1、經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激訓練認知注意力的利弊與機制目前，無創(chuàng)性的經(jīng)顱刺激技術由于其在腦部功能研究及治 療方面的有效性、 無創(chuàng)性、易操作、價格低廉等優(yōu)勢正在受到 廣泛的關注和深入的研究。經(jīng)顱磁 刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS與經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）就是其中較為典型的兩種方法，TMS tDCS作為有效的腦功能調節(jié)技術，具有可逆性改變神經(jīng)電導率的能 力， 且不對神經(jīng)組織造成損傷，即具有安全的神經(jīng)調節(jié)能力。注意力障礙雖只是認知障礙的一個方面， 但患者若有注意力障礙時，

2、 常表現(xiàn) 為注意力渙散，不能將其長時間地保持在某項康復訓練上。 因此，注意力障礙 的康復是認知康復的基礎，只有改善注意障礙，記憶、學習、執(zhí)行等其他認知障 礙的康復才能有效進行， 使大腦更多地接受外界信息量， 避免認知障礙加重， 產(chǎn) 生惡性循環(huán)。TMS tDCS兩者各有其優(yōu)勢，但是臨床上如何合理地選擇和有效利用這兩種 方法訓練認知注意力，尚需要對其從各個方面進行了解和考量。 1基本原理1. 1 TMS TMS刺激裝置包括電容器和感應器兩個主要部分。電容器儲存大 量的電荷，在極短時間內放電，使感應器的 感應線圈產(chǎn)生磁場，并在腦內產(chǎn)生 反向感生電流。皮層內的電 流可以激活大的錐體神經(jīng)元，引起軸突內的

3、微觀變 化，并進一 步引起電生理和功能的變化。其最終既可引起短暫腦功能的興奮或 抑制，也可以產(chǎn)生長時程的皮層可塑性改變。TMS的刺激線圈有多種。大的圓線圈穿透性較強，但產(chǎn) 生的效應不夠局限；而小型的“ 8”字線圈空間局限性較 好，例如刺激運動皮層的空間分辨率可以達到 0.51.0cm,而它的穿透性較弱， 只能達到腦內3cnV。 TMS有3種主要刺激模式：單脈沖 TMS（sTMS）雙脈沖 TMS（pTMS或double . coil TMS）以及重復性TMS（rTMS） 3種刺激模式分別與 不同的生理基礎及腦內機制相關。sTMS產(chǎn)生的弱電流場可以引起皮層的去極化； pTMS第1個刺激引起神經(jīng)元的

4、活化后，可以降低神經(jīng)元對下一個刺激的反應 閾；rTMS中的慢刺激模式趨向于引起皮層的抑制， 快刺激模式則引起興奮2，3。 由于TMS會引起頭痛、頸痛等反應，因此很難設置有效的偽刺激（sham）對照4。 不過，盡管 TMS 已經(jīng)取得了較好的臨床效果， 但是 TMS 在作用精度及對照設置 方面仍然存在限制。1. 2tDCStDCS是一種非侵入性的，利用恒定、低強度直流電（12 mA）調節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動的技術。tDCS有兩個不同的電極及其供電電池設備，外 加一個控制軟件設置刺激類型的輸出。 刺激方式包括 3種，即陽極刺激、 陰極刺 激和偽刺 激。陽極刺激通常能增強刺激部位神經(jīng)元的興奮性，陰極刺激

5、則降低 刺激部位神經(jīng)元的興奮性。偽刺激多是作為一種對照刺激2， 3。神經(jīng)生理實驗證明，神經(jīng)元通過放電頻率改變對靜態(tài)電場 （直流電）起反應。因此當tDCS的正極 或陽極靠近神經(jīng)元胞體或 樹突時，神經(jīng)元自發(fā)放電增加；而電場方向顛倒時神 經(jīng)元放電減少。與TMS吉果不同的是，tDCS影響的只是已經(jīng)處于活動 狀態(tài)的神 經(jīng)元，不會使處于休眠狀態(tài)的神經(jīng)元放電5-6。另外，tDCS刺激足夠時間后停止 刺激，此效應會持續(xù)長達 1h。 tDCS 也不同于其他作用于大腦和神經(jīng)的傳統(tǒng)電刺 激技術，它不會導致神經(jīng)元細胞自發(fā)放電，也不會產(chǎn)生離散效應（如與傳統(tǒng)刺激技術相關的肌肉抽搐 ）。安全性和操作要領2. 1ITMS國際

