1、林巧平 緩控釋給藥系統(tǒng)處方開發(fā)Formulation development of oral extended-release drug delivery system口服緩控釋制劑簡介 緩控釋制劑的概念緩控釋制劑的概念 緩釋：一級速率，非恒速釋放。按釋藥速率的差異分 控釋：以零級或接近零級釋放。 按釋藥部位分：胃溶型和腸溶型。口服緩控釋制劑簡介 定速定速釋放給藥：骨架、膜控、離子交換樹脂、滲透泵、固體分散體 定位定位釋放給藥：胃內(nèi)滯留、結腸定位、靶向給藥； 定時定時釋放給藥：藥物根據(jù)人體生物節(jié)律變化特點，針對疾病易發(fā)病的時間而釋放。口服緩控釋制劑的釋藥類型口服緩控釋制劑的釋藥類型口服緩控釋制

2、劑簡介u口服緩控釋釋放曲線口服緩控釋釋放曲線口服緩控釋制劑簡介一、片劑一、片劑1.骨架片骨架片：親水凝膠骨架片、溶蝕型骨架片（蠟質）、不溶性骨架片、生物粘附片、多層片、結腸定位片等。2.膜控片膜控片：腸溶片、微孔膜片。3.滲透泵片滲透泵片：添加電解質或有機酸產(chǎn)生滲透壓。4.胃內(nèi)滯留片胃內(nèi)滯留片：主要是胃內(nèi)漂浮片，處方內(nèi)添加MgCO3、NaHCO3、高級醇或蠟增加浮力。5.多層片多層片：速釋+緩釋或復方成分。二、膠囊劑二、膠囊劑 主要指多顆粒制劑，分為膜控型、骨架型、膜控與骨架技術相結合。 三、液體制劑三、液體制劑 緩釋混懸劑、緩釋乳劑、緩釋凝膠劑。 口服緩控釋制劑的類型口服緩控釋制劑的類型6C

3、PU緩控釋輔料緩控釋輔料骨架型阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCASEC、 CA、Eudragit NE30DEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑口服緩控釋制劑簡介口服緩控釋制劑簡介-制備膜控型微丸的輔料 稀釋劑稀釋劑：乳糖（乳糖（Lactose），使用時應注意，乳糖與含伯胺或仲胺的藥物易發(fā)生Maillard縮合反應，因此以阿

4、司匹林、茶堿阿司匹林、茶堿、青霉素、苯巴比妥、青霉素、苯巴比妥為原料的藥物制劑應避免使用乳糖。 蔗糖蔗糖（Sucrose），與抗壞血酸產(chǎn)生配伍禁忌。糖尿病、肥胖糖尿病、肥胖癥、高血壓、冠心病、齲齒等患者不宜長期服用蔗糖。癥、高血壓、冠心病、齲齒等患者不宜長期服用蔗糖。 淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒徑為17m，小麥淀粉的平均粒徑為23m。 微晶纖維素微晶纖維素（microcrystallinecellulose，MCC）與其他輔料相比，MCC微丸有更高的強度和硬度，而且釋藥速率較緩，微丸有更高的強度和硬度，而且釋藥速率較緩，不會出現(xiàn)塌崩現(xiàn)象，它是制丸工藝中較理想的輔料不會出現(xiàn)塌崩現(xiàn)象，

5、它是制丸工藝中較理想的輔料。丸芯常用輔料丸芯常用輔料口服緩控釋制劑簡介-制備膜控型微丸的輔料 成膜材料成膜材料：醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、硅酮彈性體、腸溶材料如蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯等。 增塑劑增塑劑：水溶性增塑劑有甘油、丙二醇、聚乙二醇類；脂溶性增塑劑有檸檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。 致孔劑致孔劑：聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、鹽類以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。 抗粘劑抗粘劑：滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等。 其它其它：著色劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、消泡劑如二甲基硅油。衣膜常用輔料衣膜常用輔料

