1、專業(yè)課件糖尿病性專業(yè)課件糖尿病性心肌病研究進(jìn)展心肌病研究進(jìn)展摘要 是否存在獨(dú)立的糖尿病性心肌病尚存爭議 本綜述目的在于： 評價該疾病存在的證據(jù) 發(fā)病機(jī)制 治療方法目錄一、簡介一、簡介二、糖尿病性心肌病證據(jù)三、發(fā)病機(jī)制四、治療五、結(jié)論 未來20年，2型糖尿病和心衰都將達(dá)到流行病水平 糖尿病患者心衰發(fā)生率高，主要與糖尿病繼發(fā)的冠心病及伴發(fā)的高血壓有關(guān) 但流行病資料、尸檢結(jié)果、動物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究都提示糖尿病性心臟病是一種獨(dú)立的疾病 迄今為止，糖尿病患者是否存在不能用高血壓、冠心病和其它已知心臟病解釋的心肌病尚存爭議 目錄一、簡介二、糖尿病性心肌病證據(jù)三、發(fā)病機(jī)制四、治療五、結(jié)論糖尿病性心肌病證據(jù)

2、許多來自實(shí)驗(yàn)室、病理、流行病和臨床研究的資料都顯示糖尿病可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，并不依賴于高血壓、冠心病或其它已知心臟病，因此支持存在糖尿病性心肌病。 糖尿病心臟舒張功能不全 如：心臟等容舒張時間延長 左室射血時間（LVET）縮短 射血前期（PEP）延長 PEP/LVET比值升高 糖尿病性心臟收縮功能不全 Framingham研究（292例DM及4900例非DM）發(fā)現(xiàn) 成年男性糖尿病患者充血性心衰發(fā)生率是非糖尿病者的倍 成年女性糖尿病患者心衰發(fā)生率是非糖尿病者的5倍 這些流行病調(diào)查數(shù)據(jù)提示：糖尿病患者排除冠心病、高血壓、血膽固醇水平及年齡因素后，仍有較高的危險發(fā)生心衰，或者說糖尿病可能是擴(kuò)

3、張性心肌病或心衰的原因 糖尿病鼠心臟結(jié)構(gòu)改變 乳頭肌達(dá)到最大舒張和收縮的時間延長 心臟重量/體重比值增加 細(xì)胞外成份含量增加3倍 毛細(xì)血管總的表面積、心肌細(xì)胞線粒體的容積率降低 氧彌散到心肌細(xì)胞線粒體的距離增加。 糖尿病患者的心臟也存在類似的結(jié)構(gòu)變化目錄一、簡介二、糖尿病性心肌病證據(jù)三、發(fā)病機(jī)制三、發(fā)病機(jī)制 與糖尿病性心肌病發(fā)生相關(guān)的因素與糖尿病性心肌病發(fā)生相關(guān)的因素 與高血壓和缺血性心臟病的相互作用 糖尿病性心肌病分期 四、治療五、結(jié)論A. 與糖尿病性心肌病發(fā)生相關(guān)的因素1. 代謝紊亂代謝紊亂 2. 心肌纖維化3. 小血管病變4. 心臟自主神經(jīng)病 5. 胰島素抵抗 底物供給和利用變化： 心肌

4、收縮和主動舒張都需要ATP供能 生理狀態(tài)下，ATP來源于糖酵解、糖氧化及脂肪的氧化，三種代謝方式產(chǎn)生的ATP分別占總ATP的5%-10%，20%-35%和60%-70% 與糖氧化相比，脂肪氧化需消耗更多的氧，故脂肪酸并非是有效的能源物質(zhì) 糖尿病心臟在糖酵解和氧化方面存在缺陷，糖的供給和利用都減少，對脂肪的利用上升至90%-100%，上述反應(yīng)的凈效應(yīng)是ATP產(chǎn)量減少 主要限制糖利用的因素是細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUTs）1和4損耗導(dǎo)致的葡萄糖跨肌纖維膜轉(zhuǎn)運(yùn)至心肌的速度降低，胰島素治療可以改善這一狀況 減少葡萄糖氧化的因素是循環(huán)高游離脂肪酸引起的脂肪酸氧化反應(yīng)對丙酮酸脫氫酶的抑制作用 由底物代謝

5、異常引起的收縮功能改變已在糖尿病遺傳鼠上得到驗(yàn)證 b) 游離脂肪酸代謝： 游離脂肪酸代謝紊亂是糖尿病心功能異常的重要因素之一 由于脂肪組織和甘油三酯分解引起的游離脂肪酸升高，可抑制葡萄糖氧化 同時由于游離脂肪酸總量升高，致其氧化過程耗氧量升高，其毒性中間代謝產(chǎn)物增加，因而導(dǎo)致心功能惡化 c) 細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)控失衡： 毒性分子可以使心肌收縮蛋白對鈣的敏感性降低 心臟肌球蛋白重鏈快速V1型被慢速V3型取代，使肌球蛋白的滑行減慢 肌漿網(wǎng)Ca-ATP酶和鈣泵功能降低，細(xì)胞Na-Ca交換受抑制，引起鈣清除減慢等因素 最終損害了心功能 d) 治療反應(yīng)： 糖尿病性心肌病的左室舒張末壓升高、左室收縮壓和心輸出量降

