1、病因和危險因素病因和危險因素的循征醫學實踐的循征醫學實踐第一節第一節病因學研究的基本概念病因學研究的基本概念一、病因一、病因(cause of disease)的定義的定義1、現代因果觀、現代因果觀認識病因必須首先樹立正確的認識病因必須首先樹立正確的因果觀因果觀。現代因果觀現代因果觀 概率論的因果觀或稱廣義的因果觀概率論的因果觀或稱廣義的因果觀概率論的因果觀概率論的因果觀 原因就是使結果發生概率升高的事件或特原因就是使結果發生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能導致一定的結果。征，即一定的原因可能導致一定的結果。 2、流行病學的病因觀、流行病學的病因觀 美國美國約翰約翰.霍普金斯大學教授霍普

2、金斯大學教授Lilienfeld的定義的定義 那些能使人群發病概率升高的因素，就可認那些能使人群發病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。疾病頻率就會下降。 流行病學中的病因一般稱為危險因素流行病學中的病因一般稱為危險因素(risk factor)。 對實際防制工作有重大意義對實際防制工作有重大意義 不須弄清具體發病機制，即可采取措施，控制疾病不須弄清具體發病機制，即可采取措施，控制疾病流行。流行。 如壞血病病因調查。如壞血病病因調查。二、病因模型二、病因模型（一）流行病學三角（一）流行病學三角 A A、三者

3、處于平衡狀態，表現為健康；、三者處于平衡狀態，表現為健康； B B、環境不變、病因作用增強：如流感、環境不變、病因作用增強：如流感V V出現變種，引起流感流行；出現變種，引起流感流行； C C、環境不變、宿主狀態變化：如宿主免、環境不變、宿主狀態變化：如宿主免疫力下降；疫力下降； D D、環境因素變化，加強了病原因子的作、環境因素變化，加強了病原因子的作用：如多雨高溫促進蚊蟲孳生和病毒繁殖引用：如多雨高溫促進蚊蟲孳生和病毒繁殖引起乙型腦炎流行；起乙型腦炎流行； 優點優點 充分考慮了發病的三要素，是比較全面的。充分考慮了發病的三要素，是比較全面的。缺點缺點 強調了單一的病原因子的作用，這只在傳強

4、調了單一的病原因子的作用，這只在傳染病中表現明顯，而在慢性病和非傳染性疾病往染病中表現明顯，而在慢性病和非傳染性疾病往往是多因素的作用，并無特異性的病原物；往是多因素的作用，并無特異性的病原物； 將三要素等量齊觀，未能反映各自作用的將三要素等量齊觀，未能反映各自作用的大小。大小。（二）輪狀模型（二）輪狀模型 （1）含義）含義 強調疾病的發生是宿主和環境相互作用的強調疾病的發生是宿主和環境相互作用的結果，環境又分為生物、理化和社會環境，宿結果，環境又分為生物、理化和社會環境，宿主還包括遺傳內核。主還包括遺傳內核。 （2）特點）特點 所謂的病因本身就來自于所謂的病因本身就來自于宿主宿主或或環境環境

5、，模，模型中各部分的相對大小反映了在疾病發生中所型中各部分的相對大小反映了在疾病發生中所起作用的大小。起作用的大小。 （三）病因網（病因網絡模型）（三）病因網（病因網絡模型） 現代病因學從多因子復合病因學說觀點出發現代病因學從多因子復合病因學說觀點出發提出了提出了“病因網絡模型病因網絡模型”這是因為：不同的病這是因為：不同的病因因素或危險因素可以單獨作用影響疾病發生，因因素或危險因素可以單獨作用影響疾病發生，也可形成病因鏈，按一定的作用機制表達其致也可形成病因鏈，按一定的作用機制表達其致病作用，同時各病因鏈間也可互相交錯構成網病作用，同時各病因鏈間也可互相交錯構成網絡，這要就形成了一個病因網。