6、口服緩控釋制劑簡介-骨架型多顆粒口服緩釋制劑 骨架型多顆粒緩釋制劑是將藥物與合適的骨架材料混合后通過擠出擠出-滾圓滾圓等工藝制備的顆粒或小丸狀制劑。 根據(jù)顆粒組成結構及釋藥機制的不同，可分為骨骨架微丸架微丸和采用骨架技術與膜控技術相結合制備而成的骨架骨架-膜控微丸膜控微丸兩種類型。 主要內(nèi)容1234基于藥物結構的處方設計與開發(fā)概述基于藥物結構的處方設計與開發(fā)概述口服緩釋制劑釋放度研究口服緩釋制劑釋放度研究案例分享案例分享總結與展望總結與展望基于藥物結構的處方設計與開發(fā)概述 藥物結構決定：藥物結構決定：藥理活性藥理活性物理化學性質物理化學性質水溶性脂溶性分配性晶型化學穩(wěn)定性藥代動力學性質藥代動力

7、學性質滲透性酶穩(wěn)定性血漿蛋白結合組織分布排泄毒理學性質毒理學性質藥理藥效學性質藥理藥效學性質緩釋制劑處方設計開發(fā)的藥物因素緩釋制劑處方設計開發(fā)的藥物因素溶解性與滲透性溶解性與滲透性熱力學溶解度熱力學溶解度動力學溶解度動力學溶解度親水性親水性/親酯性親酯性BCS分類分類轉運機制：轉運機制：被動擴散與載體介導被動擴散與載體介導熔點熔點固相特征：固相特征：晶型、溶劑化物、無定形，粒徑晶型、溶劑化物、無定形，粒徑鹽效應鹽效應活性物質成鹽類別活性物質成鹽類別易與水形成溶劑化物的離子成鹽易與水形成溶劑化物的離子成鹽形成晶格能不同的鹽形成晶格能不同的鹽形成形成pH值不同的鹽值不同的鹽釋放環(huán)境（接收介質或消化

8、道內(nèi)容物）：釋放環(huán)境（接收介質或消化道內(nèi)容物）：金屬離子、金屬離子、pH穩(wěn)定性穩(wěn)定性化學穩(wěn)定性化學穩(wěn)定性與輔料的相互作用與輔料的相互作用u原輔料活性基團：氨基與羰基，氨基與羧基原輔料活性基團：氨基與羰基，氨基與羧基u輔料雜質含量與種類輔料雜質含量與種類水解：酯類、酰胺類等水解：酯類、酰胺類等氧化：醛類、醇類、酚類、糖類、生物堿類、不飽和脂肪酸等氧化：醛類、醇類、酚類、糖類、生物堿類、不飽和脂肪酸等生物穩(wěn)定性生物穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性緩釋制劑處方設計開發(fā)的藥物因素 緩釋制劑處方設計開發(fā)的藥物因素緩釋制劑處方設計開發(fā)的藥物因素n 適宜制備緩釋制劑的藥物適宜制備緩釋制劑的藥物l 35個已上市緩釋

9、制劑 活性成分BCS分類統(tǒng)計。 l 結合生物藥劑學分類系統(tǒng)及緩釋制劑的釋藥特點，生物藥劑學1類藥物比較容易制備成緩釋制劑，生物藥劑學3類和4類藥物不宜制備成緩釋制劑.口服釋藥系統(tǒng)處方工藝開發(fā)流程n 處方前研究處方前研究 p原料藥特性的研究 物理和化學性質生物藥劑學特性p輔料選擇：相容性試驗n 分析方法的建立分析方法的建立n 輔料種類輔料種類用量篩選用量篩選n 工藝研究n 包裝材料選擇與包裝材料選擇與相容性試驗相容性試驗n 質量研究質量研究p質量標準研究p穩(wěn)定性研究n 臨床前藥代、藥臨床前藥代、藥效及安全性評價效及安全性評價n人體試驗人體試驗p含量、有關物質、釋放度、穩(wěn)定性等分析方法研究。n 途

10、徑、劑型設計主要內(nèi)容1234基于藥物結構的處方設計與開發(fā)概述基于藥物結構的處方設計與開發(fā)概述口服緩釋制劑釋放度研究口服緩釋制劑釋放度研究案例分享案例分享總結與展望總結與展望口服緩釋制劑釋放度研究n 釋放度研究的目的釋放度研究的目的p 指導處方工藝開發(fā)指導處方工藝開發(fā): 核心關鍵核心關鍵p 評價工藝穩(wěn)定性和產(chǎn)品穩(wěn)定性評價工藝穩(wěn)定性和產(chǎn)品穩(wěn)定性p 控制產(chǎn)品質量：制定質量標準控制產(chǎn)品質量：制定質量標準n 釋放度研究需要考慮的因素釋放度研究需要考慮的因素與藥物理化性質和生物藥劑學相關的因素與藥物理化性質和生物藥劑學相關的因素 劑量 溶解性 pH溶解度關系 物理化學穩(wěn)定性 晶型（多晶型現(xiàn)象） 潤濕性 溶