6、低等都可被胰島素治療糾正，進(jìn)一步證實(shí)糖尿病心功能的改變與血糖控制密切相關(guān) 不僅如此，早期開始胰島素治療可以完全逆轉(zhuǎn)心肌結(jié)構(gòu)的改變，而延遲的胰島素治療只能部分逆轉(zhuǎn) 運(yùn)動鍛煉由于可以改善胰島素敏感性而有利于心肌結(jié)構(gòu)異常的恢復(fù) 1. 代謝紊亂 2. 心肌纖維化心肌纖維化3. 小血管病變4. 心臟自主神經(jīng)病 5. 胰島素抵抗 心肌細(xì)胞死亡： 心肌細(xì)胞死亡可由凋亡或壞死引起 糖尿病性心肌病中兩者都存在 這兩種截然不同的細(xì)胞死亡形式結(jié)果也有很大不同 凋亡不會引起瘢痕形成或顯著的間質(zhì)膠原沉積，而僅僅是核碎裂和細(xì)胞皺縮，并被周圍的細(xì)胞替代 而心肌細(xì)胞壞死則會導(dǎo)致纖維化和結(jié)締組織細(xì)胞增殖。 b) 心肌纖維化過程

7、 ： 膠原賴氨酸殘基糖基化致使膠原降解減少是糖尿病心肌膠原沉積的原因之一 高血糖產(chǎn)生的活性氧和氮，增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致基因表達(dá)和信號傳導(dǎo)異常，激活細(xì)胞凋亡途徑 c) 心肌纖維化的結(jié)果 ： 心肌纖維化是心肌細(xì)胞壞死纖維化替代以及心肌間質(zhì)的結(jié)締組織細(xì)胞對病理負(fù)荷的反應(yīng)性增生的共同結(jié)果 研究發(fā)現(xiàn)糖尿病性心肌病只是單純的間質(zhì)纖維化，而糖尿病性心肌病細(xì)胞死亡不僅是壞死，而且還有凋亡，因此纖維化替代并不嚴(yán)重 一項(xiàng)針對糖尿病性心肌病大鼠的研究發(fā)現(xiàn)心臟存在舒張和收縮功能不全的同時并無心肌纖維化存在，提示心功能異常主要由代謝引起，而不是由結(jié)構(gòu)改變引發(fā) d) 心肌結(jié)構(gòu)變化與心功能的關(guān)系： 收縮功能不全主要由心

8、肌細(xì)胞損傷和丟失引起，心肌細(xì)胞的死亡和損傷可以影響心肌收縮力、泵功能以及射血分?jǐn)?shù) 舒張功能不全則由膠原沉積和心肌細(xì)胞損傷共同引起，其中膠原沉積發(fā)揮主要作用 1. 代謝紊亂 2. 心肌纖維化3. 小血管病變小血管病變4. 心臟自主神經(jīng)病 5. 胰島素抵抗 血管結(jié)構(gòu)異常： 糖尿病心肌小血管的形態(tài)學(xué)變化有基底膜增厚 小動脈增厚 毛細(xì)血管密度降低氧氣彌散至心肌細(xì)胞線粒體的距離增加 b) 血管功能異常： 糖尿病和擴(kuò)張性心肌病有相似的冠狀動脈小血管功能異常，同時冠狀動脈血流儲備減少、內(nèi)皮依賴的冠狀動脈血管擴(kuò)張功能受損，這些都提示小血管病變與糖尿病性心肌病相關(guān) 冠狀動脈血流儲備減少可降低心肌缺血的閾值，若同

9、時合并冠狀動脈狹窄則更易發(fā)生心肌缺血。反復(fù)心肌缺血即可導(dǎo)致糖尿病性心肌病 c) 內(nèi)皮功能不全 ： 糖尿病患者心外膜冠狀動脈和前臂動脈內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張作用受損 一氧化氮半衰期和活性降低 內(nèi)皮源的縮血管前列腺素增加 因而糖尿病縮血管作用增強(qiáng) d) 小結(jié)： 在糖尿病的急性期，代謝紊亂造成的生化損害是糖尿病性心肌病的始動因素 在慢性期，繼發(fā)的血管病變、血管壁僵硬度增加以及控制離子轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)異常都參與心肌病的發(fā)生 1. 代謝紊亂 2. 心肌纖維化3. 小血管病變4. 心臟自主神經(jīng)病心臟自主神經(jīng)病 5. 胰島素抵抗 自主神經(jīng)病的評價方法 ： 123I-MIBG SPECT或11C-HED PET方法可

