1、介紹一種新的動(dòng)物專用抗生素鹽酸沃尼妙林及其在豬病防治上的應(yīng)用氟沃尼妙林（Valnemulin）是新一代截短側(cè)耳素（pleuromutilin）類(lèi)半合成抗生素，屬二萜烯類(lèi)，與泰妙菌素屬同一類(lèi)藥物，是動(dòng)物專用抗生素。主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽(yáng)性菌感染。1999年由歐共體批準(zhǔn)用于預(yù)防與治療由豬痢疾短螺旋體（Brachyspira hyodysenteriae）感染引起的豬痢疾和由肺炎支原體感染引起的豬地方性肺炎。它是第一個(gè)全歐洲批準(zhǔn)的獸用藥物預(yù)混劑，被列為獸用處方藥。2004年1月被歐共體批準(zhǔn)預(yù)防由結(jié)腸菌毛樣短螺旋體（Brachyspira pilosicoli）感染引起的豬結(jié)

2、腸螺旋體病（結(jié)腸炎colitis）生長(zhǎng)豬的一種溫和形式的下痢和治療由細(xì)胞內(nèi)勞森菌感染引起的豬增生性腸病（回腸炎ileitis)。豬痢疾短螺旋體、結(jié)腸菌毛樣短螺旋體和細(xì)胞內(nèi)勞森菌是大多數(shù)生長(zhǎng)豬腸炎的罪魁禍?zhǔn)住?.0 藥物基礎(chǔ)知識(shí)介紹1.1 藥物學(xué)知識(shí) 通用名：沃尼妙林 化學(xué)名：(2-(R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-1,1-二甲基乙基)巰基)乙酸， (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-八氫-5,8-二羥基-4,6,9,10-四甲基-6-乙烯基-3a,9-丙烷-3aH-環(huán)戊環(huán)辛烯-1(4H)-酮-8-酯 分子式 C31H52N2O5S ；相對(duì)分子量：564.8性狀：白色結(jié)

3、晶粉末，極微溶于水（160mgl-）,溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿，其鹽酸鹽溶于水，熔點(diǎn)174-177 。 1.2 作用機(jī)理沃尼妙林的作用機(jī)制是在核糖體水平上抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，高濃度時(shí)也抑制RNA的合成。主要是抑菌，但高濃度時(shí)也殺菌。抗菌譜廣，對(duì)G+和G-菌有效，對(duì)霉形體屬和螺旋體屬高度有效，而對(duì)腸道菌屬如大腸桿菌、沙門(mén)氏菌效力較低。1.3 藥動(dòng)學(xué)研究豬口服沃尼妙林迅速吸收，吸收率大于90%，給藥后1-4小時(shí)達(dá)到血漿最高濃度，血漿半衰期1.3-2.7小時(shí)。口服單劑量10 mg/kg體重沃尼妙林鹽酸鹽，達(dá)峰時(shí)間1.85小時(shí)，達(dá)峰濃度1.29 g/ml，曲線下面積（AUC）5.58 g/ml/小

4、時(shí)。當(dāng)劑量為25mg/kg體重時(shí)，達(dá)峰時(shí)間2.9小時(shí)，達(dá)峰濃度2.67 g/ml，曲線下面積（AUC）18.23 g/ml/小時(shí)；當(dāng)劑量為50mg/kg體重時(shí)，達(dá)峰時(shí)間4.15小時(shí)，達(dá)峰濃度6.23 g/ml，曲線下面積（AUC）67.3 g/ml/小時(shí)；血漿濃度與給藥劑量呈線性關(guān)系。重復(fù)給藥后，發(fā)生輕微積累，但5小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)。每天2次，5 mg/kg體重重復(fù)給藥，血漿濃度維持穩(wěn)定水平7.5天。因?yàn)槊黠@的首過(guò)效應(yīng)，血漿濃度受給藥方法的影響。但沃尼妙林主要集中在組織中，特別是在肺和肝臟組織中。15個(gè)劑量放射性標(biāo)志的沃尼妙林最后1次給與豬后5天，肝臟濃度大于6倍血漿濃度。每天15mg/kg體重，每天