11、劑化作用 粒徑分布 藥物在消化道的吸收部位 生物藥劑學性質口服緩釋制劑釋放度研究n 釋放度研究需要考慮的因素釋放度研究需要考慮的因素與劑型相關的因素與劑型相關的因素微丸、膠囊、片劑、混懸劑復方緩控釋制劑與釋藥技術相關的因素與釋藥技術相關的因素p膜控系統(tǒng)水溶性藥物滲透泵釋藥系統(tǒng)：零級釋藥擴散釋藥系統(tǒng)：膜的種類、厚度和孔隙率決定藥物釋放速度，零級或一級釋藥 有孔或無孔薄膜包衣p骨架系統(tǒng)不溶性骨架溶蝕或溶脹骨架p混合系統(tǒng) 速釋核心+緩釋包衣溶蝕或溶脹核心+緩釋包衣一單元或多單元系統(tǒng)p離子交換系統(tǒng)釋藥速度與擴散面積、擴散路徑長度、交聯(lián)強度和離子強度有關樹脂+藥物- + X- 樹脂+ X- +藥物-樹脂

12、-藥物+ + X+ 樹脂- X+ +藥物+口服緩釋制劑釋放度研究n 釋放度研究需要考慮的因素釋放度研究需要考慮的因素 與釋放度測定條件相關的因素：與釋放度測定條件相關的因素： 溶出裝置 溫度 轉速 溶出介質 水性介質、加入表面活性劑或有機溶劑 體積（漏槽條件） 緩沖鹽濃度和離子強度 介質的pH梯度 與生理相關的溶出介質 流體動力學 測定方法口服緩釋制劑釋放度研究n 釋放度研究需要考慮的因素釋放度研究需要考慮的因素緩釋制劑釋放輪廓緩釋制劑釋放輪廓 第一點：0.52h，考察藥物突釋突釋； 第二點：累計釋放量約為50左右，考察釋藥特性釋藥特性及釋藥平穩(wěn)性釋藥平穩(wěn)性； 第三點：累計釋放量至少達80，考

13、察藥物釋放是否完全完全 。 控釋制劑除上述取樣點外，還應增加2個取樣時間點，此5點可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。 口服緩釋制劑釋放度研究n 釋放度研究需要考慮的因素釋放度研究需要考慮的因素多介質考察 充分了解所研發(fā)制劑的釋藥特性，為質量標準釋放度測定條件提供依據(jù)。 仿制藥，與原研產(chǎn)品進行對比研究，以充分了解所研發(fā)制劑和原研制劑藥學等同性，減少體內(nèi)不等效的風險。釋藥模型研究 通過釋藥模型的研究，可以在一定程度上量化釋放特性。 對釋藥機制進行探討，有效控制產(chǎn)品質量。 口服緩釋制劑釋放度研究n 釋放度研究需要考慮的因素釋放度研究需要考慮的因素限度的確定 釋放度限度主要應根據(jù)臨床試驗研究用樣品的檢

14、測結果確定。 一般規(guī)定每個時間點上下浮動范圍不得超過 20（即10），如具有充分的理由，偏差浮動可適當放寬至25以內(nèi)；如超過25的限度，可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為，建議進行生物等效性試驗，驗證上下限之間生物等效。法規(guī)符合性p FDA溶出度數(shù)據(jù)庫：/scripts/cder/dissolution/index.cfmp SFDA溶出度數(shù)據(jù)庫： 藥品體外溶出試驗信息庫p 指導原則 口服緩釋制劑釋放度研究體內(nèi)外相關性體內(nèi)外相關性p IVIVC目的 體外釋放度預測生物利用度 制定質量標準 替代或豁免生物等效實驗（BCS，A水平相關） 臨床研究階段體