6、絡，這要就形成了一個病因網。第二節第二節 病因學研究的病因學研究的基本過程與方法基本過程與方法 在現代流行病學中，病因學研究強調要宏觀與微在現代流行病學中，病因學研究強調要宏觀與微觀相結合。觀相結合。 沒有宏觀，方向不明；沒有微觀，道理不清。沒有宏觀，方向不明；沒有微觀，道理不清。 一般對危險因素、間接病因的研究常涉及環境、一般對危險因素、間接病因的研究常涉及環境、營養、社會、經濟等因素，這類研究多屬于宏觀性研營養、社會、經濟等因素，這類研究多屬于宏觀性研究，對象常常是整個人群、各家系或宿主所處的整個究，對象常常是整個人群、各家系或宿主所處的整個環境；環境； 針對直接病因的研究常常細微至細胞、

7、分子、基針對直接病因的研究常常細微至細胞、分子、基因甚至更微觀的水平，其研究方法也主要以微觀研究因甚至更微觀的水平，其研究方法也主要以微觀研究方法為主。方法為主。v病因學研究的基本過程病因學研究的基本過程 （一）提出病因假設（一）提出病因假設 （二）驗證病因假設（二）驗證病因假設 （三）病因推斷（三）病因推斷 （一）提出病因假設（一）提出病因假設 1、進行專題的流行病學調查、進行專題的流行病學調查 根據描述性研究所獲該病的分布特征，再運用縝根據描述性研究所獲該病的分布特征，再運用縝密的邏輯推理與分析提出病因假設。常用密的邏輯推理與分析提出病因假設。常用Mills(密爾密爾氏氏)法則：法則： 1

8、、求同法、求同法 (method of agreement) 在不同情況下某病的高發人群中，如果具有某一在不同情況下某病的高發人群中，如果具有某一共同的因素，則該因素很可能為該病的病因。共同的因素，則該因素很可能為該病的病因。 如放射科醫生、原子彈爆炸地區居民、核電站核泄如放射科醫生、原子彈爆炸地區居民、核電站核泄漏后受害人群等白血病發病率均高，同時幾組人群均漏后受害人群等白血病發病率均高，同時幾組人群均受過大劑量射線輻射，則射線輻射可能是該病病因。受過大劑量射線輻射，則射線輻射可能是該病病因。 2、求異法、求異法 (method of difference) 兩組人群在某病的發病率上有明顯差

9、異，同時在兩組人群在某病的發病率上有明顯差異，同時在某因素的暴露上也存在明顯差異，則該因素可能是該某因素的暴露上也存在明顯差異，則該因素可能是該病的病因。病的病因。 如如A A地區的氟斑牙患病率明顯高于地區的氟斑牙患病率明顯高于B B地區，同時地區，同時A A地地區飲水中的氟含量也明顯高于區飲水中的氟含量也明顯高于B B 地區，則氟含量高可地區，則氟含量高可能是該病的病因。能是該病的病因。 3、共變法、共變法(method of concomitant variation) 當某因素出現的頻度或強度發生變化時，某病發生的當某因素出現的頻度或強度發生變化時，某病發生的頻率與強度也發生變化，則該因

10、素可能是該病的病因。頻率與強度也發生變化，則該因素可能是該病的病因。 如隨著吸煙量的增加，肺癌死亡率相應增加。如隨著吸煙量的增加，肺癌死亡率相應增加。 4、類推法、類推法(method of analogy) 如果研究疾病的分布與某已知病因的疾病的分布相似如果研究疾病的分布與某已知病因的疾病的分布相似時，則這兩種病可能有共同的病因。時，則這兩種病可能有共同的病因。 如大骨節病地區分布特征與克山病相一致，而克山病如大骨節病地區分布特征與克山病相一致，而克山病已知與缺硒有關，則推想大骨節病的發生也與缺硒有關。已知與缺硒有關，則推想大骨節病的發生也與缺硒有關。 5、排除法、排除法(method of

11、 exclusion) 如果一種疾病有多種可疑的病因，當其中多種因素已如果一種疾病有多種可疑的病因，當其中多種因素已被排除，則剩余因素是該病的病因的可能性就大大增加。被排除，則剩余因素是該病的病因的可能性就大大增加。 2、臨床特殊病例的發現、臨床特殊病例的發現 當一種以前不為人們所認識的疾病出現時，最當一種以前不為人們所認識的疾病出現時，最初接觸到的常常是臨床醫生，因此，作為臨床醫生初接觸到的常常是臨床醫生，因此，作為臨床醫生應具備敏感的發現問題、分析問題的能力，當遇到應具備敏感的發現問題、分析問題的能力，當遇到一種不明原因疾病時，要仔細全面收集病史和進行一種不明原因疾病時，要仔細全面收集病史

