1、從指南更新看推薦意見的變化從指南更新看推薦意見的變化 CHB不同治療方案的多角度評價不同治療方案的多角度評價:博路定單藥治療方案優于其他治療方案博路定單藥治療方案優于其他治療方案ETV在慢乙肝治療在慢乙肝治療中中的的新新優勢優勢2慢乙肝臨床實踐指南的發展慢乙肝臨床實踐指南的發展20012005200720042006200820032000200920102012APASL1AASLD2中國指南中國指南15美國乙肝美國乙肝治療規范治療規范10APASL11AASLD9美國乙肝美國乙肝治療規范治療規范8APASL7美國乙肝美國乙肝治療規范治療規范5AASLD6EASL4APASL3EASL 20

2、12 指南更新指南更新17NEWEASL13AASLD121. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841;2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:12251241; 3. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489;4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25; 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106;6.

3、Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861; 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539; 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341; 11. Liaw YF, et al.

4、 Hepatol Int. 2008;2:263283; 12. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Available at :/ /practiceguidelines/Documents/Bookmarked Practice Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009 8_24_2009.pdf (Feb 2012); 13. EASL Jury. J Hepatol 2009;50:227242; 14 . 中國慢性乙肝防治指南 CHINESE JOU

5、RNAL OF HEPATOLOGY. 2006 ;9(1): 8; 15. 中國慢性乙肝防治指南 CHINESE JOURNAL OF HEPATOLOGY 2011；19（1）13-24; 16 APASL 2012 Guidelines. 17 Journal of Hepatology 2012 (Articicle in press） APASL16中國指南中國指南14當當HBV復制得到有效持久抑制時，復制得到有效持久抑制時，可以實現這一目標可以實現這一目標國際指南：國際指南：HBVHBV治療的長期目標治療的長期目標HBV, hepatitis B virus; HCC, hepat

6、ocellular carcinoma.1. EASL Clinical Practice Guidelines: J Hepatol 2009;50:22742; 2. Lok ASF & McMahon BJ. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. At: :/ /practiceguidelines/Documents/Bookmarked Practice Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009 8_24_2009.pdf (Feb 2012)

7、; 3. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283; 4. APASL 2012 Guidelines；5. EASL 2012 Guideline國際指南一致認為國際指南一致認為乙肝治療的目標是：乙肝治療的目標是：通過阻止肝硬化、通過阻止肝硬化、終末期肝病、肝癌及死亡的進展，終末期肝病、肝癌及死亡的進展，從而改善患者的生活及生存情況從而改善患者的生活及生存情況CHBCHB患者長期治療成功的支柱患者長期治療成功的支柱長期治療成功長期治療成功可延緩或阻止疾病進展可延緩或阻止疾病進展European Association for the Study of

8、 the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis BStart strong. Maintain strong始于強效始于強效 持續療效持續療效指南對初治藥物的建議指南對初治藥物的建議1.AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-362. 中華醫學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-243. EASL Clinical Practice Guidel

9、ines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-42指南對初治藥物的建議指南對初治藥物的建議EASL guideline 2012 .EASL 2012:拉米夫定是一種經濟的藥物，但長拉米夫定是一種經濟的藥物，但長期單藥治療會發生很高的耐藥率。期單藥治療會發生很高的耐藥率。尚未有證據證明尚未有證據證明NA初治患者初初治患者初始聯合治療優于恩替卡韋始聯合治療優于恩替卡韋/替諾福替諾福韋單藥治療韋單藥治療(C1).1. Lampertico P, et al. AASLD 2011. Poster 1436; 2. G

10、ish R, et al. Lancet Infect Dis 2012;12(4):34153. Epub 2012 Feb 9; 3. Manns MP, et al. Expert Opin Drug Saf 2012 Jan 11. Epub ahead of print; 4. Chang T-T, et al. Hepatology 2010;52:88693; 5. European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic h

11、epatitis B virus infection. J Hepatol (2012), ://10.1016/j.jhep.2012.02.010; 6. Lok ASF & McMahon BJ. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Available at :/ /practiceguidelines/Pages/NewUpdatedGuidelines.aspx. Accessed April. 2012.“恩替卡韋及替諾福恩替卡韋及替諾福韋為強效韋為強

12、效HBV抑制劑抑制劑，且具有高耐藥基因屏障。因而可放心的用于一線單藥治療。 (A1).”5“恩替卡韋及替諾福恩替卡韋及替諾福韋為強效韋為強效HBV抑制劑抑制劑，且具有高耐藥基因且具有高耐藥基因屏障。屏障。因而可放心的用于一線單藥治療。(A1).”5“當選擇何種藥物作當選擇何種藥物作為一線治療時，需考為一線治療時，需考慮治療的安全性和有慮治療的安全性和有效性、以及藥物耐藥效性、以及藥物耐藥的危險性。的危險性。”6最大化患者的長期獲益：最大化患者的長期獲益：EASL 2012 EASL 2012 -NUCs-NUCsETV在慢乙肝在慢乙肝長期長期治療治療中中的的新新優勢優勢CHB不同治療方案的多角