15、內(nèi)外相關性研究，為進一步改進處方工藝、優(yōu)化體外釋放度測定條件、預測體內(nèi)吸收行為提供依據(jù)。 藥品生產(chǎn)過程(處方、工藝、場地)變更評價p 開發(fā)過程的IVIVC 研究 p 體內(nèi)外相關性評價體內(nèi)外相關性評價（線、點或參數(shù)相關）體外累積釋放率-時間的釋放曲線體內(nèi)吸收率-時間的吸收曲線相關預測體內(nèi)血藥濃度-時間曲線線性最小二乘法回歸 Release %Absorption%口服緩釋制劑釋放度研究口服緩釋制劑釋放度研究n 小結小結p 用于評價批間質量的一致性。p 指導制劑的開發(fā)。p 產(chǎn)品質量標準的制定。p 產(chǎn)品發(fā)生某些變更后如處方、工藝、生產(chǎn)場所及生產(chǎn)工藝放大后，確保質量和療效的一致性。p 用于穩(wěn)定性研究。

16、p 建立IVIVC，可用于體內(nèi)釋藥行為的預測、評價藥品生產(chǎn)過程變更主要內(nèi)容1234基于藥物結構的處方設計與開發(fā)概述口服緩釋制劑釋放度研究案例分享總結與展望案例分享n 氨茶堿緩釋片：氨茶堿緩釋片：不同釋藥技術的影響不同釋藥技術的影響n 鹽酸曲馬多緩釋片（鹽酸曲馬多緩釋片（） ：骨架與膜控混合釋藥系統(tǒng)：骨架與膜控混合釋藥系統(tǒng) 釋放度影響因素釋放度影響因素n 美沙拉嗪腸溶緩釋片：美沙拉嗪腸溶緩釋片：結腸靶向制劑開發(fā)結腸靶向制劑開發(fā)n 阿莫西林脈沖釋放片：阿莫西林脈沖釋放片：多單元脈沖釋放片開發(fā)多單元脈沖釋放片開發(fā)案例1氨茶堿緩釋片氨茶堿結構與性質氨茶堿結構與性質n 理化性質理化性質l 結構式：l 特

17、點：乙二胺鹽溶解性好水不穩(wěn)定，與pH有關，易分解：析出茶堿（難溶性）、釋放乙二胺溫度不穩(wěn)定金屬離子：氧化變色（黃到棕）治療窗狹窄：520ug/mln BCS分類：BCS 案例1氨茶堿緩釋片n 國外上市信息國外上市信息l 活性成分： Aminophylline l 商品名：Phyllocontin Continus and Phyllocontin Forte Continus l 上市規(guī)格：225mg/片n 國內(nèi)注冊信息國內(nèi)注冊信息l 1985年上市l(wèi) 國內(nèi)首個緩控釋制劑l 規(guī)格：100mg/片l 上市9家案例1氨茶堿緩釋片骨架系統(tǒng)：處方工藝（一）骨架系統(tǒng)：處方工藝（一）n Phyllocon

18、tin處方l 片芯：羥乙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂、十八醇/十六醇 l 包衣處方：羥丙甲纖維素、PEG 400、Opaspray M-1-3058n Phyllocontin制備工藝：壓片包衣n 釋藥技術：凝膠骨架和蠟質（溶蝕型）骨架混合型n 釋藥機制：擴散釋藥機理案例1氨茶堿緩釋片骨架膜控系統(tǒng)：處方工藝（二）骨架膜控系統(tǒng)：處方工藝（二）n 制備處方與工藝制備處方與工藝 案例1氨茶堿緩釋片骨架膜控系統(tǒng)：處方工藝（二）骨架膜控系統(tǒng)：處方工藝（二）n 釋放度測定條件釋放度測定條件p 注冊標準注冊標準p 藥典標準藥典標準n 體外釋放影響因素體外釋放影響因素 注冊標準注冊標準 藥典標準藥典標準時間（h

19、）時間（h）骨架膜控系統(tǒng)：處方工藝（二）骨架膜控系統(tǒng)：處方工藝（二）案例1氨茶堿緩釋片332案例1氨茶堿緩釋片親水凝膠骨架：親水凝膠骨架：處方工藝（三）處方工藝（三）n 制備處方與工藝制備處方與工藝 l 提高規(guī)模化制備工藝適應性l 提高藥物穩(wěn)定性l 親水凝膠骨架，降低工藝成本，提高產(chǎn)品質量n釋放度影響因素釋放度影響因素 親水凝膠骨架：親水凝膠骨架：處方工藝（三）處方工藝（三）案例1氨茶堿緩釋片34案例1氨茶堿緩釋片小結小結n 不溶性骨架膜控不溶性骨架膜控n 釋放度影響關鍵因素：p 壓片壓力p 功能性包衣處方，包衣增重量n 主要問題p 工藝技術：規(guī)模生產(chǎn)適應性p 理化穩(wěn)定性：溫度（工藝溫度不超過

