1、緩釋控釋藥物市場和研究現狀1概述：目前新化學結構藥物的研究和開發越來越需要更大的投資并且越來越艱難。有關資料表明，近年來國外開發一個新藥的周期一般需要八九年時間，資金投入七八億美元，開發風險越來越大。面對這種情況，業內人士認為對已經上市的藥品進行劑型改革，將其開發成服用方便、附加值較高的控緩釋制劑，不失為新藥開發的一種補充和有效手段。控緩釋制劑的研究始于50年代末,1965年開始有文獻發表,70年代被醫藥界認可，近20多年來受到制藥領域的普遍重視，發展較快,上市的藥物品種和制劑類型逐漸增多,發展成各具特點又相互結合的三種類型:定時、定速、定位釋藥。1999年度全球此類產品銷售額接近100億美元

2、，2002年，全球口服控緩釋制劑市場銷售額為216億美元，據預測，2005年全球釋藥技術市場銷售額可望達到1000億美元(中國醫藥報)2. 研究熱潮：決策資源(DecisionResources)公司的新報告新涌現的生物藥物釋放系統研究報告，論述了目前采用的主要的新的藥物釋放系統，認為在以后的10年中，藥物釋放技術的最新的創新將成為全球醫藥公司新的增長點之一。強生公司2002年巨資收購了國際最著名的釋藥技術公司ALZA,很多著名跨國公司也都有緩控釋產品上市或臨床研究。緩控釋給藥系統是國內最著名的沈陽藥科大學，南京藥科大學以及多個醫科大學的藥學院的重點學科，多年都有多個緩控釋藥的研究項目在200

3、4年，鄭筱萸特別提出希望利用釋藥技術，對中藥原料精加工，提高其附加值，以提高中國在這一領域的地位。中國藥典從1990年版開始收載“控釋片”，2個品種(即為鹽酸地爾硫卓控釋片、茶堿控釋片。1995年版及其增補本收載了8個緩釋制劑、7個腸溶制劑，共計15個品種。由于國內外緩釋/控釋制劑開發研究的勢頭正旺，因此，該類制劑的質量控制自然成為不可忽視的環節。2000年版美國藥典(USP24)共收載45種緩釋/控釋制劑。200。年版中國藥典將在1995年版的基礎上增訂4個緩釋制劑品種，共計19個品種。該版藥典還增訂“緩釋、控釋制劑指導原則”經過文獻檢索和專家訪問，醫藥專家對醫藥未來的展望均認為緩控釋給藥系

4、統是將來醫藥領域中藥的發展方向之一。3. 控制緩釋劑型的種類3.1 按照劑型分類：緩釋、控釋至今按劑型可分為片劑、膠囊劑、膜劑、注射植入劑、眼用制劑、微球、微丸、透皮貼、組織植入劑（骨水泥、大分子骨架等）。其中以片劑服用方便，制備工藝相對簡單，質量易于控制，是緩釋、控釋制劑研究開發應用最廣、技術最成熟的一個劑型。在19962000年間，國內經批準上市的緩釋、控釋制劑品種約30種，其中片劑就占了18種，如單硝酸異山梨醇緩釋片，硝苯地平控釋片等。膠囊劑是先將藥物和緩釋載體制成微囊型顆粒，然后裝入普通膠囊殼。國外上市的膠囊型緩釋控釋制劑約有十幾個品種，如卡馬西平緩釋膠囊（Pharmavene公司）、

5、硫酸嗎啡緩釋膠囊（Fau1ding公司）等。3.2 按照釋藥類型分，緩釋、控釋制劑已經形成3種釋藥類型：定時、定速和定位釋藥。緩釋、控釋制劑屬于定速釋放型，常用技術有膜控釋和骨架控釋。便于實現工業化生產的新技術有：多層緩釋片和包衣緩釋片技術，一次擠出離心制丸工藝，藥物與高分子混溶擠出工藝，不溶性高分子固體分散技術等。3.3 按制劑工藝分為以下幾種:骨架緩釋控釋制劑：骨架緩釋控釋制劑是目前臨床應用較多的緩、控釋制劑之一，按其所采用的骨架材料不同，可分為不溶性骨架緩釋片、蠟質骨架緩釋片、親水性凝膠骨架緩釋片和混合材料骨架緩釋片等。薄膜包衣緩釋控釋制劑：在片芯和小丸的表面包制一層適宜的衣層，使其在一

6、定條件下溶解或部分溶解而釋放藥物。如達吉。滲透泵型緩控釋制劑：它是利用滲透壓原理制成的口服制劑。固體藥物與賦型劑壓制成片芯，外包一層可以透水的不溶性多聚物薄膜衣，在膜上用激光打一個孔，衣膜選擇性地使水透入，溶解藥物，藥片內滲透壓高于外部胃腸液，將藥物溶液從小孔中釋放出來。4. 緩控釋劑的評價標準：通過對藥劑學專家和臨床專家深訪，專家總結對一個緩控釋放藥物的評價指標包括：有效性：指緩控釋劑型能體現出明顯的劑型優越性，如更方便，更符合機體對藥物的需要，不良反應更小安全性：藥物輔料、給藥方法、給藥后都不會給病人增加新的嚴重或影響生活質量的損害穩定性：新劑型的理化性質穩定，對保存和運輸條件要求能夠達到

