1、內容內容換藥方案以及對患者的益處換藥方案以及對患者的益處長程療效長程療效食物對齊拉西酮生物利用度的影響食物對齊拉西酮生物利用度的影響齊拉西酮的量齊拉西酮的量- -效關系效關系藥代動力學參數藥代動力學參數半衰期半衰期(t1/2)7 h達峰時間達峰時間6-8h達穩態時間達穩態時間1-3天天生物利用度生物利用度60%* 20mg 與餐同服與餐同服Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S.cSummary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.與餐同服時，齊拉西酮的吸收最

2、高可增加與餐同服時，齊拉西酮的吸收最高可增加1 1倍倍Gandelman K, et al. J Clin Psychiatry 2009;70(1):58-62.與餐同服可使齊拉西酮被充分吸收與餐同服可使齊拉西酮被充分吸收15例患者隨機分為例患者隨機分為6組，在不組，在不同膳食條件下口服齊拉西同膳食條件下口服齊拉西酮酮低熱量膳食低熱量膳食(250千卡千卡)比中、比中、高熱量膳食的血藥濃度低高熱量膳食的血藥濃度低60%-90%，接近于空腹狀，接近于空腹狀態態膳食中的脂肪含量對齊拉膳食中的脂肪含量對齊拉西酮的吸收沒有顯著影響西酮的吸收沒有顯著影響1.1. 中、高熱量的膳食條件下，中、高熱量的膳食

3、條件下，齊拉西酮齊拉西酮血藥濃度比低熱血藥濃度比低熱量膳食和空腹狀態下更穩量膳食和空腹狀態下更穩定定高熱量低脂肪高熱量低脂肪高熱量高脂肪高熱量高脂肪中熱量高脂肪中熱量高脂肪低熱量高脂肪低熱量高脂肪低熱量低脂肪低熱量低脂肪空腹空腹齊拉西酮血藥濃度齊拉西酮血藥濃度(ng/mL)時間時間(小時小時)圖圖1.在不同膳食條件下，齊拉西酮的平均血藥濃度隨在不同膳食條件下，齊拉西酮的平均血藥濃度隨時間的變化時間的變化a a水平虛線對應腦內水平虛線對應腦內D2受體占有率為受體占有率為60%時齊拉西時齊拉西酮的血藥濃度酮的血藥濃度與餐同服可使齊拉西酮被充分吸收與餐同服可使齊拉西酮被充分吸收Citrome L.

4、Adv Ther 2009;26(8):739-748. 食物可增加齊拉西酮的食物可增加齊拉西酮的生物利用度生物利用度 齊拉西酮必須與食物同齊拉西酮必須與食物同服以達到有效癥狀控制服以達到有效癥狀控制所需的血藥濃度所需的血藥濃度 劑量加倍不能補償空腹劑量加倍不能補償空腹服藥導致的生物利用度服藥導致的生物利用度下降下降齊拉西酮口服劑量齊拉西酮口服劑量(mg/d)空腹服用齊拉西酮空腹服用齊拉西酮齊拉西酮與至少齊拉西酮與至少500千卡的食千卡的食物同服物同服圖圖1. 空腹和進食狀態下口服齊拉西酮模型圖空腹和進食狀態下口服齊拉西酮模型圖齊拉西酮血藥濃度齊拉西酮血藥濃度(曲線下面積比上時間曲線積曲線下面

5、積比上時間曲線積)406080100120140160180200aa：達到最佳抗精神病療效所需的血藥濃度閾值：達到最佳抗精神病療效所需的血藥濃度閾值需要多少食物？需要多少食物？500千卡！千卡！1. 楊月欣楊月欣,王光亞王光亞, 潘興昌潘興昌.中國食物成分表中國食物成分表.2002: 35-173. 2.Citrome L. Adv Ther 2009;26(8):739-748. 日常早餐經常不夠日常早餐經常不夠500千卡千卡2 零食通常不夠零食通常不夠500千卡千卡2 因此齊拉西酮應與午餐和晚餐同服因此齊拉西酮應與午餐和晚餐同服2表表1. 常見食物及其熱量計數，所有單個食物都少于常見食物