6、經(jīng)顱磁刺激學會(InternationalSociety of Tran . seranialMagnetie Stimulation. ISTS)有關于TMs安全性和技術要領的大量規(guī)范。從總體的調查來看，sTMS比較安全，rTMS研究中報道的副反應略多，一過性頭痛是 rTMS治療最常見的不良反應，一般為暫時的可逆的，不需特殊處理。癲癇發(fā)作 是最嚴重的副反應，當刺激頻率高于 20 Hz 時容易誘發(fā)。故 在選擇治療患者時 需排除具有癲癇、 腦電圖出現(xiàn)癲癇波以及正在服用三環(huán)類抗抑郁劑、 氯氮平等能 夠降低癲癇閾值藥物的患者。然而，低于 l Hz 的刺激頻率則有可能改善癲癇發(fā) 作。此外，還有可能出現(xiàn)

7、刺激部位 的灼痛、肌肉抽動、不自主運動等。此外， 除了要警惕正常被試發(fā)生驚厥外，還要注意TMS對被試或患者認知和情緒健康的 可能影響。孕婦應該慎用TMS患有神經(jīng)類疾病如癲癇，由于手術等原因腦內有 永久性的夾子或起搏器的患者，則應該慎重使用TMS關于每種類型(sTMS pTMS /dTMSffi rTMS)安全性的詳細調查報告已經(jīng)發(fā)表。最新的操作指南可以參考一些 綜述7-9 。2. 2 tDCSNitsche等通過MRI的T1加權成像和彌散加權成像，觀察受試者 在公認的安全模式下tDCS刺激30min和1 h后大腦是否有病變，結果發(fā)現(xiàn)，大 腦并沒有出現(xiàn)組織水腫、 血腦 屏障失衡、腦組織結構改變等

8、現(xiàn)象 10，。另一項研 究也沒有發(fā)現(xiàn) 在刺激后即刻或1h后神經(jīng)烯醇化酶的增加11。因此認為tDCS是 一種比較安全的經(jīng)顱刺激方式。 雖然其標準還沒有完全確定， 但一般認為從低電 流開始緩慢增加到預設電流強度， 在停止刺激時也需要緩慢減小電流后去掉電極， 可以有效的避免偶爾出現(xiàn)的輕微刺痛。目前尚沒有tDCS誘發(fā)癲癇發(fā)作的報道，公認應用于人的刺激電流應小于 2mA但多采用1mAS至更小。對于tDCS刺激 時間目前也沒有嚴格的限制，一般20min被認為是最佳刺激時間。如要重復刺激， 人們普遍認同間隔至少 48h。2. TMS對認知注意力的影響TMS的生物學效應較為復雜，涉及到對多種神經(jīng)遞質的影響，對

9、局部腦血流 和代謝的影響， 以及對早期即刻基因表達的影響等方面。 另外， 各個實驗中治療 參數(shù)的不同， 如刺激頻率、 刺激強度和治療部位等差異， 也會使磁刺激產(chǎn)生不同 的效應及治療效果。rTMS能夠改善認知功能已證實其有效?？赡艿臋C制為增加 突觸聯(lián)系、促進突觸的可塑性，提高神經(jīng)系統(tǒng)功能，修復網(wǎng)狀結構 12-15 。故能夠 改善記憶、注意力、執(zhí)行、學習等相關認知功能。皮質內抑制及易化用同一 TMS 刺激線圈以不同的時間間隔行閾上、 閾下刺激可顯示易化和抑制的交互作用。 刺 激間隔為1-5 ms時可觀察到皮質內抑制現(xiàn)象，刺激間隔為 720 ms時可觀察到 皮質內易化現(xiàn)象。 成對的脈沖刺激可以同時刺