7、順應性：新劑型的外觀、形狀、顏色、氣味和給藥部位、方法能夠被病人接受的程度符合疾病對藥物的需要特點：如制作緩釋劑型必須對藥物要求是時間依賴性的而不是劑量依賴型的藥物釋放速度：藥物釋放的速度、劑量、時間符合疾病要求藥物和輔料可獲得性：藥物和輔料必須有市場供應，容易獲得劑型工藝適宜工業化生產：劑型制作工藝能夠進行工業化生產生產條件要求：所需要的設備條件企業能夠達到5. 著名緩控釋劑研發制造商世界領先的10家釋藥系統公司為謝勒(RSSchererCorporation)、阿爾扎(AlzaCorporation,已經被強生公司收購)、伊蘭(ElanCorporation)、杜拉制藥(DuraPharm

8、aceuticals)、明日之星制藥(NexsterPharmaceutical)、安德克斯(AndrxCorporation)、拜維爾國際(BiovailCorporationInternational)、脂質體(TheLiposomeCompany)、凱維制藥(KVPharmaceuticalCompany)和保健化學(Health-ChemCorporation)公司。6. 緩釋輔料國內著名藥劑學專家XX告訴我們：到目前為止，植入緩釋劑的基材中，聚乳酸(PLA)和PLAGA的組織相容性、降解完全性最好，也是僅有的被FDA批準作為人用藥物材料的生物大分子材料。國外已經有產品供應，但是到目前

9、為止，國內SFDA尚未批準任何廠家的產品作同樣用途。就是說，生產此類產品目前原料只能依賴進口。7. 當前熱點：通過對已經上市和正在研究中的緩控釋制劑產片進行分析，發現存在如下特點：產品劑型集中在口服片、膠囊，透皮貼膜和鼻腔噴霧等方便應用的劑型，其他劑型少所治療病種集中在哮喘、高血壓、慢性疼痛、激素缺乏性疾病，其他病種很少藥學和臨床專家認為原因主要為：方便應用的劑型才能發展為大產品，回報高；以上疾病是最適合用緩釋控釋藥物的疾病，其他疾病發展緩釋控釋劑型的必要性不太充分。值得關注的劑型：口服緩釋劑，注射用脂質體和微球，透皮貼膜和鼻腔噴劑。8. 緩控釋藥物的市場狀況：8.1 市場總量：據中國醫藥報的

10、一份資料：1999年度全球此類產品銷售額接近100億美元，2002年，全球口服控緩釋制劑市場銷售額為216億美元，如鹽酸羥考酮控釋片、鹽酸安非他酮緩釋片和文拉法辛控釋膠囊的銷售額均超過15億美元，較上年分別增長6.9%、31.2%和33.3%。據預測，2005年全球釋藥技術市場銷售額可望達到1000億美元（中國醫藥報）另一份BusinessInsightLtd公司資料顯示：2000年，全球釋藥系統市場約500多億美元，預測至2005年全球釋藥系統市場銷售額可望達到1000億美元（表1）。新釋藥系統在整個藥品市場中的份額將從目前的10%擴大至2005年的20%o表120002005年全球釋藥系統

11、市場銷售額（億美元）劑型2000年銷售額2005年銷售額增長率（）控釋制劑14026387.86吸入制劑11722693.16透鼻粘膜釋藥系統8216095.12透皮釋藥系統6712789.55注射/植入聚合物釋藥系統387289.47透粘膜（口腔、陰道等）2465170.83細胞、基因治療制劑050工脂質體1233175.00直腸給藥制劑512140.00無針頭注射劑410150.00其他制劑152566.67總計5041043106.948.2 主要的產品：近年來，新釋藥系統的"重磅炸彈”產品不斷增多，銷售額穩步增長（表2）。表220002001年品牌藥品釋藥系統"重磅

12、久彈”的銷售額（億美元）品名商品名2000年2001年增長率（）鹽酸羥考酮控釋片OxyContin10.5314.8641.12鹽酸安非他酮緩釋片Wellbutrin8.5111.8639.37文拉法辛控釋膠囊EffexorXR8.1611.5141.05丙酸氟替卡松鼻噴霧劑Flonase6.197.0113.25氯雷他定控釋片ClaritinD24HR4.935.7115.82富馬酸莫米松鼻噴霧劑Nasonex3.925.1330.87琥珀酸美托洛爾緩釋片ToprolXL3.544.905438.42氯雷他定緩釋片ClaritinD12HR4.034.419.43氯雷他定速釋片ClaritinRediTabs2.983.7525.84格列叱嗪控釋片GlucotrolXL3.213.251.258.3 主要通用名緩控釋藥物：2001年通用名藥物緩控釋制劑的銷售額較2000年有了很大的提高（表3）。表320002001年通用名藥物控釋制劑的銷售額（億美元）藥品名稱2000年2001年增長率（）維拉帕米緩釋制劑0.1143.3532841硝苯地平長效制劑0.0283.75913325地爾硫？g釋片0.0453.1056800普秦洛爾長效片0.0213.1056862卡比多巴/旋多巴長效片0.787茶堿緩釋制劑0.0330.3931090哌甲酯緩釋制劑0.386口引噪美辛緩釋制