5、2次飼喂，連喂4周，停藥后2小時(shí)，肝臟濃度1.58ug/g,肺臟濃度0.23ug/g，而血漿濃度低于檢測(cè)值。沃尼妙林200ppm混飼，結(jié)腸內(nèi)容物的藥物濃度為5.20ug/ml;75ppm混飼，結(jié)腸內(nèi)容物藥物濃度為1.68ug/ml。結(jié)腸內(nèi)容物濃度與混飼濃度呈線性關(guān)系。沃尼妙林在豬體內(nèi)進(jìn)行廣泛的代謝和排泄，代謝物主要經(jīng)膽汁和糞便迅速排泄，87%的放射性標(biāo)志物在最后1次給藥后3天內(nèi)排泄，同一時(shí)期尿中排泄約占3%。1.4 殘留消除研究35頭約3月齡的大白雜交豬給與10.5mg/kg體重/天常規(guī)劑量的沃尼妙林。停藥2個(gè)小時(shí)后，1個(gè)帶脂皮膚樣品沃尼妙林殘留為29ug/kg,其他所有皮膚帶脂樣品、肌肉樣品

6、都低于定量限（25ug/kg）；腎臟樣品平均殘留為42ug/kg,低于設(shè)定的100ug/kg的最高殘留限量（MRL），其他所有腎臟樣品都低于定量限。肝臟中平均殘留從停藥2小時(shí)的1889 ug/kg 到停藥1天的49 ug/kg ，有1個(gè)肝臟樣品在停藥后2天殘留為33 ug/kg，但所有其他樣品都低于定量限，停藥后1天所有樣品都明顯地低于設(shè)定的肝中最高殘留限量（500g/kg）。肝臟中85%的代謝殘留物是沃尼妙林。 根據(jù)以上結(jié)果確定沃尼妙林預(yù)混劑休藥期為1天。1.5 制劑和保質(zhì)期制劑：主要用其鹽酸鹽制成預(yù)混劑，有0.5%、1%、10%、50%等濃度的預(yù)混劑，其中0.5%、1%、10%預(yù)混劑由50

7、%濃度的預(yù)混劑稀釋制成。鹽酸沃尼妙林不穩(wěn)定，因此，在制成預(yù)混劑前，要進(jìn)行包衣處理。預(yù)混劑在75制粒穩(wěn)定，但避免超過(guò)80制粒和研磨。保質(zhì)期：產(chǎn)品對(duì)光和濕度敏感，因此需避光、密封保存。避光、密封貯存在不超過(guò)30溫度下，貨架壽命是5年。.1制成獸藥，保質(zhì)期3年.2混在粉料中避光防潮保存，保質(zhì)期3個(gè)月.3制成顆粒料避光防潮保存，保質(zhì)期3周1.6 適應(yīng)癥用于治療與預(yù)防豬痢疾、豬地方性肺炎、豬結(jié)腸螺旋體病（結(jié)腸炎）、豬增生性腸病（腸炎）。1.7 用法與用量豬痢疾、豬結(jié)腸螺旋體病 預(yù)防：25ppm(每天1-1.5mg/kg體重)，連喂4周； 治療：75ppm(每天3-4mg/kg體重)，連喂7天-4周豬增生

8、性腸病 預(yù)防：37.5ppm(每天1.5-2.25mg/kg體重)，2周 治療：75ppm(每天3-4mg/kg體重)，2周或直到癥狀消失豬地方性肺炎 預(yù)防與治療：200ppm(每天10-12mg/kg體重)，連喂3周1.8 注意事項(xiàng)給與離子載體類(lèi)藥物的豬不能給與沃尼妙林沃尼妙林對(duì)兔有毒，不能給與兔1.9 不良反應(yīng)豬不良反應(yīng)發(fā)生率在0.03-1.76%，表現(xiàn)為發(fā)熱、無(wú)食欲、共濟(jì)失調(diào)、躺臥，水腫或紅斑，眼瞼水腫，死亡率小于1%，但若有繼發(fā)感染，死亡率可提高。飼料濃度大于200ppm，出現(xiàn)一過(guò)性采食下降，和在頭幾天不愿采食。不良反應(yīng)主要發(fā)生在丹麥和瑞典的長(zhǎng)白豬種和它們的雜交豬采取措施：立即停喂藥物