10、激不同的腦區(qū)， 先條件刺激某一運 動區(qū)，短暫間歇后刺激另一運動區(qū)， 這樣可以檢測不同腦區(qū)或兩個半球間的相互 聯(lián)系及經(jīng)胼胝體的傳導時間 16 。這種成對脈沖刺激技術將在探明各種神經(jīng)、 精神 性疾病時半球問、不同腦區(qū)間的病理聯(lián)絡機制的研究中發(fā)揮重要作用tDCS目前主要用于臨床治療，在進行腦功能研究方面尚不能與TMS媲美。TMS Fierro等對正常人應用TMS的干預實驗驗證對右后頂葉皮層的破壞是空間忽略的主要病 理機制17-18。Oliver等研究發(fā)現(xiàn)對右腦損傷的患者在左額葉進行 TMS干預顯著 減少了對消率，而對左腦損傷的患者在右側應用 TMS并沒有顯著改變對對側空間 刺激物的識別， 提示右腦損

11、害產(chǎn)生的對消可能與半球競爭平衡被打破有關 19。宋 為群等采用低頻fTMS對視覺空間忽略患者健側頂葉后部進行治療，明顯改善了 患者的視覺空間忽略，考慮與TMS對健側頂葉皮層興奮性抑制，使雙側皮層聯(lián)系 重新達到平衡有關20 。 tDCS健康人群M1區(qū)陽極0C列以改善其內在的學習能力21和工作記憶22 ; DLPF（部位的刺激可能提高分類學習能力。rTMS對注意力的作用：注意力是指不被其他的內部刺激和外部刺激所干擾， 而對特異性刺激產(chǎn)生注意的能力。注意的基本特征包括注意廣度、 注意維持和 警覺、注意選擇、注意轉移、注意分配等。注意的選擇和分配與執(zhí)行功能密切相 關。劉銳等23研究表明低頻rTMS治療

12、對精神分裂癥患者的注意和執(zhí)行功能有改 善作用。另外，李斌彬等24的研究顯示20Hz的磁刺激對健康被試者的注意定向 有提高作用。注意力使人們避開不相關的事物， 提高工作效率，而AD患者注意 力顯著下降。李斌彬等25研究健康受試者的注意定向力，發(fā)現(xiàn) 20 Hz的磁刺激仍 有提高作用。Eliasova等西研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS（10 Hz）刺激AD患者右側額下回 可顯著改善注意力和反應速度。李立群等 旳對照研究顯示20Hz的rTMS刺激左、 右DLPFC AD患者數(shù)字符號測驗和連線測驗 A時間均顯著降低。Anderkova等曲 通過10 HzrTMS刺激AD患者IFG和右顳上回，AD患者數(shù)字符號測驗與

13、連線測驗 A和B均得到改善。上述研究表明rTMS對于AD患者注意力有較好的治療作用， 但是rTMS治療AD患者注意力的最佳刺激選擇及刺激模式仍需進一步研究。TMS乍為一種新型非創(chuàng)傷性神經(jīng)刺激技術，具有安全、無創(chuàng)、畐M乍用少等優(yōu) 點，它通過時變磁場作用腦組織并誘發(fā)感應電流， 達到興奮或抑制腦組織特定區(qū) 域的目的。Anandan和Hotson29發(fā)現(xiàn)10 Hz TMS刺激運動皮質可增強與運動相 關的外顯性學習，且TMS具有易化效應，其認知易化涉及注意力、圖片命名、視 覺工作記憶、暗示性學習等多個任務。目前關于TMS改善認知障礙的機制尚未完 全明確，可能與TMS能提高神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，降低突觸傳導閾值

14、，使原先不活躍 的突觸變?yōu)榛钴S并形成新的神經(jīng)傳導通路，從而提高大腦皮質可塑性有關 30 。 rTMS可通過不同頻率刺激對皮層產(chǎn)生興奮或抑制作用，開辟了臨床應用的新領 域。隨著 TMS 在臨床工作中的廣泛應用， 人們對 TMS 的認識也逐漸深入。 未來 TMS還有精確定位問題需要解決：由于磁場強度和磁場分布受線圈材料、線圈形 狀、線圈制造方式、脈沖電流大小、磁場分布自身特點等因素的影響，使得 TMS 的精確定位成為急需解決的技術難題。但是在臨床研究和運用中還存在很多問題， 主要包括 以下幾個方面： 1.rTMS 可以導致頭痛、聽力下降、癲癇等中樞或者外周神經(jīng)損害的副作用。2.rTMS的治療效果取

