1、甲狀腺癌相關基因研究進展遵義市第一人民醫院乳腺甲狀腺外科沈霜Advances in studies of the genes related to thyroid carcinoma1123背景介紹BRAF基因簡介BRAF基因應用目 錄CONTENTSPart章 節01背景介紹背景介紹 細胞周期細胞周期* *G1G1期：合成期：合成RNARNA和核糖體及復制所需酶和核糖體及復制所需酶* *S S期（期（DNADNA合成期）：主要是遺傳物質的復制合成期）：主要是遺傳物質的復制,DNA,DNA和組和組蛋白組成核小體結構，新的組蛋白也是在此期合成蛋白組成核小體結構，新的組蛋白也是在此期合成* *G2

2、G2期：有絲分裂的準備期期：有絲分裂的準備期, ,主要是主要是RNARNA和蛋白質（包和蛋白質（包括微管蛋白等）的大量合成括微管蛋白等）的大量合成* *M M期：分裂期期：分裂期4腫瘤本質腫瘤的本質是一種腫瘤的本質是一種分子病分子病: :由原癌基因的由原癌基因的激活或抑癌基因的失活所致激活或抑癌基因的失活所致5Part章 節02BRAF基因簡介BRAF基因*BRAF基因基因(vraf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)即即V-raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體 B1，是，是raf基因家族中基因家族中的

3、重要一員的重要一員*1988年由年由Ikawa等首先在尤因肉瘤中發現并克隆獲得，因其與等首先在尤因肉瘤中發現并克隆獲得，因其與C-raf和和A-raf的高同源性而得名的高同源性而得名Ikawa S，Fukui M，Ueyama Y，et a1Braf a new member of the raf family is activated by DNA rearrangement J 1Mol Cell Bi01 19888(6)：2651-2654 7BRAF基因致癌機制1.1.BRAFBRAF基因可能通過過度激活基因可能通過過度激活BRAFBRAF/ /MEKMEK/ /ERKERK信號信號

4、轉導通路來發轉導通路來發揮其致癌作用。研究結果顯示，揮其致癌作用。研究結果顯示，BRAFBRAF基因突變在基因突變在TCTC中較為常見，中較為常見，V600EV600E替代是目前替代是目前PTCPTC中發生頻率最高的基因改變。中發生頻率最高的基因改變。 2.2.抑癌基因異常也是抑癌基因異常也是BRAFBRAF突變致癌的一個重要機制。突變致癌的一個重要機制。HouHou指出指出BRAFBRAF基因突變后對抑癌基因基因突變后對抑癌基因可產生誘導作用，使其異常甲基化可產生誘導作用，使其異常甲基化而發生沉默，直接引發腫瘤形成而發生沉默，直接引發腫瘤形成 8BRAF基因突變危險因素輻射輻射是甲狀腺癌最確

5、切的危險因素是甲狀腺癌最確切的危險因素但一系列關于切爾諾貝利地區核泄漏事故后甲狀腺癌但一系列關于切爾諾貝利地區核泄漏事故后甲狀腺癌的研究結果顯示，的研究結果顯示，BRAF突變與輻射并突變與輻射并無顯著無顯著相關性相關性9BRAF基因突變危險因素GuanGuan等研究選取了等研究選取了5 5個地區個地區1 1032032例例PTCPTC患者分析不同碘攝患者分析不同碘攝入水平的入水平的PTCPTC患者患者BRAFBRAF突變情況，結果顯示，高水碘地區突變情況，結果顯示，高水碘地區PTCPTC患者患者BRABRAF F突變顯著高于水碘正常地區，提示突變顯著高于水碘正常地區，提示高碘高碘攝入攝入可能是