6、及其熱量計數，所有單個食物都少于500千卡，單獨服用不足以確保齊拉西酮的最佳吸收千卡，單獨服用不足以確保齊拉西酮的最佳吸收食物食物近似千卡值近似千卡值(每每100克克)1米飯米飯饅頭饅頭面條面條煎餅煎餅年糕年糕小米粥小米粥紅薯紅薯豆漿豆漿火腿腸火腿腸醬牛肉醬牛肉豬蹄豬蹄烤羊肉串烤羊肉串咸鴨蛋咸鴨蛋脫脂酸奶脫脂酸奶香蕉香蕉蘋果蘋果116208109336154469914212246260206190579152-這一結論來自于臨床研究的直接結果，具體這一結論來自于臨床研究的直接結果，具體 的原因尚不清楚，各種推測還處于假說階段的原因尚不清楚，各種推測還處于假說階段目前，主要的假說有以下目前，主

7、要的假說有以下2種：種：1）化合物的酸根（）化合物的酸根（鹽酸鹽酸齊拉西酮）導致的結果齊拉西酮）導致的結果;2）飲食能夠增加藥物在胃腸道的轉運速度，從而）飲食能夠增加藥物在胃腸道的轉運速度，從而 增加了藥物的生物利用度增加了藥物的生物利用度為什么與餐同服能夠為什么與餐同服能夠增加齊拉西酮的生物利用度？增加齊拉西酮的生物利用度？美國使用齊拉西酮的劑量趨勢：治療精神分裂美國使用齊拉西酮的劑量趨勢：治療精神分裂癥和雙相障礙癥和雙相障礙(門診醫保患者門診醫保患者)Citrome L, et al. Schizophr Res 2009;108(1-3):238-244.起始劑量起始劑量a(日劑量日劑量

8、)2001每日結束每日結束劑量劑量a2005日常劑量日常劑量每月變化每月變化值值b起始劑量起始劑量a(日劑量日劑量)2001每日結束每日結束劑量劑量a2005日常劑量日常劑量每月變化每月變化值值b阿立哌唑阿立哌唑e20.9419.30-0.033618.2116.08-0.0547奧氮平奧氮平d16.0717.880.045213.2515.920.0404喹硫平喹硫平d358.83382.560.3786304.92302.650.0026利培酮利培酮d4.344.15-0.00453.362.81-0.0111齊拉西酮齊拉西酮c112.08138.320.648593.31113.290.

9、5572精神分裂癥精神分裂癥雙相障礙雙相障礙美國使用齊拉西酮治療精神分裂癥美國使用齊拉西酮治療精神分裂癥住院患者的劑量趨勢：住院患者的劑量趨勢：對齊拉西酮劑量的研究從對齊拉西酮劑量的研究從2001年齊拉西酮上市開始一直持續到年齊拉西酮上市開始一直持續到2006年年底。研究所使用的數據庫是紐約州精神病院數據系統，該系統中包含底。研究所使用的數據庫是紐約州精神病院數據系統，該系統中包含每一位住院患者的個人信息和處方信息。該項目由紐約州精神衛生辦每一位住院患者的個人信息和處方信息。該項目由紐約州精神衛生辦公室公室 (New York State Office of Mental Health) 負責

10、負責平均日治療劑量一直在增加平均日治療劑量一直在增加有公立醫院入院史的精神分裂癥患者接受較高劑量齊拉西酮治療的可有公立醫院入院史的精神分裂癥患者接受較高劑量齊拉西酮治療的可能性更大能性更大齊拉西酮處方率高的臨床醫生更傾向于處方較高劑量的齊拉西酮齊拉西酮處方率高的臨床醫生更傾向于處方較高劑量的齊拉西酮Citrome L, et al. J Clin Psychiatry 2009;70(7):975-982. 歐盟：口服齊拉西酮治療精神分裂歐盟：口服齊拉西酮治療精神分裂 癥和雙相障礙躁狂的劑量滴定方法癥和雙相障礙躁狂的劑量滴定方法Ziprasidone Prescribing Informati

