1、從指南到實(shí)踐帕金森病中外指南解讀與思考隨著指南不斷演化，帕金森病治療日趨全面2治療目標(biāo)AAN指南未提及AAN指南延緩病情進(jìn)展改善癥狀減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥EFNS指南控制癥狀預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥1993200220062010201120112013PD診斷與藥學(xué)管理國際指南EFNS指南日本PD治療指南EFNS/MDS指南控制癥狀提高生活質(zhì)量改善運(yùn)動(dòng)癥狀改善日常生活活動(dòng)延緩疾病進(jìn)展控制運(yùn)動(dòng)癥狀預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥延緩疾病進(jìn)展控制運(yùn)動(dòng)癥狀預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥控制非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥指南名稱全面綜合治療,長期管理有效改善癥狀提高工作能力提高生活質(zhì)量2014中國帕金森病治療指南(第三版)改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀不再是PD治療的唯一目標(biāo)1.

2、 Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 1993; 43(7): 1296-7. 2. Miyasaki JM, et al. Neurology. 2002; 58(1); 11-7. 3. Horstink M, et al. Eur J Neurol. 2006;13(11):1170-85. 4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. A national clinical guideline. 2010; 1-6

3、8. 5. 日本神経學(xué)會(huì). 病治療. 2011; 1-197. 6. Fox SH, et al. Mov Disord. 2011;26(Suppl 3):S2-41. 7. Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 8. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志,2014,(6):428-433 9. 朱紅燦.帕金森病中非運(yùn)動(dòng)癥狀的認(rèn)識(shí)現(xiàn)狀及展望J.神經(jīng)損傷與功能重建,2006,1(4):227-230.目 錄32014中國帕金森病治療指南要點(diǎn)解析12最新國際帕金森病指南精粹擷取中外指南共識(shí)及臨床實(shí)踐

4、22013年EFNS/MDS-ES指南：依然強(qiáng)調(diào)控制癥狀和預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療目標(biāo)控制運(yùn)動(dòng)癥狀預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥平衡Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 42013年EFNS/MDS-ES指南：早期(無運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥)未治療患者的用藥選擇5早期未治療的PD患者多巴胺受體激動(dòng)劑(Level A)MAO-B抑制劑(Level A)左旋多巴(Level A)金剛烷胺或抗膽堿能藥物(Level B)Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 62013年EFNS/MDS

5、-ES指南：早期(無運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥)已治療患者的用藥選擇未使用多巴胺能治療的患者已經(jīng)開始多巴胺能治療的患者可添加左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑(GPP)已服用多巴胺受體激動(dòng)劑已服用左旋多巴增加多巴胺受體激動(dòng)劑的劑量(GPP) 換用另一種多巴胺受體激動(dòng)劑(Level C)加用左旋多巴(GPP)增加左旋多巴劑量(GPP) 加一種多巴胺受體激動(dòng)劑(GPP)添加COMT抑制劑(GPP)Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 診斷影響日常生活不影響日常生活DA受體激動(dòng)劑起始左旋多巴起始康復(fù)，教育，定期檢查小于70歲，無認(rèn)知功能障礙患者707

6、5歲或有認(rèn)知功能障礙患者無明顯改善無明顯改善增加DA受體激動(dòng)劑劑量聯(lián)合左旋多巴增加左旋多巴劑量聯(lián)合DA受體激動(dòng)劑癥狀改善繼續(xù)觀察聯(lián)合DA受體激動(dòng)劑，同時(shí) 減少左旋多巴劑量2011年日本指南：早期PD治療選藥原則2011年日本PD治療指南推薦：日本神経學(xué)會(huì). 病治療. 2011；1-197.82013年EFNS/MDS-ES指南：早期帕金森病治療藥物推薦8藥物2011年EFNS指南2013年EFNS/MDS-ES指南推薦控制癥狀預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥控制癥狀預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥普拉克索 (A級(jí))(A級(jí)) (A級(jí))(A級(jí))羅匹尼羅 (A級(jí)) (A級(jí)) (A級(jí)) (A級(jí))吡貝地爾(C級(jí))(C級(jí))左旋多巴 (A級(jí))

7、# (A級(jí))#左旋多巴控釋劑 (A級(jí)) (A級(jí)) (A級(jí)) (A級(jí))司來吉蘭 (A級(jí)) (A級(jí)) (A級(jí)) (A級(jí))恩他卡朋 (A級(jí))(有效) ； 證據(jù)不足；無效； 無相關(guān)推薦；#不適用；1.Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-2362.Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 2013年EFNS/MDS-ES指南：縮短左旋多巴給藥間隔和減少劑量可能有助于延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥9 左旋多巴半衰期

8、僅1.5h，對(duì)多巴胺受體產(chǎn)生脈沖性刺激，是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的主要原因 STRIDE-PD研究及分析表明高劑量左旋多巴是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素 因此，通常認(rèn)為縮短左旋多巴給藥間隔和減少劑量可能有助于延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 2013年EFNS/MDS-ES指南：運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的處理劑末現(xiàn)象v 劑末現(xiàn)象(劑末運(yùn)動(dòng)不能，可預(yù)測的開關(guān)現(xiàn)象) 調(diào)整左旋多巴劑量：調(diào)整給藥次數(shù)可能減輕劑末現(xiàn)象(GPP) 添加COMT抑制劑或MAO-B抑制劑 添加多巴胺受體激動(dòng)劑，非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑為一線藥物 左旋多巴控釋劑