10、以量化分析心臟自主神經(jīng)分布以及左室去交感的病生理結(jié)果 糖尿病自主神經(jīng)病患者心臟交感神經(jīng)功能不全，且主要累及下壁 同1型糖尿病相比，2型糖尿病交感神經(jīng)功能不全更常見，且更嚴(yán)重 左室遠(yuǎn)端較近端交感神經(jīng)功能不全更加嚴(yán)重 b) 心肌兒茶酚胺水平 ： 糖尿病早期心臟去甲腎上腺素和腎上腺受體密度都顯著增高 隨著糖尿病進(jìn)展，兩者水平又恢復(fù)正常 c) 與左室功能不全的關(guān)系： 一些研究證實(shí)糖尿病自主神經(jīng)病與心臟舒張功能不全和運(yùn)動負(fù)荷下的收縮功能不全有關(guān) 1. 代謝紊亂 2. 心肌纖維化3. 小血管病變4. 心臟自主神經(jīng)病 5. 胰島素抵抗：胰島素抵抗： 研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與心肌細(xì)胞收縮功能不全有關(guān)，而二甲雙胍在

11、改善胰島素抵抗的同時，也可改善這種功能不全 目錄一、簡介二、糖尿病性心肌病證據(jù)三、發(fā)病機(jī)制 與糖尿病性心肌病發(fā)生相關(guān)的因素 與高血壓和缺血性心臟病的相互作用與高血壓和缺血性心臟病的相互作用 糖尿病性心肌病分期 四、治療五、結(jié)論 與高血壓的相互作用 ： 糖尿病患者高血壓發(fā)生率約是非糖尿病患者的2倍 高血糖、高胰島素血癥和內(nèi)皮功能不全都與高血壓發(fā)病有關(guān) 一項(xiàng)針對12550例成年人的前瞻性流行病調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓患者2型糖尿病的發(fā)病率約是血壓正常者的倍 合并高血壓的糖尿病患者臨床癥狀和心臟形態(tài)變化都比單純高血壓或糖尿病的患者嚴(yán)重 與缺血性心臟病的相互作用 ： 糖尿病患者較早即可發(fā)生動脈粥樣硬化 內(nèi)皮功

12、能不全、血管緊張素II水平升高、脂代謝紊亂和胰島素抵抗都與動脈粥樣硬化，尤其是冠狀動脈粥樣硬化有關(guān) 其進(jìn)程快慢與糖尿病控制程度和病程有關(guān) 而冠狀動脈粥樣硬化反過來又可以促進(jìn)糖尿病性心肌病的進(jìn)展 1型糖尿病患者由于Lp(a)和apoB水平增高，不論其血糖控制如何都容易發(fā)生動脈粥樣硬化和缺血性心肌病 目錄一、簡介二、糖尿病性心肌病證據(jù)三、發(fā)病機(jī)制 與糖尿病性心肌病發(fā)生相關(guān)的因素 與高血壓和缺血性心臟病的相互作用 糖尿病性心肌病分期糖尿病性心肌病分期 四、治療五、結(jié)論C. 糖尿病性心肌病分期： 糖尿病性心肌病主要由兩部分組成，第一部分為短期的心臟對代謝改變的生理性適應(yīng)，第二部分則是由于心臟對損傷的自

13、我修復(fù)能力有限導(dǎo)致的退行性改變 因此糖尿病早期的治療可以有效地延緩進(jìn)展至永久的后遺癥。同時，其它因素如：治療方法、代謝特征、脂代謝水平以及其它個體特征都可以影響糖尿病性心肌病的進(jìn)程 早期 ： 糖尿病性心肌病早期由高血糖觸發(fā)，主要表現(xiàn)為代謝紊亂 該期心臟整體結(jié)構(gòu)并沒有顯著改變 但心肌細(xì)胞水平已有結(jié)構(gòu)變化 內(nèi)皮功能不全也在早期發(fā)生 2. 中期： 病理特征為心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化 心臟結(jié)構(gòu)變化較輕，但舒張和收縮功能變化顯著，傳統(tǒng)超聲心動圖可發(fā)現(xiàn)這些變化 該期心肌血管結(jié)構(gòu)的損害尚不明顯 3. 晚期： 持續(xù)的心肌代謝紊亂和心肌纖維化最終導(dǎo)致心肌微血管結(jié)構(gòu)和功能的改變 心臟也有顯著的結(jié)構(gòu)和功能變化 該期糖尿病性心肌病通常合并高血壓和早期缺血性心肌病 目錄一、簡介二、糖尿病性心肌病證據(jù)三、發(fā)病機(jī)制四、治療四、治療五、結(jié)論 適量運(yùn)動 增強(qiáng)血糖控制 應(yīng)用鈣拮抗劑 ACEI類藥物/ARB/醛固酮拮抗劑 抗氧化 降脂治療 胰島素增敏藥物治療 目錄一、簡介二、糖尿病性心肌病證據(jù)三、發(fā)病機(jī)制四、治療五、結(jié)論五、結(jié)論 迄今為止，有許多研究提示糖尿病性心肌病是一種獨(dú)