9、，嚴(yán)重的豬移到干凈豬舍，對(duì)癥治療，包括對(duì)并發(fā)病的治療。 1.10 藥物相互作用沃尼妙林與離子載體類(lèi)如莫能菌素、鹽霉素、那沙里菌素相互作用，導(dǎo)致與離子載體類(lèi)中毒的癥狀不能區(qū)分，在使用沃尼妙林前后至少5天內(nèi)，不能使用莫能菌素、鹽霉素、那沙里菌素，否則將導(dǎo)致嚴(yán)重生長(zhǎng)抑制、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、麻痹或死亡。1.11 安全性急性毒性：急性口服毒性中到低。Sprague-Dawley大鼠LD50：1000-2000mg/kg體重；老鼠LD50：公：1710mg/kg體重；母：1482 mg/kg體重；明顯的中毒癥狀包括活動(dòng)減少、豎毛、共濟(jì)失調(diào)、弓背、呼吸費(fèi)力。慢性毒性：Sprague-Dawley大鼠安全劑量是8mg

10、/kg體重/天；獵狗安全劑量是30mg/kg體重/天。靶動(dòng)物耐受性：豬給與5倍推薦劑量未發(fā)生中毒繁殖毒性（包括致畸性）：大鼠：任何劑量不影響Sprague-Dawley大鼠的交配性能、受精率、窩大小、幼仔體重、成活率；母體安全劑量是40mg/kg體重/天。任何劑量都不影響懷孕Sprague-Dawley大鼠的致畸性；75mg/kg體重/天對(duì)胎兒、母體都無(wú)毒性。老鼠：任何劑量都不影響CD-1老鼠的致畸性；10mg/kg體重/天對(duì)胎兒、母體都無(wú)毒性。對(duì)靶動(dòng)物的致畸性未進(jìn)行研究。 致突變性：不誘導(dǎo)基因突變，但在體外可誘導(dǎo)輕微的基因斷裂，而在體內(nèi)未見(jiàn)。致癌性：無(wú)致癌性免疫毒性：對(duì)免疫系統(tǒng)無(wú)毒性1.12

11、 最高殘留限量和休藥期最高殘留限量（MRL）：豬肉50ug/kg，豬肝500ug/kg,豬腎100ug/kg休藥期： 1天2.0 沃尼妙林在豬病防制上的應(yīng)用沃尼妙林抗菌譜廣，對(duì)G+菌、G-菌、厭氧菌、支原體屬、螺旋體屬都有效，而對(duì)一些G-菌如腸道菌屬的大腸桿菌、沙門(mén)氏菌效力較低。對(duì)常見(jiàn)菌株的敏感性比泰妙菌素敏感4-50倍。豬一般口服沃尼妙林用于細(xì)菌性腸道病和呼吸道病的治療。2.1沃尼妙林治療豬增生性腸病沃尼妙林具有高水平的細(xì)胞內(nèi)活性，因此它對(duì)治療細(xì)胞內(nèi)勞森菌感染具較好效果。沃尼妙林對(duì)細(xì)胞內(nèi)勞森菌的MIC小于2ug/ml（見(jiàn)表1），75ppm可完全治愈疾病，消除病變和感染，阻止向體外排菌，改善飼

12、料效率。表1.沃尼妙林對(duì)豬常見(jiàn)病原菌的抗菌活性 菌種MIC(ug/ml)MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)豬肺炎支原體0.00250.01豬痢疾短螺旋體0.21.0結(jié)腸菌毛樣短螺旋體0.01560.5細(xì)胞內(nèi)勞森菌2.0細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)抑制2.2沃尼妙林治療豬螺旋體性結(jié)腸炎沃尼妙林對(duì)結(jié)腸菌毛樣短螺旋體非常敏感（表2），25ppm不管對(duì)人工感染的還是天然發(fā)病的豬螺旋體性結(jié)腸炎就非常有效，可減少結(jié)腸菌毛樣短螺旋體在腸道定植和向體外排菌達(dá)97-100%，減輕臨床癥狀，改善體增重和飼料效率。表2.不同抗生素對(duì)25株結(jié)腸菌毛樣短螺旋體的MICs的比較抗生素MIC50（ug/ml）MIC90(ug/

13、ml)范圍（ug/ml）沃尼妙林0.060.5泰妙菌素0.1251.0林可霉素32644.0-128泰樂(lè)菌素51251216-512沃尼妙林控制豬痢疾異常有效，特別是其他藥物耐受，甚至產(chǎn)生抗性時(shí)，和生長(zhǎng)豬混合感染豬痢疾短螺旋體、結(jié)腸菌毛樣短螺旋體和細(xì)胞內(nèi)勞森菌引起的腸炎時(shí)，表現(xiàn)特別有效。2.3沃尼妙林治療豬支原體病沃尼妙林對(duì)豬肺炎支原體特別有效（見(jiàn)表3），在推薦劑量10-12mg/kg體重下，肺損傷和重量損失減少，但不能清除體內(nèi)感染的肺炎支原體。表 3.幾種抗生素對(duì)肺炎支原體（10株）的最小抑菌濃度(MIC) (µg/ml)抗菌制劑MIC50(mcg/ml)MIC90(mcg/ml)