9、：可能改善劑末現(xiàn)象(Level C)和夜間運(yùn)動(dòng)不能(GPP) 添加金剛烷胺或抗膽堿能藥物(GPP)10Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 對(duì)癥狀波動(dòng)的療效MAO-B抑制劑短期研究顯示司來吉蘭可改善運(yùn)動(dòng)功能但對(duì)關(guān)期療效不一致(Class I，II)雷沙吉蘭減少關(guān)期大約為0.8-0.9h/天(Class I)MAO抑制劑可能增加或誘發(fā)異動(dòng)癥(Class I)藥物作者試驗(yàn)名稱研究級(jí)別縮短關(guān)期的時(shí)間異動(dòng)癥評(píng)分*雷沙吉蘭(1.0mg) Parkinson Study Group2005PRESTOI0.94 h/天惡化0.37分

10、，與安慰劑比較P400mg/d為減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，推薦聯(lián)用DA或MAO-B抑制劑，而非不斷增加左旋多巴劑量 STRIDE-PD研究組Schapira等對(duì)STRIDE-PD 研究分析表明隨著劑量增加，異動(dòng)癥的發(fā)生率顯著升高異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性增加共識(shí)3：恩他卡朋雙多巴片早期啟用利弊并存 2014中國帕金森治療指南和2013年EFNS指南均指出：與卡比多巴-左旋多巴相比，恩他卡朋雙多巴片對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀療效更優(yōu)1,2 但在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥方面，F(xiàn)IRST STEP研究和STRIDE-PD研究結(jié)果顯示與卡比多巴-左旋多巴相比，使用恩他卡朋雙多巴片不延遲甚至提前異動(dòng)的出現(xiàn)21. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病

11、及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志,2014,(6):428-4332. Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 3. Stocchi F, et al. ANN NEUROL . 2010; 68: 1827.未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者比例(%)左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(LCE, n=373)左旋多巴/卡比多巴 (LC, n=372)29%P=0.038HR=1.293434Chondrogiorgi M, et al. Eur J Neurol. 2014 Mar;21(3):433-40.2.928.3051015202

12、530DA單藥L-dopa單藥發(fā)生異動(dòng)癥的患者比例(%)(n=771)(n=1052)87%DA: Dopamine agonists, 多巴胺受體激動(dòng)劑P0.01Meta分析：DA單藥起始治療較左旋多巴，異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著降低87%共識(shí)4：早期PD患者推薦多巴胺受體激動(dòng)劑起始治療Chondrogiorgi M, et al. Eur J Neurol. 2014 Mar;21(3):433-40.2.98.928.3051015202530DA單藥DA起始添加L-dopaL-dopa單藥發(fā)生異動(dòng)癥的患者比例(%)L-dopa劑量： 264mg/d 506.5mg/d 添加小劑量左旋多巴，異動(dòng)癥風(fēng)

13、險(xiǎn)仍增加較左旋多巴起始治療，即使DA起始隨后聯(lián)合左旋多巴，仍可顯著降低異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)35(n=771)(n=1052)(n=400)DA: Dopamine agonists, 多巴胺受體激動(dòng)劑 與L-dopa起始相比，DA組整體(DA單藥組及DA起始隨后添加 L-dopa組)異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)降低79%(OR=0.21，P0.001)DA起始+隨后添加L-dopa(n=400)DA換算成左旋多巴等效劑量：309mg/d(包括DA單藥和DA起始+隨后添加L-dopa兩組) 薈萃分析納入MEDLINE和Embase數(shù)據(jù)庫自初始到2013年1月的研究數(shù)據(jù)Meta分析指出： DA單藥起始治療患者，一旦添加左旋多

14、巴治療，異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)與左旋多巴劑量呈線性相關(guān) 建議早期PD患者用DA單藥起始治療，并確保其劑量足以保證療效和延遲左旋多巴使用 DA治療的獲益不僅限于初始治療階段，在后續(xù)添加左旋多巴治療階段仍可顯著獲益，有效減少異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)，延長蜜月期Meta分析建議早期PD患者用DA單藥起始治療，并確保其劑量足以保證療效和延遲左旋多巴使用Chondrogiorgi M, et al. Eur J Neurol. 2014 Mar;21(3):433-40.37Parkinson Study Group. JAMA. 2000, 284: 1931-1938. 2年結(jié)果顯示：普拉克索起始治療組與左旋多巴起始治療組對(duì)

15、比， 總體上運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)減少55%，其中劑末現(xiàn)象風(fēng)險(xiǎn)減少43%，異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)減少67%50.70%38.0%30.7%27.80%23.8%9.9%0%10%20%30%40%50%60%運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥劑末現(xiàn)象異動(dòng)癥左旋多巴普拉克索發(fā)生率(%)P=0.01P0.001研究納入301例早期帕金森病患者，分別給予普拉克索或左旋多巴起始治療，經(jīng)過10周劑量遞增期，普拉克索起始治療組劑量達(dá)到1.5-4.5mg/天。第11周-2年，可按需開放添加左旋多巴。評(píng)估各組患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。67%43%HR=0.57HR=0.3355%HR=0.45P0.001CALM-PD研究：普拉克索起始治療，較左旋多巴顯著

16、減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥38CALM-PD研究：普拉克索起始治療，6年后運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥仍顯著低于左旋多巴68.4%58.8%36.8%50.0%44.4%20.4%0%10%20%30%40%50%60%70%80%運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥劑末現(xiàn)象異動(dòng)癥左旋多巴普拉克索發(fā)生率(%)P=0.01P=0.004P=0.002在6年研究終點(diǎn)處，盡管90%的普拉克索組患者加用了左旋多巴；但是，普拉克索起始治療組減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的獲益仍然顯著Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators. Arch Neurol. 2009;66(5):563-70.3939研究納入301例早期帕金森病患者，給予普拉克索(n=150)或左旋多巴(n=151)起始治療。隨訪4年，普拉克索組較左