13、度評價不同治療方案的多角度評價:博路定單藥治療方案優于其他治療方案博路定單藥治療方案優于其他治療方案 從指南更新看推薦意見的變化從指南更新看推薦意見的變化 博路定單藥治療博路定單藥治療 博路定單藥治療博路定單藥治療 vs. 初始聯合治療初始聯合治療 博路定單藥治療博路定單藥治療 vs. 路線圖治療路線圖治療主要數據主要數據短期療效短期療效: :核苷（酸）類似物抑制核苷（酸）類似物抑制HBV DNA48HBV DNA48周數據周數據HBeAg陽性患者陽性患者40%-44%60%-73%HBeAg陰性患者陰性患者AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hep

14、atology 2009;50:1-36來自不同的臨床研究，非頭對頭對比數據來自不同的臨床研究，非頭對頭對比數據單藥治療單藥治療10單藥治療單藥治療博路定強效博路定強效- -不同基線病毒載量的患者療效均顯著不同基線病毒載量的患者療效均顯著 Colonno RJ, et al. J Hepatol. 2006; 44 (suppl 2) S182: Abstract 490.300 copies/mL(undetectable)長期療效：長期療效：ETVETV治療治療5 5年年HBV DNAHBV DNA不可測率不可測率ETV022研究中HBeAg（+）患者接受ETV0.5mg治療，療程1年，部

15、分患者納入ETV901研究，接受ETV1.0mg治療*納入022研究患者數量及在治療1年后獲得HBV DNA不可測患者比例*5例仍舊進行治療的患者沒有進行HBV DNA檢測ETV長期隊列研究（長期隊列研究（ETV-022/-901）第2年第3年第4年第5年第1年Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:1-9單藥治療單藥治療12ETV+TDF初始聯合治療96周的患者HBV DNA不可測率與ETV單藥治療的患者相比，沒有顯著性差異*研究主要終點 差異差異6.9% (95% CI -1.0, 14.9) P=NS患者數:HBV DNA 50 IU/mL(患者比例 %)

16、 02040608010015819780.212818270.348周周16419783.213918276.496周周*ETV ETV+TDF 差異差異9.9% (95% CI 1.5, 18.4)單藥單藥 vs 初始聯合初始聯合強強聯合不優于強強聯合不優于ETV 單藥單藥Lok A, et al. 62nd AASLD 2011; Oral presentation 223.患者數：HBV DNA 50 IU/mL (% 患者患者)所有所有HBeAg(+)基線基線HBV DNA 104copies/ml)Sung JJ, et al. Journal of Hepatology 2008

17、;48:728735.單藥單藥 vs 初始聯合初始聯合LAM+安慰劑安慰劑N=57LAM+ADVN=54LAM+安慰劑安慰劑N=57LAM+ADVN=54病毒學突破病毒學突破*的比例的比例發生發生YMDD突變的患者比例突變的患者比例患者百分比患者百分比%聯合治療的血清肌酐和血磷的改變聯合治療的血清肌酐和血磷的改變EASL poster 2011 . 治療過程中腎小球濾過率變化情況治療過程中腎小球濾過率變化情況腎小球濾過率估計值(eGFR, mL/s) 治療過程中血磷水平變化情況治療過程中血磷水平變化情況血磷水平變化情況(mmol/L)Carey I, et al. AASLD 2011, Sa

18、n Francisco, CA. Poster 1396.單藥單藥 vs 初始聯合初始聯合避免拉米夫定或替比夫定避免拉米夫定或替比夫定聯合阿德福韋酯的初始聯合治療聯合阿德福韋酯的初始聯合治療Lancet Infectious Disease 2012“Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance”Gish R, et al. Lancet. 2012 online publication. DOI:10.1016/S1473-3099(11)70314-0 ,用于聯合治療的理想藥物應具有互補的交

19、叉耐藥譜。在臨床實踐中.然而，現已發現存在多重藥物耐藥突變，例如rtA181T/V，可導致約40% 的阿德福韋酯和 5% 的拉米夫定治療失敗。也已經發現了更多導致多重耐藥的復合突變。因此，應避免使用具有相同耐藥通路的NAs（例如拉米夫定或替比夫定拉米夫定或替比夫定聯合阿德福韋酯聯合阿德福韋酯）初始聯合治療單藥單藥 vs 初始聯合初始聯合臨床治療中如何管理應答不佳？臨床治療中如何管理應答不佳？Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647。 Jian Sun, 2012 APASL Poster PP09-066LAM/LdT治療24周

