1、肺泡蛋白質沉積癥配合全肺灌洗術一例病例報告黃希1，鄧立普2（1南華大學附屬南華醫院呼吸內科 湖南衡陽421000，2南華大學附屬南華醫院急診科 湖南衡陽421000）摘要：肺泡蛋白質沉積癥是一種慢性肺泡沉積大量過碘酸雪夫染色陽性的蛋白質類物質為特征的極少見肺部疾病。本例資料為老年男性患者有井下作業史，經肺部CT及PAS染色初步診斷為肺泡蛋白質沉積癥。采用全肺灌洗術后患者臨床癥狀及肺部征象和肺功能有所改善。關鍵詞：肺泡蛋白質沉積癥，全肺灌洗術，GM-CSF，病理報告中圖分類號：R563.9肺泡蛋白質沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種慢性肺泡沉積大

2、量過碘酸雪夫( Periodic Acid-Schiff , PAS) 染色陽性的蛋白質類物質為特征的極少見肺部疾病。這種疾病第一例發生于1958年1到2002年文獻報道上升至410例左右2。這種病的臨床特點為進行性呼吸困難、咳嗽及低氧血癥等。胸片表現為兩肺彌散性磨玻璃影，目前尚無根治辦法。國外報道全肺灌洗取得了良好效果，通過灌洗將肺泡表面的活性物質排除，從而改善肺通氣和換氣功能，可使PAP患者獲得良好效果。1998年至今本科已發生此類病例3例，但前面兩例只采用單純的電子支氣管鏡肺泡灌洗術，持續時間長，灌洗次數較多，療效不顯著，2009年4月這一例患者采用全麻下全肺灌洗術效果良好，患者臨床癥狀

3、和肺功能都有了明顯改善。目前將最近2009年4月這一例報道如下：1臨床資料男性，76歲，因活動后胸悶氣促咳嗽咳白色泡沫痰10余年，加重伴進行性呼吸困難一周于2009年4月入院。年輕時曾井下作業，曾在外院被誤診為特發性肺纖維化，塵肺等，經抗生素、激素和中藥等對癥支持治療呼吸困難無明顯好轉。來我院后在我院行肺部高分辨CT顯示肺野內表現為地圖狀分布的、“碎石路樣”表現重疊有網格狀的光滑細線影的磨玻璃影，符合肺泡蛋白質沉積癥表現，動脈血氣(鼻導管吸氧狀態下)顯示PaO255mmhg，PCO244mmhg，血氧飽和度示92.1%，符合呼吸衰竭表現，肺功能示FVC68.76%，FEV175.23%，DLC

4、O40.8%，表現為限制性通氣功能障礙，支氣管肺泡灌洗液呈乳白色且有灰白色沉淀，經外院過碘雪夫（PAS）染色陽性，初步診斷為肺泡蛋白質沉積癥。經患者及家屬同意給予全麻下全肺灌洗術。2灌洗方法21手術前準備術前與患者及家屬談話交代術中可能的風險及并發癥等，穩定患者情緒，做好心理準備。建立靜脈通道，保持通暢。并留置導尿，采用心電監護儀密切監測患者生命體征。患者行全身麻醉后，插入Carlen支氣管雙腔管，并用電子支氣管鏡確保導管的插管到位，將氣管導管兩側分別阻斷通氣。灌洗全過程中應確保能夠密切監測心率、血壓、血氧飽和度。血氧飽和度監測至關重要，灌洗前吸入氧濃度以血氧飽和度維持在90 %以上為原則，低

5、于90%則需停止全肺灌洗，以免發生心腦血管意外等情況。22手術方法建立灌洗裝置：將一次性吸引皮管剪為二段，分別接于Y 形接頭的兩端，Y 形接頭的另一端與吊瓶相連，將加溫至37 生理鹽水溶液倒入吊瓶中，排盡兩側吸引皮管內的空氣，用兩把血管鉗分別夾閉兩側皮管后備用，并記錄瓶中的液體量。再將其中一根皮管通過雙通接頭和氣管插管一端相連，另一根皮管至于量筒中。術前用純氧向雙肺通氣20分鐘左右，以盡量洗出肺泡內氮氣，提高氧儲備。灌洗時患者取平臥，患側稍低，保持單肺通氣，先洗左肺，右肺仍采用純氧通氣，以保證血氧飽和度在90%以上，隨后開放進水通路，將生理鹽水灌入一側肺內，同時必須夾住出水通路，灌入1 000