20、45 ）、濕度（水分含量控制）p 貨架期穩(wěn)定性（ 12個月）：釋放度，含量與有關物質n 親水凝膠骨架親水凝膠骨架n 釋放度影響關鍵因素p HPMC用量p HPMC規(guī)格n 優(yōu)勢p 釋放度影響因素少p 生產(chǎn)規(guī)模適應性強p 質量可控性強、穩(wěn)定p 生產(chǎn)成本低案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h） 理化性質理化性質結構式：結構式：pKa：9.41logP：1.35（pH=7）溶解性：鹽酸曲馬多易溶于水和乙醇溶解性：鹽酸曲馬多易溶于水和乙醇 BCS分類：分類：BCS 藥理學性質：藥理學性質： t1/2： 6h Tmax：23h 曲馬多口服易吸收，首過效應，絕對生物利用度為68%左右。 曲馬多主要在肝臟經(jīng)過葡

21、萄苷酸化、硫酸鹽化和由細胞色素P450同功酶CYP3A4和CYP2D6N-和O-去甲基化代謝。代謝產(chǎn)物O-去甲基曲馬多具有藥理活性，原藥和代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排除體外。 曲馬多體內(nèi)分布廣，并能透過血腦和胎盤屏障，乳汁中含有少量活性成分，血漿蛋白結合率低H3C OO HHC H2NC H3C H3.H C l案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）n上市基本信息上市基本信息l商品名：ULTRAM ERl上市規(guī)格：100、200、300mgl上市公司：VALEANT INTERNATIONAL BARBADOS SRLlFDA批準時間：2005/09/08 n國內(nèi)注冊信息l上市11家，10家12小時緩釋

22、，1家24小時緩釋l上市規(guī)格：50、100、150mgl鹽酸曲馬多緩釋片()SFDA批準上市時間：2002案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）處方工藝處方工藝制備路線及工藝流程制備路線及工藝流程 第一步：制備緩釋骨架片芯第一步：制備緩釋骨架片芯第二步：制備薄膜包衣片第二步：制備薄膜包衣片過 篩混 合壓 片 緩釋片芯包 衣配制包衣料 產(chǎn)品質量檢驗 處方處方: 片芯片芯- 包衣包衣- 案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）釋放度影響因素研究- K4M、K15M、 K100M三種 粘度規(guī) 格的HPMC制備的鹽酸曲馬多緩釋片（片 芯）釋放曲線無顯著差異。 采用采用HPMCK15M作為骨架控釋材料作為骨架

23、控釋材料 。 圖圖4.12 不不同同粘粘度度H HP PM MC C制制備備的的緩緩釋釋片片( (片片芯芯) )釋釋放放曲曲線線0102030405060708090100012345678時間（h）累積釋放百分率（%）主藥：HPMCk4M 1:2主藥：HPMCk15M 1:2主藥：HPMCk100M 1:2 緩釋片（片芯）釋藥速率隨HPMC 15M用量增加而降低。當主藥與 HPMC k15M用量比例達到1：0.5 時，HPMC具有明顯的緩釋效果,但釋放速率仍較快；當主藥與HPMC用量 比例超過1：1.67時，釋放速率降低趨勢減緩,達到臨界阻滯用量。 案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）釋放度

24、影響因素研究-稀釋劑用量稀釋劑用量 結論：預膠化淀粉（Starch 1500）對緩釋片釋放行為具有明顯的影響在一定的比例范圍內(nèi),緩釋片釋放度隨預膠化淀粉（Starch 1500）用量增加而降低：主藥:HPMC k15M:Starch1500=1.5:1:12、主藥:HPMC k15M:Starch1500=1:1:0.51.5主藥:HPMC k15M:Starch1500=1.5:2:0.51案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）釋放度影響因素研究- 在相同的處方、不同壓片壓力下壓制的 硬度分別為411kg范 圍的鹽酸曲馬多 緩釋片（片芯）釋藥速率基本相同。 根據(jù)生產(chǎn)實踐和包衣操作對片芯硬度要