15、決于刺激參數(shù)、 刺激部位以及線圈類型等各種因素及它的治療時間以 及療效持續(xù)時間及是否需要進行長期重復治療。 3. 大多國內外的相關研究樣本量 較小，患者個體差異大，治療周期及評價方法不一致，有待整合及規(guī)范。相信在 不久的將來， 隨著rTMS研究的進一步深人，rTMS技術將越來越廣泛和有效的 運用臨床，給廣大認知障礙患者帶來福音。3. tDcs 對認知注意力的影響tDCS）是一種非侵人性、低強度、利用恒定微電流（12mA調節(jié)大腦皮質神 經(jīng)細胞活動的技術 31，其通過放置在頭皮的兩個電極片，以微弱的 直流電作用 于大腦皮質，改變神經(jīng)細胞膜電位的電 荷分布，產(chǎn)生去極化或超極化現(xiàn)象，從 而改變大腦皮質

16、的興奮性 32，起到調控大腦功能的作用。 注意力是指個體能夠忽 略其他內容或外部環(huán)境 等刺激而集中于特異性刺激， 并且對相關刺激信息 進行 加工整合的能力，是認知領域中的一項重要功能。現(xiàn)有的證據(jù)表明，tDCS同樣對注意力具有調節(jié)作用。如右側后頂葉行陽性 tDCS可提高視聽覺注意任務評分 昭，并改善注意相關的視覺搜索任務能力34。tDCS刺激頂葉皮質使注意能力增 加與頂葉參與注意加工過程這一理論相吻合。因此，tDCS不僅可以調控各種認知能力， 還可作為興奮或抑制某特定腦區(qū)活動的工具。 通過刺激某一腦區(qū)， 觀測相應行為的變化， 從而了解該腦區(qū)的功能， 為人們了解腦區(qū)與行為之間的因果關 系提供了一個

17、重要的非侵入性手段。最新的研究即利用了tDCS調節(jié)大腦活動的特點，通過 調控DLPFC勺活動來確認DLPFC在注意偏向訓練中的作用 昭。目前已有大量學者在解剖學、 功能影像學等多個角度對腦網(wǎng)絡結構進行研究， 從而有利于了解注意的解剖定位， 該網(wǎng)絡的主要結構包括腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、 中腦上丘、丘腦后結節(jié)、前扣帶回、后頂葉皮質 （posterior parietal cortex ， PPC和DLPFC5-3"。Corbetta和Shulman038研究認為，空間注意存在著更加復雜 的額-頂葉網(wǎng)絡結構，包括背側注意網(wǎng)絡（頂內溝、額葉 眼區(qū)、DLPFC和腹側注 意網(wǎng)絡（顳頂聯(lián)合區(qū)、腹側額

18、 葉皮質），這些均為tDCS治療卒中后注意障礙電極 片的位置選擇提供了理論依據(jù)。Bolognini等昭對10名健康女性實施右側PPC的 陽極tDCS刺激后，所有受試者的視聽覺注意任務 測試時間均有縮短，左側視聽 覺刺激任務測試時間 顯著少于右側， 并且根據(jù)刺激任務的不同， 時間也會 產(chǎn)生 相應變化。 Bolognini 等40采用同樣方法對 16 名健康受試者進行隨機對照試驗， 所有患者的 視覺搜索能力均有改善，在視空間定向方面，右側PPC的陽極tDCS 刺激獲得收益明顯高于左側。以上結果驗證了 PPC參與了視聽覺注意的加工過 程,尤其是右側PPC起主要作用。Kang等旳針對10例PSCI患者

19、（簡易精神狀態(tài) 量表評分w 25分）和10名年齡相匹配的健康受試者進行雙盲、假刺激對照試驗。 將卒中患者隨機分為兩組，試驗組進行左側DLPFC的陽極tDCS刺激（2mA;20min）， 對照組僅進行假刺激；將 10名健康受試者采用同樣方法分組試驗。所有受試者 在tDCS刺激前后，均采用計算機輔助下 GCXN0-GOM試以進行注意力檢測。結 果顯示，健康受試者無論試驗組或對照組，G0/NO-GO測試反應準確率和反應時 間均無顯著改變；PSCI患者中，試驗組在tDCS刺激1 h后，反應準確率明顯提 高，反應時間明顯縮短，并且在 3h后此種后續(xù)效益仍然存在；而假刺激組則無 明顯改變。提示左側DLPF