6、ml 液體后，夾閉進水通路，保留約2 min 后開放出水通路，利用重力和虹吸作用自然引流，引流不暢時開通負壓吸引裝置吸引。引流最初為乳白色混濁液，以后每次灌入500-800ml，經多次反復灌洗至肺灌洗液完全清亮為止。最后將病人置頭低腳高位盡量引流完灌洗液。灌入總量為14000ml，回收量約為13850ml，因患者術中血氧飽和度曾一度低于90%，考慮患者的耐受能力，決定一周后以同樣方法行另一側肺灌洗。灌洗完畢后脫氧觀察，血氧飽和度降至82%，立即更換為單腔氣管導管，送入ICU病房繼續呼吸支持治療，24小時后患者血氧飽和度恢復正常維持在95%-97%左右，隨后安返病房。3結果全肺灌洗術后3天查動脈

7、血氣（鼻導管吸氧）示PaO277mmhg，PCO230mmhg，血氧飽和度示97.9%，效果明顯好轉。一周后行另一側肺灌洗，患者臨床癥狀明顯好轉，動脈血氣不吸氧狀態下PaO270mmhg，PCO238mmhg，血氧飽和度示95%，肺功能示FVC82.1%，FEV179.2%，DLCO52.7%，肺功能明顯改善。隨訪三個月內患者咳嗽咳痰、呼吸困難癥狀明顯改善，肺功能指標逐漸好轉，肺部CT檢查示雙肺彌漫性浸潤影減輕，體力明顯增加。4討論41發病機制肺泡蛋白質沉積癥(PAP)是一種罕見的彌漫性肺疾病，其可能與表面活性物質在肺泡表面異常累積或肺泡巨噬細胞和中性粒細胞宿主免疫缺陷所造成的，可分為先天性、

8、特發性和繼發性三類。先天性PAP多于嬰幼兒和兒童期發病，多有家族史，占三類肺泡蛋白質沉積癥的極少數，表現為嬰幼兒出生后的一種急性進行性呼吸困難。P Latzin3等研究證明先天性PAP可能與SP-B基因突變所致，最近文獻報道4,5其還有可能與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）受體信號途徑破壞導致基因突變所致的一種遺傳性PAP。特發性PAP又叫獲得性PAP，最為常見，約占90%以上，而且目前很多文獻報道其可能與抑制了粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）抗體有關6,7。GM-CSF抗體對于肺泡巨噬細胞的終末分化、免疫、肺泡表面物質的平衡及宿主肺的防御功能至關重要，故GM-CSF抗體阻

9、斷，肺泡巨噬細胞清除表面活性物質的功能受損，導致PAP的產生。繼發性PAP常與許多臨床疾病相關，有文獻報道8惡性血液系統疾病可以導致肺泡巨噬細胞功能受損，從而導致PAP的產生；而基因缺陷性疾病賴氨酸尿性蛋白耐受不良也是繼發PAP的一種疾病9；器官移植等免疫缺陷性疾病也常常并發PAP；結核和卡氏肺囊蟲病感染也可并發PAP；很多文獻報道吸入某些毒性物質及無機或化學物質可以導致PAP10,11，而本例病例可能與患者曾經井下工作吸入灰塵過多所致的繼發性PAP有關；目前Griese M12等最新文獻報道尼曼-皮克病(Niemann-Pick diseases )C2型的呼吸衰竭是由PAP所致，而尼曼-皮

10、克病是一種常染色體隱性遺傳病，是由于尼曼-皮克C2（NPC）外顯子4的的移碼突變導致肺泡巨噬細胞的NPC2蛋白表達強烈減弱，從而并發PAP。42診斷與治療PAP目前診斷手段胸片可表現為兩肺磨玻璃樣改變，可形成“蝶翼征”；胸部高分辨CT可呈“地圖狀”改變，可表現為“鋪路石”或“碎路石”樣征像13，此征象被認為是PAP的特征性改變，但間質性肺疾病、肺孢子蟲病及風濕性肺疾病都可以有此肺部改變；肺功能可表現為限制性通氣障礙和彌散功能障礙；支氣管肺泡灌洗液呈乳白色改變，PAS染色呈陽性；然而診斷PAP的金標準為肺組織活檢術，但是由于其有創傷性，一般臨床上很少使用此方法來檢測。所以本例患者通過其臨床表現、