25、求，選擇，選擇5-8kg硬度作為硬度控制范圍。硬度作為硬度控制范圍。 圖圖4.14 不不同同硬硬度度的的緩緩釋釋片片（片片芯芯）釋釋放放曲曲線線0102030405060708090100012345678910時間（h）累積釋放百分率（%）硬度：4-5kg硬度：6-7kg硬度：8-9kg硬度：10-11kg在考察范圍內(nèi)的粒徑大小，對緩釋片 （片芯）釋放速率基本無影響。可能與 HPMC用量、鹽酸曲馬多良好的水溶 性有關。 處方 主藥：HPMC K15M=1：2案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）釋放度影響因素研究-壓片工藝壓片工藝過 篩混 合濕 法 制粒干燥整粒壓片包衣配制包衣料 產(chǎn)品直接壓片

26、與濕法制粒壓片工藝對直接壓片與濕法制粒壓片工藝對 緩釋片藥物釋放無顯著影響。緩釋片藥物釋放無顯著影響。 過 篩混 合 壓片包 衣產(chǎn)品配制包衣液案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）釋放度影響因素研究-致孔劑種類致孔劑種類 選擇水溶性高分子聚合物選擇水溶性高分子聚合物PVP K30和和PEG6000作為致孔劑作為致孔劑 案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）釋放度影響因素研究- 案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）釋藥動力學案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）n室溫留樣考察試驗結論：在室溫條件下長期留樣，1、3、6、12、18、24個月取樣檢測，各項指標符合規(guī)定，表明研究樣品在2年內(nèi)質量穩(wěn)定。至24

27、小時片子外形：30分鐘依次為30min,1h,2h,3,4h,8h,12h,18h,20h,24h 案例2鹽酸曲馬多緩釋片()（24h）藥動學參數(shù)：藥動學參數(shù)：AUC0 7622 ng/ml； Tmax68h； Cmax 350ng/mlt0.5 9.86 h； MRT 17.29 h ；F(%)102體內(nèi)外相關性檢驗：體內(nèi)外相關性檢驗： f=3.076+1.260 x， r=0.996(p0.01)鹽酸曲馬多緩釋片鹽酸曲馬多緩釋片()體外釋放與體內(nèi)吸收相關性顯著體外釋放與體內(nèi)吸收相關性顯著案例3美沙拉嗪腸溶緩釋片(結腸靶向)n 理化性質理化性質l 結構式：l BCS分類：BCS 溶解度：0.

28、84 g/L at 20C logP ：1.2l 藥理學性質： t1/2：40min 4050%血漿蛋白結合率 在結腸部位的吸收程度取決于口服制劑在結腸中滯留的時間長短 普通制劑，急性期34次/天，24片/次；維持期34次/天，12片/次案例3美沙拉嗪腸溶緩釋片(結腸靶向)n 上市基本信息上市基本信息l 活性成分： mesalamine l 商品名：Lialdal 上市規(guī)格：1.2g/片 l 適應癥：潰瘍性結腸炎 急性期 1次/天，24片/次； 維持期 1次/天，12片/次l 上市公司：SHIRE n 國內(nèi)注冊信息國內(nèi)注冊信息l 批準臨床研究案例3美沙拉嗪腸溶緩釋片(結腸靶向)n 上市處方信息

29、l 處方：羧甲纖維素鈉,巴西棕櫚蠟，硬脂酸, 二氧化硅 (水和膠態(tài)), 羧甲淀粉鈉 (type A),滑石粉,硬脂酸鎂,甲基丙烯酸共聚物copolymer types A and B, 檸檬酸三乙酯,二氧化鈦，三氧化鐵和聚乙二醇6000n 上市產(chǎn)品制備工藝l 上市片Lialda采用親脂性基質和水溶性基質混合基質的骨架片（MMX 專利技術）,包衣材料主要為甲基丙烯酸共聚物n MMX 技術的特點技術的特點l 親水性和脂溶性材料混合的緩釋載體l 結腸靶向（一）骨架系統(tǒng)（一）骨架系統(tǒng) ： MMX 技術技術案例3美沙拉嗪腸溶緩釋片(結腸靶向)n 處方處方 親水凝膠骨架片，包衣材料為甲基丙烯酸共聚物。 片