11、on. Pfizer. 治療精神分裂癥所需劑量治療精神分裂癥所需劑量 初始劑量初始劑量80mg/d；第；第3天可增加劑量天可增加劑量 治療雙相障礙躁狂所需劑量治療雙相障礙躁狂所需劑量 初始劑量初始劑量80mg/d；第；第2天加量至天加量至120-160mg/d 目標劑量目標劑量 與食物同服，每天與食物同服，每天2次次 食物可增加齊拉西酮的吸收至食物可增加齊拉西酮的吸收至2倍倍 通常的起初劑量通常的起初劑量（mg/d）平均值（范圍）平均值（范圍）劑量增加的劑量增加的時間間隔時間間隔通常增加的劑量通常增加的劑量通常起初的目標劑量范圍通常起初的目標劑量范圍（ mg /d）低平均值低平均值（范圍）（范

12、圍）高平均值高平均值（范圍）（范圍）阿立哌唑阿立哌唑10 （5-15）1周周5 (或或10 mg)10 (10-15)25(20-30)奧氮平奧氮平10 （5-15）1周周5 mg10 (7.5-12.5)22.5 (20-30)喹硫平喹硫平150 (50-250)3天天（寬范圍）（寬范圍）150mg（寬范圍）（寬范圍）300 （寬范圍）（寬范圍）800(600-1000)利培酮利培酮1.5 (1-2)1周周（寬范圍）（寬范圍）1.5 mg （寬范圍）（寬范圍）2（1-3）6 (5-8)齊拉西酮齊拉西酮60 (40-100)四天四天40 或或60 mg100 (60-140)200 (160-

13、240)首發患者的用藥起始劑量及滴定首發患者的用藥起始劑量及滴定齊拉西酮：固定劑量研究中的齊拉西酮：固定劑量研究中的BPRS變化變化Citrome L, et al. Schizophr Res 2009;111(1-3):39-45.-7.793-8.513-9.096-12.009-5.1P=0.038P=0.018P=0.009P7%的患者與體重增加的患者與體重增加7%的患者的患者 * 42%0%7%20%NNT5NNT3NNT3平均改善比例平均改善比例 所有患者的全部療效變量自基線所有患者的全部療效變量自基線(換用齊拉西酮前換用齊拉西酮前)至終點至終點(換用齊拉換用齊拉西酮西酮(6周后

14、周后)的改善百分比均值的改善百分比均值(LOCF)Weiden PJ, et al. J Clin Psychiatry 2003;64(5):580-588*P.05 vs 基線基線, *P.01 vs 基線基線, P.005 vs 基線基線, P.0001 vs 基線基線, BPRSd：來自：來自PANSS量表的簡明精神病量表；量表的簡明精神病量表；LOCF：末次觀測結轉法；：末次觀測結轉法；PANSS：陽性與陰性癥狀量表：陽性與陰性癥狀量表基線基線(傳統抗精神病藥傳統抗精神病藥)至終點至終點(齊拉西酮齊拉西酮)(N=101)基線基線(奧氮平奧氮平)至至終點終點(齊拉西酮齊拉西酮)(N=1

15、01)基線基線(利培酮利培酮)至至終點終點(齊拉西酮齊拉西酮)(N=56) PANSS陽性亞量表分陽性亞量表分PANSS總分總分BPRSd評分評分PANSS陰性亞量表分陰性亞量表分換用齊拉西酮：潛在益處換用齊拉西酮：潛在益處 3個針對門診患者的開放、換藥研究發現，因抗精神病藥個針對門診患者的開放、換藥研究發現，因抗精神病藥物療效或耐受性欠佳而換用齊拉西酮的患者，其特定的獲物療效或耐受性欠佳而換用齊拉西酮的患者，其特定的獲益取決于換藥前所使用的抗精神病藥物種類益取決于換藥前所使用的抗精神病藥物種類 舉例來說，最大的平均舉例來說，最大的平均出現在從奧氮平出現在從奧氮平換藥的患者中，其次為從利培酮換