11、肺部影像學表現及支氣管灌洗液和PAS檢查即可診斷。不論是先天性、特發性還是繼發性的PAP目前國內外報道全肺灌洗術（WLL）是治療其最有效的方法9,14,15，國外報道，有一半以上患者經WLL治療后病情明顯改善，不需再次治療。另外先天性PAP治療，考慮其分子機制可能與SP-B基因突變有關，有人提出用SP-B替代療法，但是治療方法因出現SP-B抗體而失敗。有文獻報道在GM-CSF受體信號途徑破壞的先天性PAP可以考慮用GM-CSF替代治療3。特發性PAP主要治療手段是全肺灌洗術，但是根據其發病機制，目前越來越多的文獻報道可以用GM-CSF替代治療，而且最近研究發現如果單用全肺灌洗效果不佳可以合并G

12、M-CSF替代療法效果較好，且復發率時間延長16。繼發性PAP比特發性PAP的預后差，而且不同疾病引起的PAP有不同的治療方法，如Tabata S17報道的骨髓增生異常綜合征繼發PAP的治療除了全肺灌洗術外還結合了骨髓移植，從而使PAP的療效達到更好。本例患者使用了全肺灌洗術后治療效果較好，肺功能改善，肺部浸潤影減少，動脈血氣好轉，隨訪至今臨床癥狀明顯改善，無加重跡象，通過本資料證實全麻下進行全肺大容量灌洗繼發性PAP在目前手術條件下是安全可行的，其療效是肯定的，故仍是目前最好的治療方案。雖然繼發性PAP可能與GM-CSF受體減少導致肺泡巨噬細胞功能損傷有關，但是尚未有文獻報道可以使用GM-C

13、SF替代治療。目前對于繼發性PAP全肺灌洗術是最佳的治療方法。最近Luisetti M研究證實血漿置換術可降低患者血漿中抗GM-CSF抗體，但患者臨床癥狀并未有所改善，但結合了全肺灌洗術對PAP患者臨床癥狀改善明顯18，故對于原發性PAP也可以聯合全肺灌洗術加血漿置換術，但目前對于此類研究較少，需要進一步研究。參考文獻1Rosen SH，Castleman B，Liebow AAPulmonary alveolar proteinosisJN Engl J Med 1958，258（23）：1123-11422Seymour JF，Presneil JJPulmonary alveolar p

14、roteinosis：progress in the first 44 yearsJAm J Respir Crit Care Med2002，166(2)：215-2353P Latzin，M Tredano，Y Wst，et alAnti-GM-CSF antibodies in paediatric pulmonary alveolarProteinosisJPaediatric Lung Disease，2005，60（1）：39-444Margarita Martinez-Moczygemba，Minh L. Doan，Okan Elidemir，et alPulmonary alv

15、eolar proteinosiscaused by deletion of the GM-CSFRgene in the X chromosome pseudoautosomalregion 1JJ Exp Med，2008，205(12)：2711-27165Carey B，Trapnell BCThe molecular basis of pulmonary alveolar proteinosisJClin Immunol，2010，135(2)：223-35 6F-C Lin，G-D Chang，M-S Chern，et alClinical significance of anti

16、-GM-CSF antibodies inidiopathic pulmonary alveolar proteinosisJ2006，61(6)：528-5347Trapnell BC，Carey BC，Uchida K，et alPulmonary alveolar proteinosis, a primary immunodeficiency of impaired GM-CSF stimulation of macrophagesJCurr Opin Immunol，2009，21(5):514-5218Asai Y，Ouchi H，Ohosima T，et alA case of s

17、econdary pulmonary alveolar proteinosis associated with myelodysplastic syndrome，complicated with disseminated M. abscessus infectionJNihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2009，47（12）：1120-11259Michele Ceruti，Giuseppe Rodi，Giulia M Stella，et alSuccessful whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis sec

18、ondary to lysinuric protein intolerance：a case reportJOrphanet Journal of Rare Diseases，2007，2（14）：1-710Thind GSAcute pulmonary alveolar proteinosis due to exposure to cotton dustJLung India，2009，26（4）：152-15411Cummings KJ，Donat WE，Ettensohn DB，et alPulmonary alveolar proteinosis in workers at an in

19、dium processing facilityJAm J Respir Crit Care Med ，2010，181（5）：458-46412Griese M，Brasch F，Aldana VR，et alRespiratory disease in Niemann-Pick type C2 is caused by pulmonary alveolar proteinosisJClin Genet，2010，77（2）：119-13013Choi HK，Park CM，Goo JM，et alPulmonary alveolar proteinosis versus exogenous lipoid pneumonia showing crazy-paving pattern: Comparison of their clinical features and high-resolution CT findingsJActa Radiol，2010，51（4）：407-41214Michaud G，Reddy C，Ernst AWhole-lung l