30、芯：美沙拉嗪、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂 包衣處方：甲基丙烯酸共聚物、氧化鐵紅、二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯n 制備工藝制備工藝 采用普通濕法制粒工藝制備凝膠骨架片 采用高效包衣鍋進行結腸靶向包衣 骨架系統(tǒng)（二）：骨架系統(tǒng)（二）：親水凝膠骨架親水凝膠骨架片片案例3美沙拉嗪腸溶緩釋片(結腸靶向)n 工藝流程圖工藝流程圖 骨架系統(tǒng)（二）：骨架系統(tǒng)（二）：親水凝膠骨架親水凝膠骨架片片案例3美沙拉嗪腸溶緩釋片(結腸靶向)n 上市產(chǎn)品與自制產(chǎn)品體外釋放行為對比上市產(chǎn)品與自制產(chǎn)品體外釋放行為對比l 采用“FDA homepage provides information about disso

31、lution methods ofapproved drug products”公布的釋放度方法進行釋放度測定l 采用紫外分光光度法測定樣品的釋放度l 結果見下圖：l 結論：體外釋放行為一致結論：體外釋放行為一致 骨架系統(tǒng)（二）：骨架系統(tǒng)（二）：親水凝膠骨架親水凝膠骨架片片釋藥影響因素總結 水溶性藥物：釋放以擴散為主。骨架水化速率 ，容易形成凝膠層，則藥物釋放 ； 難溶性藥物：釋放以骨架溶蝕為主。骨架水化速率 ，但難溶性藥物阻礙凝膠骨架水化后粘連，導致骨架溶蝕加快，釋藥 。親水凝膠骨架片親水凝膠骨架片的釋藥動力學的釋藥動力學釋藥影響因素總結1、根據(jù)藥物性質選擇骨架材料：如前所述。、根據(jù)藥物性質

32、選擇骨架材料：如前所述。2、骨架材料用量：、骨架材料用量：HPMC，大于片重的，大于片重的30%。3、粘度：、粘度：HPMC粘度增加，對水溶性藥物釋放影響不大，但使難溶性藥物粘度增加，對水溶性藥物釋放影響不大，但使難溶性藥物溶出變慢。溶出變慢。4、粒徑：、粒徑：HPMC粒徑減小，對水溶性藥物釋放影響不大，但使難溶性藥物粒徑減小，對水溶性藥物釋放影響不大，但使難溶性藥物溶出變慢。溶出變慢。5、其他輔料：稀釋劑的溶解性可調(diào)節(jié)藥物在、其他輔料：稀釋劑的溶解性可調(diào)節(jié)藥物在HPMC中的釋放速率，但只有中的釋放速率，但只有在用量較大在用量較大(50）時，其溶解性對釋藥速率的影響才有意義。而且）時，其溶解性

33、對釋藥速率的影響才有意義。而且應注意，大量不溶性稀釋劑應注意，大量不溶性稀釋劑 的存在可能破壞凝膠骨架的結構，使其失的存在可能破壞凝膠骨架的結構，使其失去緩釋能力。去緩釋能力。 6、工藝因素：釋藥速度，一般濕法制粒壓片、工藝因素：釋藥速度，一般濕法制粒壓片粉末直接壓片。粉末直接壓片。7、溶出條件：籃法、溶出條件：籃法or槳法，轉速，介質槳法，轉速，介質pH值（陰離子型的黃原膠、卡波值（陰離子型的黃原膠、卡波姆、姆、CMC-Na、海藻酸鈉），離子強度（離子可與骨架材料競爭水分子、海藻酸鈉），離子強度（離子可與骨架材料競爭水分子，影響其水化速度），影響其水化速度）影響藥物在影響藥物在親水凝膠骨架片

34、親水凝膠骨架片中釋放的因素中釋放的因素釋藥影響因素總結主要是處方因素。主要是處方因素。1.藥物溶解性：脂溶性藥物自骨架內(nèi)釋出的速度過緩，因而藥物溶解性：脂溶性藥物自骨架內(nèi)釋出的速度過緩，因而一般只有一般只有水溶性藥物水溶性藥物適于制備此種骨架制劑。適于制備此種骨架制劑。2.骨架材料的性質：如低粘度骨架材料的性質：如低粘度EC中的藥物釋放速度較高粘度中的藥物釋放速度較高粘度EC快。快。3.致孔劑的類型與用量：常用的致孔劑主要包括電解質類（致孔劑的類型與用量：常用的致孔劑主要包括電解質類（如氯化鈉、氯化鉀等，最大加入量可達到片重的如氯化鈉、氯化鉀等，最大加入量可達到片重的30）、）、糖類（如乳糖、