14、范圍(mcg/ml)沃尼妙林0.00240.0049泰妙菌素0.0390.078土霉素0.0780.31林可霉素0.310.63泰樂(lè)菌素0.160.31沃尼妙林對(duì)肺炎支原體( 900.0005 g/ml)和滑液囊霉形體( 0.0001 g /ml-0.00025 g/ml)野毒株表現(xiàn)優(yōu)越的抗菌活性。對(duì)肺炎支原體分離株，泰妙菌素比沃尼妙林活性低100倍 ( 90 0.05 g/ml) 而恩諾沙星比沃尼妙林低20倍( 900.01 g/ml)，而對(duì)滑液囊霉形體泰妙菌素比沃尼妙林活性低20-25倍( 0.0025 g/ml-0.005 g/ml) ，恩諾沙星比沃尼妙林則低400-500倍( 0.05

15、 g/ml-0.1 g/ml)。豬肺炎支原體對(duì)沃尼妙林不易產(chǎn)生抗藥性，即使肺炎支原體分離株反復(fù)暴露于沃尼妙林（10次傳代），其對(duì)沃尼妙林產(chǎn)生的抗性也是最小。而這些菌株對(duì)泰妙菌素、土霉素和泰樂(lè)菌素卻產(chǎn)生輕微到中等到顯著的抗性（見(jiàn)表4）。表4.兩株肺炎支原體體外藥物處理獲得的抗藥性藥物J株（標(biāo)準(zhǔn)株）野外分離株傳代前傳代后抗藥性提高傳代前傳代后抗藥性提高沃尼妙林0.00250.00520.0010.00252.5泰妙菌素0.10.252.50.050.050泰樂(lè)菌素0.2550020000.12562.5500土霉素0.251.040.251.042.4沃尼妙林治療豬混合型呼吸道病豬的混合型呼吸道感

16、染具有普遍性，給養(yǎng)豬者造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。臨床研究表明混合感染病原主要為肺炎支原體、多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放射桿菌，有時(shí)還有副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌感染。研究者給豬人工感染肺炎支原體、多殺性巴氏桿菌和胸膜肺炎放射桿菌，然后用替米考星300ppm、泰妙菌素100ppm+金霉素400ppm、沃尼妙林25ppm+金霉素400ppm、沃尼妙林75ppm+金霉素400ppm進(jìn)行治療。結(jié)果表明沃尼妙林+金霉素組顯著優(yōu)于替米考星組，肺病變最小，飼料轉(zhuǎn)化率和體增重最好，對(duì)呼吸道病原體具廣譜的治療作用，肺臟中支原體的分離率最低（見(jiàn)表5）。沃尼妙林對(duì)肺炎支原體的MICs是0.0625-0.125mcg/ml，而沃

17、尼妙林與金霉素結(jié)合MICs低于單用沃尼妙林或金霉素4-16倍。其他研究也表明沃尼妙林與金霉素結(jié)合對(duì)豬呼吸道病原體51%呈協(xié)同作用，49%呈相加作用。表5. 不同抗菌制劑對(duì)呼吸道混合感染有效性比較治療組 (ppm)體增重 (kg)飼料轉(zhuǎn)化率肺病變記分 (%)未感染/未治療10.01.930感染/未治療8.852.44100沃尼妙林25+金霉素40010.941.8714沃尼妙林75+金霉素40010.561.8310泰妙菌素100+金霉素40010.11.924林可霉素100+金霉素4008.652.2376替米考星3009.951.8840在有PRRS的豬群，用75ppm的沃尼妙林結(jié)合250ppm的多西環(huán)素控制豬肺炎支原體、支氣管敗血波氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和豬鏈球菌等呼吸道病原感染比100ppm的林可霉素結(jié)合300ppm的金霉素更有效（見(jiàn)表6）。表6：PRRS陽(yáng)性豬群沃尼妙林結(jié)合多西環(huán)素控制呼吸道疾病比