16、藥患者，從第一換藥的患者中，其次為從利培酮換藥患者，從第一代抗精神病藥換藥患者中出現了不顯著的體重增加代抗精神病藥換藥患者中出現了不顯著的體重增加 研究還發現，研究還發現，出現在從利培酮換藥患者中出現在從利培酮換藥患者中，出現在從第一代抗精神病藥或利培酮出現在從第一代抗精神病藥或利培酮換藥患者中換藥患者中Weiden PJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2003;23(6):595-600; Weiden PJ, et al. J Clin Psychiatry 2003;64(5):580-588換用齊拉西酮：不良反應換用齊拉西酮：不良反應 與齊拉西酮相關的

17、三種最常見不良反應是：與齊拉西酮相關的三種最常見不良反應是：(21%-42%)、(14%-26%)以及以及(19%-21%) 失眠最常見于從奧氮平換藥患者失眠最常見于從奧氮平換藥患者1 齊拉西酮低劑量治療可能會出現齊拉西酮低劑量治療可能會出現，建議醫生增加齊拉，建議醫生增加齊拉西酮劑量至少到西酮劑量至少到120mg/d，最好加量至，最好加量至160mg/d2 不良反應通常為輕到中度不良反應通常為輕到中度1 (從第一代抗精神病藥從第一代抗精神病藥、奧氮平和利培酮換藥的停藥率分別為、奧氮平和利培酮換藥的停藥率分別為11%、6%和和9%) 1Weiden PJ, et al. J Clin Psyc

18、hopharmacol. 2003;23(6):595-600.A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using Antipsychotics: Application in Clinical Practice. J Clin Psychiatry 70:4, April 2009.換用齊拉西酮：聯用勞拉西泮換用齊拉西酮：聯用勞拉西泮，應用于應用于26.9%從傳統抗精從傳統抗精神病藥換藥患者，神病藥換藥患者，39.4%從奧氮平換藥患者，從奧氮平換藥患者，22.4%從利從利培酮換藥患者，相對應的基線應用率分別為培酮換藥患者，相對應的基線應用率分

19、別為12.0%、18.3%和和13.8% 勞拉西泮的勞拉西泮的和研究結束時的和研究結束時的第第6周，大部分患者服用一次即可周，大部分患者服用一次即可(5.6%從傳統抗精神病藥從傳統抗精神病藥換藥患者，換藥患者，8.7%從奧氮平換藥患者，但從奧氮平換藥患者，但10.3%從利培酮換從利培酮換藥患者仍需聯用勞拉西泮藥患者仍需聯用勞拉西泮)Weiden PJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2003;23(6):595-600; Weiden PJ, et al. J Clin Psychiatry 2003;64(5):580-588療效療效依從性依從性/持續性持續性

20、耐受性耐受性和安全性和安全性Lehman AF, et al. Am J Psychiatry. 2004;161(2 suppl):1-56.Swartz MS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):33-43.Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.長程療效包括長程療效包括3部分部分劑量正確劑量正確幫助患者幫助患者發現價值發現價值監測耐受性監測耐受性變量變量齊拉西酮齊拉西酮 vs 奧氮平癥狀控制比較奧氮平癥狀控制比較改善改善自基線的平均變化值自基線的平均變化值(LOCF)齊拉西酮齊拉西酮奧氮平奧氮平PANSS總分變化總分變化N=261N=268P0.001Breier A et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1879-1887多中心、隨機、雙盲、平行分組多中心、隨機、雙盲、平行分組 為期為期28周的研究周的研究平均劑量：平均劑量：奧氮平：奧氮平：15.27 mg/d齊拉西酮：齊拉西酮：115.96 mg/d滴定方法：滴定方法：最早在第最早在