6、可能是BRAFBRAF突變的危險因素突變的危險因素目前還目前還沒有沒有直接證據證明直接證據證明高碘高碘會導致甲狀腺癌，碘攝人會導致甲狀腺癌，碘攝人量增加可引起高促甲狀腺激量增加可引起高促甲狀腺激(thyroidstimulating (thyroidstimulating hormonehormone，TSH)TSH)血癥，而高血癥，而高TSHTSH血癥促進甲狀腺癌的發生血癥促進甲狀腺癌的發生和發展已在流行病學研究和臨床工作中得到證實和發展已在流行病學研究和臨床工作中得到證實10Part章 節03BRAF基因的應用BRAF基因應用診斷：甲狀腺結節的良惡性鑒別是臨床工作中經常遇到的問題。診斷：甲

7、狀腺結節的良惡性鑒別是臨床工作中經常遇到的問題。目前判斷甲狀腺結節的性質，常采用多普勒超聲及細針穿刺細目前判斷甲狀腺結節的性質，常采用多普勒超聲及細針穿刺細胞學檢查胞學檢查(fine-needle aspiration biopsy，FNAB)。12BRAF基因應用最新最新ATA指南中將甲狀腺癌診斷方法由指南中將甲狀腺癌診斷方法由單純使用超聲單純使用超聲發展為發展為“影像定位影像定位-細胞病理細胞病理-分子靶標分子靶標”多層次早多層次早期診斷體系，并提出期診斷體系，并提出聯合檢測基因突變和重組聯合檢測基因突變和重組(BRAF、RAS、 PAX8PPAR3,)可進一步提高診斷靈敏度；可進一步提高

8、診斷靈敏度；而分子診斷的優勢在于，為而分子診斷的優勢在于，為FNAB診斷不明確診斷不明確的甲狀腺結節術前進一步評估惡性風險提供了可能的甲狀腺結節術前進一步評估惡性風險提供了可能13BRAF基因應用以以手術手術切除為主并輔以術后切除為主并輔以術后TSH抑制抑制及及I治療治療是目前甲狀腺癌的標準治療方案，盡管甲狀是目前甲狀腺癌的標準治療方案，盡管甲狀腺癌通常預后良好，但仍有約腺癌通常預后良好，但仍有約5的患者會隨著腫瘤進展和癌細胞碘攝取能力的喪失對傳的患者會隨著腫瘤進展和癌細胞碘攝取能力的喪失對傳統治療方法產生抵抗，嚴重影響患者的預后統治療方法產生抵抗，嚴重影響患者的預后14BRAF基因應用甲狀腺

9、癌分子水平治療的實現為那些傳統治療方式抵抗的患者帶來了希望甲狀腺癌分子水平治療的實現為那些傳統治療方式抵抗的患者帶來了希望15BRAF基因應用目前甲狀腺癌的分子治療主要包括目前甲狀腺癌的分子治療主要包括靶向抑制靶向抑制和和恢復細胞攝碘恢復細胞攝碘能力兩個方面能力兩個方面16BRAF基因應用常見的分子靶向藥物如常見的分子靶向藥物如索拉非尼索拉非尼、威羅菲尼威羅菲尼等已獲批進入臨床并被用于多種惡性腫瘤的治療等已獲批進入臨床并被用于多種惡性腫瘤的治療17BRAF基因應用索拉非尼索拉非尼是一種多靶向多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤效應，能同時抑制多種是一種多靶向多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤效應，能同時抑制多種細胞激酶，一方面通過細胞激酶，一方面通過抑制抑制RAFRAFMEKMEKERKERK信號轉導通路信號轉導通路直接抑制腫瘤生長；直接抑制腫瘤生長；另一方面又可通過另一方面又可通過抑制血管內皮生長因子受體和血小板衍生生長因子抑制血管內皮生長因子受體和血小板衍生生長因子阻斷腫瘤阻斷腫瘤新生血管的形成新生血管的形成目前目前索拉非尼索拉非尼在在 TC中的應用已進入三期臨床實驗階段中的應用已進入三期臨床實驗階段18BRAF基因應用威羅菲尼威羅菲尼是選擇性是選擇性BRAF抑制劑，最新