12、和進行體格檢查，然后再有選擇地進行必要的實驗室或特體格檢查，然后再有選擇地進行必要的實驗室或特殊檢查，再結合病情的發生、發展情況進行綜合分殊檢查，再結合病情的發生、發展情況進行綜合分析，提出假設。析，提出假設。 （二）驗證病因假設（二）驗證病因假設 一般先從快速，簡單、花費不大的橫斷面研一般先從快速，簡單、花費不大的橫斷面研究或病例對照研究入手，對病因進行廣泛、初步究或病例對照研究入手，對病因進行廣泛、初步的探索，在得到肯定結果后再進一步做前瞻性的的探索，在得到肯定結果后再進一步做前瞻性的隊列研究，有條件的情況下還可再深入進行實驗隊列研究，有條件的情況下還可再深入進行實驗性研究，這一過程中，論

13、證力由低性研究，這一過程中，論證力由低高、直至得高、直至得出肯定結論。出肯定結論。 病因學研究常用的設計方案及特點：病因學研究常用的設計方案及特點： 1、生態學研究（群體研究）、生態學研究（群體研究） 是一種宏觀社會性研究。它是在群體水平上研是一種宏觀社會性研究。它是在群體水平上研究因素與疾病之間的關系，一般是通過分析比較不究因素與疾病之間的關系，一般是通過分析比較不同生態環境中人群的發病、患病情況來研究疾病與同生態環境中人群的發病、患病情況來研究疾病與環境中某暴露因素的聯系。環境中某暴露因素的聯系。 例如例如WHO對對47個國家個國家12歲兒童進行含糖食物與歲兒童進行含糖食物與患齲齒情況的調

14、查，得出糖消耗量與兒童患齲齒率患齲齒情況的調查，得出糖消耗量與兒童患齲齒率呈正相關的結論。呈正相關的結論。 生態學研究所得結果具有較強的不確定性，容生態學研究所得結果具有較強的不確定性，容易產生一種稱之為易產生一種稱之為“生態學謬誤生態學謬誤”的嚴重偏倚，其的嚴重偏倚，其研究結果論證力弱。研究結果論證力弱。 2、現況調查（橫斷面研究）、現況調查（橫斷面研究） 它常常是采用隨機抽樣的方法，以某總體人群它常常是采用隨機抽樣的方法，以某總體人群中的隨機樣本為對象，對其在特定時點或時段的健中的隨機樣本為對象，對其在特定時點或時段的健康狀況及同時存在的可疑危險因素進行定量研究。康狀況及同時存在的可疑危險

15、因素進行定量研究。 由于它不能提供事件發生的時序證據，因此無由于它不能提供事件發生的時序證據，因此無法提供合乎邏輯的因果聯系證據。它主要用于病因法提供合乎邏輯的因果聯系證據。它主要用于病因學研究的早期，對病因假設進行初步驗證及為進一學研究的早期，對病因假設進行初步驗證及為進一步研究提供線索。步研究提供線索。 3、病例對照研究、病例對照研究 （1）傳統的病例對照研究）傳統的病例對照研究 宏觀、初探、不能確定因果關系。宏觀、初探、不能確定因果關系。 （2）巢式病例對照研究）巢式病例對照研究(nested case-control study) 建立在隊列基礎上、具前瞻性，發病時序與隊列研建立在隊列

16、基礎上、具前瞻性，發病時序與隊列研究相同，常結合分子生物學技術，使宏觀與微觀結合，究相同，常結合分子生物學技術，使宏觀與微觀結合，能證實因果聯系。能證實因果聯系。 （3）病例）病例隊列研究隊列研究(case-cohort study) 與前類似，但其對照為隨機抽樣得到的一個子隊列、與前類似，但其對照為隨機抽樣得到的一個子隊列、而不是病例的配對者，從而增加了對照的代表性。而不是病例的配對者，從而增加了對照的代表性。 4、隊列研究、隊列研究 有合理的時間順序，能證實因果聯系，但費時、有合理的時間順序，能證實因果聯系，但費時、費力，一般是在其他研究獲得了較肯定結論后，用費力，一般是在其他研究獲得了較