35、蔗糖、果糖或甘露醇等）和親水性凝膠材糖類（如乳糖、蔗糖、果糖或甘露醇等）和親水性凝膠材料（如料（如HPMC、CMC-Na等）。等）。影響藥物在影響藥物在不溶性骨架片不溶性骨架片釋放的因素釋放的因素案例4阿莫西林脈沖釋放片n 理化性質理化性質l 分子式：C16H19N3O5S3H2Ol 分子量：419.45l 結構式：l BCS分類：BCS 阿莫西林在水中微溶，在乙醇中幾乎不溶。l 藥理學性質 阿莫西林可以耐受胃酸，相比氨芐西林更快和更完全吸收，給予250mg阿莫西林后，12h血藥濃度的峰值為5g/mL，8h后血液中仍可以檢測到阿莫西林 。 阿莫西林口服和肌肉注射可以達到相似的血藥濃度。 大約2

36、0%的阿莫西林與血漿蛋白結合，半衰期為11.5h 。 用法用量：250mg/次，一日4次。案例4阿莫西林脈沖釋放片n上市基本信息上市基本信息l活性成分英文名：amoxicillin l商品名：MOXATAGl上市規(guī)格：775mg/片 l上市公司：MiddleBrook開發(fā)，2008.1.23 FDA批準上市l(wèi)首個、唯一的一個一日一次給藥的阿莫西林制劑； 用于化膿性鏈球菌扁桃體炎和/或咽炎的治療；一天一次，775mg/次l采用脈沖系統(tǒng)專利技術制備，每片中含有3種不同釋藥速率的小丸，服藥后68小時內(nèi)以脈沖方式釋藥35次。l在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，一些抗生素脈沖給藥不僅可殺滅更多的細菌和更好地預防耐藥菌

37、株的出現(xiàn)，而且可顯著降低藥物劑量。 n 國內(nèi)注冊信息國內(nèi)注冊信息l未上市案例4阿莫西林脈沖釋放片 有三種不同釋藥速率小丸，一種速釋小丸，兩種遲釋小丸。 處方組成：阿莫西林、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、HPMCAS, 硬脂酸鎂、甲基丙烯酸共聚物、微晶纖維素、PEG 400、聚氧乙烯蓖麻油、蟲膠、二氧化硅、SLS、滑石粉、檸檬酸三乙酯n 上市處方上市處方案例4阿莫西林脈沖釋放片n上市產(chǎn)品制備工藝簡略圖：上市產(chǎn)品制備工藝簡略圖： 壓片、外觀包衣pH敏感包衣速釋顆粒案例4阿莫西林脈沖釋放片n釋藥機理：釋藥機理：l多單元釋藥系統(tǒng)（包衣微丸壓片）l膜控型延遲釋放微丸（采用pulse一日一次脈沖施藥技術）l三

38、相釋放Pulse1：胃Pulse2：小腸上段Pulse3：小腸下段Pulse 1Pulse 2Pulse 3Totalc案例4阿莫西林脈沖釋放片n釋藥模式選擇的依據(jù)（脈沖釋藥的優(yōu)勢）釋藥模式選擇的依據(jù)（脈沖釋藥的優(yōu)勢）l一日一次給藥，提高患者用藥的順應性。l降低抗生素的用藥量l每一個微丸作為獨立的釋藥單元，釋放有效成分至整個胃腸道。l降低耐藥性的產(chǎn)生l縮短治療周期案例4阿莫西林脈沖釋放片n仿制產(chǎn)品對釋放行為需要考慮的因素仿制產(chǎn)品對釋放行為需要考慮的因素l藥物因素：原料藥粒徑對釋放的影響？阿莫西林三水合物晶型對微丸成形和釋放的影響？藥物的粉體學性質（如休止角、密度等）是否會對微丸成形和釋放有影響？l處方工藝因素：主藥含量較大，