20、時應答不佳患者比例*治療24周時HBV DNA300 copies/ml全部是中國病全部是中國病人人單藥單藥 vs 路線路線圖圖治療治療2424周時血清周時血清HBV DNA 水平水平HBeAg(+)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=2 2年發生耐藥的患者比例年發生耐藥的患者比例（% %）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstr

21、act 91核苷（ 酸） 類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優化策略中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）2011;5(2):234-238.優化治療，能否規避耐藥發生？優化治療，能否規避耐藥發生？ 單藥單藥 vs 路線路線圖圖Adapted from Zoutendijk R, et al. Hepatology 2011;54(2):44351.按照基線時不同HBeAg狀態，使用Kaplan-Meier 曲線評估243例NA初治患者獲得病毒學應答率的情況。Log-Rank檢驗計算P值。*病毒學應答: HBV DNA 80 IU/ml 無應答患者數無應答患者數HBeAg-陽性 HBeAg-陰性隨訪患

22、者總數治療周數治療周數%累積應答率累積應答率*204060801000p0.00186157243706322628817517314211110680784049HBeAg-陽性HBeAg-陰性02448729612014490%99%ETV治療過程中不需要調整治療方案治療過程中不需要調整治療方案在在48周時獲得部分應答的患者中有周時獲得部分應答的患者中有81%在后續治療中達到病毒學應答在后續治療中達到病毒學應答單藥單藥 vs 優化優化聯合聯合初治抗病毒藥物在隨訪的前初治抗病毒藥物在隨訪的前12個月內個月內更換治療方案的可能性（更換治療方案的可能性（Kaplan-Meier 事后分析）事后分

23、析）Ezarski, V Amara，SL 2012 poster 494ETV 和/或 TDF LAM，ADV和/或 LDT干擾素其他聯合方案更換治療方案的可能性患者數患者數,%(95%CI)ETV 和/或 TDF (N=248) LAM, LdT 和/或 TDF (N=216)干擾素 (N=53)其他聯合方案 (N=46) NUCs不同治療模式的耐藥率不同治療模式的耐藥率LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF4 第72周時HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加恩曲他濱；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。* 耐藥的累積概率; 初治HBe

24、Ag (+) ; 初治 HBeAg(-)第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年72 周周1.2%1. Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151. 2. Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:257625783. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495. 4. Snow-Lam

25、part A, et al. AASLD 2009 Poster 480. Hepatology 2009;50(4):532A5. Sung JY. Journal of Hepatology. 2008;48:728-735. 6. Brett-Smith H, et al. 44th EASL,2009,Abstr 20LAM+ADV515%9%CHB不同治療方案的多角度評價不同治療方案的多角度評價:博路定單藥治療方案優于其他治療方案博路定單藥治療方案優于其他治療方案 ETV在慢乙肝在慢乙肝長期長期治療治療中中的的新新優勢優勢 從指南更新看推薦意見的變化從指南更新看推薦意見的變化 CHB

26、患者臨床實踐研究中恩替卡韋的療效數據患者臨床實踐研究中恩替卡韋的療效數據1. Buti M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012 Feb 29. Epub ahead of print; 2. Zoutendijk et al. Hepatology 2011;54(2):443451; 3. Lampertico P, et al. AASLD 2011. Poster 1436; 4. Seto WK, et al. EASL 2011. Poster 748; 5. Hou JL et al. 21st APASL 2011; Poster P

27、P05-146. Available at: :/ /2011/APSL/APSL_20.htm. Accessed April. 2012.VIRGIL 研究研究(n=243)2隨訪時間:19 (range: 351)個月中國實際臨床患者中國實際臨床患者(n=1,663)5隨訪時間:48 周意大利患者意大利患者(n=418)3隨訪時間:42 (range 253)個月香港研究香港研究(n=222)4隨訪時間: 4 年意大利隊列研究：意大利隊列研究：ETV治療治療48個月個月大多數患者的大多數患者的HBV DNA達到不可測水平達到不可測水平*Virologic blip: 8

28、.8)HBeAg()患者患者: 59.5% 53% (16/30)的患者在的患者在ETV治療治療4年時達到年時達到HBeAg血清學轉換血清學轉換1例患者在治療第例患者在治療第2年達到年達到HBsAg清除，第清除，第3年產生年產生HBsAb抗體抗體020406080 100Proportion of patients (%) with HBV DNA 12 IU/mL71%2183%83%390%4Proportion of patients (%) with HBV DNA 12 IU/mL88%2196%98%3100%4HBeAg(+)veHBeAg()ve020406080 100Seto WK, et al. EASL 2011. Poster 748. ETV 0.5mg治療治療5年的累積年的累積*結果結果*Cumulative rates estimated by Kaplan-Meier methodALT upper limit of normal: 58 U/L for men, 36 U/L for womenSeto WK, et al. MSGEH Expert Meeting, Macau; Jan 2012.隨訪患者數(n):22222218