景二研究設計三研究進度四初步結果五總結主要研究終點：臨床獲益率（CBR）次要研究終點：無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（

11、ORR）、藥物的安全性絕經(jīng)后ER+/PR+，Her 2 陰性晚期乳腺癌患者（N=58）接受一線化療后獲得CR/PR/SD入組氟維司群維持治療芙仕得500mgD1,15,28 q4w第一階段（N=24）芙仕得500mgD1,15,28 q4w第二階段（N=34）CBR人數(shù)8研究結束CBR人數(shù)7研究設計為什么選擇氟維司群芙仕得：獨特且與眾不同的作用機制與他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受體信號傳導通路1-3芙仕得結合并阻斷ER信號傳導通路，加速了ER的降解與丟失因此，ER通過其他被認為能引起耐藥的途徑激活的概率更小 (如生長因子介導的機制)芙仕得獨特的作用機制可能帶來的臨床獲益4-5獲得

12、持續(xù)的腫瘤緩解4延緩耐藥的產(chǎn)生51. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S3-S10.2. Ring A & D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3. Moy B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S2

13、36-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.研究設計0020/0021研究 芙仕得對有內臟轉移者的緩解持續(xù)時間更有優(yōu)勢Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233.緩解持續(xù)比例緩解持續(xù)時間 (月)芙仕得 (n=30)瑞寧得 (n=25)0.00.81.005101520253017.511.7為什么選擇氟維司群研究設計CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of c

14、linical benefit; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life.Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594-4600.N = 736 內分泌治療失敗的激素受體陽性絕經(jīng)后進展期乳腺癌（輔助治療期間后結束1年內進展，或接受晚期一線內分泌治療失敗）首要研究終點: PFS次要研究終點: ORR, CBR, DoCB, OS, QOL氟維司群500 mgn = 362氟維司群 2

15、50 mg n = 374P 值PFS (月)06OS (月)91氟維司群 500 mg 氟維司群 250 mg20Confirm研究 芙仕得500mg療效更有優(yōu)勢20研究設計為什么選擇氟維司群500mg統(tǒng)計設計p本研究為單臂、開放、多中心II期臨床試驗p本試驗采用Simons二階段極小極大化試驗設計零假設為臨床 獲益率（DCR）30%；備擇假設為DCR50%。檢驗功效為90%，顯著性水平為5%。第1階段中，需要入組24例患者，若只出現(xiàn)7例臨床獲益（CR/PR/SD 24w），則不再繼續(xù)進行第二階段；否則（8例臨床獲益），將繼續(xù)入組（第2階段）34例（共

16、58例）。即總的受試者人數(shù)應為24例至58例。給藥方案藥物規(guī)格：5ml: 250mg給藥方法及劑量：臀部肌肉注射給藥，每個臀部注射250mg，共給藥 500mg(10ml)詳見藥品說明書訪視1 訪視2 訪視3 訪視4 訪視5 訪視6 訪視week訪視7 0 w2 w4 w8 w12 w16 w每4 w 給藥直至PD-2w-0 wu 首次療效評價在用藥前基線期。u 用藥后療效評價每8 w進行一次，直至影像學（CT或MRI）確證的腫瘤進展（PD）。u 應按照每8 w的影像學評價頻率進行療效隨訪，直至腫瘤進展（PD）或受試者開始新的藥物治療。訪視1 訪視2 訪視3 訪視4 訪視5 訪視6 訪視wee

17、k訪視7 0 w2 w4 w8 w12 w16 w每8 w 1次直至PD-2w-0 w療效評價1. 簽署知情同意書2. 組織學證實的激素受體陽性的乳腺癌患者3. 絕經(jīng)后女性（依據(jù)NCCN2008對絕經(jīng)的定義）：4. 已完成針對轉移性乳腺癌的一線化療5. 一線化療必須是針對有內臟轉移性疾病的或是疾病進展需要快速緩解的患者6. 轉移性乳腺癌經(jīng)過一線化療后疾病緩解（完全緩解或部分緩解）或是疾病穩(wěn)定 （化療的療效評價應在化療后3周3天進行）7. 針對晚期乳腺癌的一線化療至少4個周期且至多8個周期8. WHO體力狀態(tài)評分為0、1、2分入選標準1. 有危及生命的內臟轉移，如：廣泛的肝轉移，或有任何程度的腦

18、轉移或軟腦膜轉移2. 之前接受過內分泌治療的轉移性乳腺癌患者3. 針對轉移性疾病使用過多于一線的化療方案4. Her-2陽性乳腺癌5. 過去或現(xiàn)在患有其他惡性腫瘤6. 影響患者參加試驗的任何嚴重的伴隨疾病，或影響到研究方案的依次性，例如，患有不可控的心臟疾病或糖尿病等排除標準 主要內容一研究背景二研究設計三研究進度四初步結果五總結受試者第1階段（24例）第2階段（34例）8例例CR/PR/SD 24w入組結束研究進度 第24例受試者的入組在2015年1月上旬完成入組已經(jīng)結束，最后一例入組時間2015-9-30目前受試者使用氟維司群最長的時間為32個月，還在維持用藥主要內容一研究背景二研究設計三

19、研究進度四初步結果五總結入組人群基線特征特征入組人群（58）中位年齡 (歲)49（31-78）內臟轉移（%）36（62.1）骨轉移（%）38（65.5）轉移部位數(shù)3（%）30（51.7）轉移部位數(shù)2（%）28（48.3）有癥狀的轉移（%）33（56.9）無癥狀轉移（%）25（43.1）一線化療方案含蒽環(huán)方案（%）10（17.2）含紫杉類方案（%）42（72.4）含鉑方案（%）6（10.3）不含蒽環(huán)紫衫方案（%）13（22.4）一線化療療效 疾病穩(wěn)定（%）33（56.9）部分緩解（%）25（43.1）不良事件發(fā)生率 Adverse eventsGrade 1-4n%Any adverse events2848.3Injection