17、肯定結論后，用它來驗證病因假設。它來驗證病因假設。 危險度估計如下危險度估計如下(P246-247)： （1）相對危險度）相對危險度(RR) （2）歸因危險度）歸因危險度(AR) （3）病因分值）病因分值(AR%) （4）人群病因分值）人群病因分值(PAR%) 5、隨機對照試驗、隨機對照試驗 論證力強，但可行性差。論證力強，但可行性差。 一般是進行干預試驗，通過人為干預，看去除一般是進行干預試驗，通過人為干預，看去除了某危險因素作用后，發病危險是否會下降。了某危險因素作用后，發病危險是否會下降。 6、實驗病因學研究、實驗病因學研究 在上面研究結果的基礎上，進一步結合基礎醫在上面研究結果的基礎上

18、，進一步結合基礎醫學研究，從病理、病生、細胞、分子、基因水平進學研究，從病理、病生、細胞、分子、基因水平進行發病機制研究，對病因的致病性加以證實。行發病機制研究，對病因的致病性加以證實。 表表14-1 各種病因學研究設計的論證各種病因學研究設計的論證強度強度 設計類型設計類型性性 質質可行性可行性論證強度論證強度隨機對照試驗的系統評價隨機對照試驗的系統評價前瞻性前瞻性好好+ + + +隨機對照試驗隨機對照試驗前瞻性前瞻性視具體情況視具體情況+ + + +隊列研究隊列研究前瞻性前瞻性好好+ + +巢式病例巢式病例-對照研究對照研究前瞻性前瞻性好好+ + +病例病例-對照研究對照研究回顧性回顧性好

19、好+ +橫斷面調查研究橫斷面調查研究斷面性斷面性好好+敘述性研究敘述性研究前瞻前瞻/回顧回顧好好關關 聯聯偶然關聯（機遇偶然關聯（機遇隨機誤差）隨機誤差）有統計學意義的有統計學意義的關聯關聯假關聯（偏倚假關聯（偏倚系統誤差）系統誤差）間接關聯間接關聯因果關聯因果關聯（三）病因推斷（三）病因推斷進行病因推斷時，須排除假關聯，間接關聯。進行病因推斷時，須排除假關聯，間接關聯。 病因學研究的評價原則病因學研究的評價原則 1、病因學研究是否采用了論證強度高的研究設計、病因學研究是否采用了論證強度高的研究設計方法方法 2、病因學研究的因、病因學研究的因果相關程度果相關程度 即因果聯系的強度，即因果聯系的

20、強度，RRRR、ARAR、AR% AR% 、OROR等。以等。以RRRR例，例，RRRR越大或越小，則聯系越強，越大或越小，則聯系越強，RR=1RR=1則無聯系。則無聯系。RR與聯系強度關系與聯系強度關系 Monson 1980 RR 聯系強度聯系強度 0.9-1.0；1.0-1.1 無無 0.7-0.8；1.2-1.4 中等中等 0.4-0.6；1.5-2.9 高等高等 0.1-0.3；3.0-9.9 強強 0.110 很強很強 3、在不同的研究中，病因學的結論是否一致、在不同的研究中，病因學的結論是否一致 在不同的地區和單位、不同的研究者，采用不同在不同的地區和單位、不同的研究者，采用不同

21、或相似的研究設計和方法，應用有關測量指標，對某或相似的研究設計和方法，應用有關測量指標，對某種疾病的病因學進行研究，所得出的結論如果一致，種疾病的病因學進行研究，所得出的結論如果一致，則該病因結論就比較可信。則該病因結論就比較可信。 4、因果效應的時相順序是否確切、因果效應的時相順序是否確切 只能依賴于前瞻性的病因研究。只能依賴于前瞻性的病因研究。 5、是否存在、是否存在“劑量劑量-反應關系反應關系” 隨著病因暴露劑量的改變，人群中疾病的發病隨著病因暴露劑量的改變，人群中疾病的發病率也相應地發生變化。研究病因時，如果有這種劑量率也相應地發生變化。研究病因時，如果有這種劑量反應關系存在，則是因果聯系的有力支持。反應關系存在，則是因果聯系的有力支持。 6、病因學研究是否符合流行病學的規律、病因學研究是否符合流行病學的規律 首先病因的分布與疾病的分布具有一致性；首先病因的分布與疾病的分布具有一致性； 另外流行