20、C勺陽極tDCS刺激可以提高PSCI患者的注意 力。有 研究顯示，多巴胺系統(tǒng)可以參與tDCS對皮質的調節(jié)作用42，而Aboitiz等43 認為，多巴胺系統(tǒng)在目標導向的行為過程中起重要作用，其中D1類多巴胺受體與注意轉移和短時注意加工有關，D2類多巴 胺受體與警覺水平有關，并且中等 水平多巴胺的緩 慢釋放能促進背側注意網(wǎng)絡的活動， 高水平多巴胺 的緩慢釋放 能促進腹側注意網(wǎng)絡的活動，而多巴胺 系統(tǒng)的異?？梢猿霈F(xiàn)注意力分散、動機 缺失等表現(xiàn)。因此，從神經(jīng)生物化學角度解釋tDCS調節(jié)注意網(wǎng)絡可能與多巴胺 系統(tǒng)有關。在治療注意障礙方面，tDCS還有諸多問題尚未確定，如刺激部位， 現(xiàn)階段的研究多選擇DL

21、PFC PPC作為治療靶點，隨著對注意網(wǎng)絡間相互作用的 認識不斷加深，今后可以考慮是否將多臺 tDCS用于注意網(wǎng)絡的多個刺激靶點， 從而獲得更高的收益。另現(xiàn)有文獻少有對 tDCS治療后續(xù)效應的觀察，故需要進 一步進行tDCS的隨訪觀察研究。近年來，tDCS作為興起的神經(jīng)調控技術，其研究有了一定的進展，但其作用機制和調控作用仍有待進一步的研究，如： tDCS調控作用的證據(jù)目前并不 一致，尚不能確定其特定的作用， 如對各腦區(qū)的調節(jié)作用尚不完全一致， 需要在 同一任務下比較不同刺激參數(shù)對結果的影響， 從而確定不同障礙的治療方法。 因 此在同一任務下， 系統(tǒng)地比較不同參數(shù)對行為表現(xiàn)的影響， 確定和細化

22、有效的刺 激參數(shù)是將來tDCS研究的重要方向之一；tDCS的療效與大腦的背景活動狀態(tài) 有關，如何更好地將 其與其他調節(jié)大腦背景活動的方法 （如行為訓練等手段 ）相 結合以提高tDCS對認知的調控的能力，也是今后的研究重點； tDCS對健康 受試者的研究結果不能直接應用于患者， 且 tDCS 在認知障礙患者中的作用機制 還有待進一步研究；tDCS應用于臨床改善患者的認知能力的作用機制還需大 樣本、雙盲、追蹤 實驗設計的臨床研究數(shù)據(jù)證實。4. 總結經(jīng)過20多年的研究，TMS和tDcs已成為神經(jīng)科學領域的一種非侵人性的有效研究和診治工具。TMS具有的檢測和調節(jié)大腦皮質活性作用，對中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病的

23、診斷、評價和監(jiān) 測有重要意義，還可提供疾病病理生理機制方面的 重要信息。而 tDcs 更是一種安全、 經(jīng)濟、無痛苦、無侵害性、簡便易行 的技術， 較 ffMS 有廉價的設備支持及有效刺激參數(shù)， 且目前 尚未發(fā)現(xiàn)誘發(fā)癲癇發(fā)作的報 道，但其相關研究仍較少，多集中 在臨床治療范圍。但這兩種刺激技術也存在 一定的局限性，即 直接的刺激效果只能達皮層，而一些功能網(wǎng)絡所涉及到的深 部腦區(qū)，如前額葉內側、島葉、扣帶回等部位卻不能再進一步觸及。因此相關研 究需要進一步深入。目前，隨著神經(jīng)生理學研究的深入，tDCS和TMS常常和 功 能神經(jīng)影像學手段結合起來， 成為研究大腦神經(jīng)可塑性和功 能重組的有力手段。 今

24、后還有必要深入探索兩種技術獨特的作 用機制，針對不同疾病的適宜刺激方 式及參數(shù)，為臨床應用提供理論依據(jù)。而這也有賴于tDCS和TMS技術本身的深 化和完善。tDCS和TMS技術在神經(jīng)及精神疾病機制研究和治療方面有著美好的前景。參考文獻1 Terao Y， UgawaY Basic mechanismsofTMSJ J ClinNeurophysiol ， 2002， 19(4) ：322-343 2 George MS, Aston-Jones G. Noninvasive techniques for probing neurocircuitry and treating illness:

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