1、醫學專題TPN相關淤膽早產兒膽汁早產兒膽汁(dnzh)淤滯綜合癥的防淤滯綜合癥的防治治復旦大學復旦大學(f dn d xu)兒科醫院新生兒科兒科醫院新生兒科 王王 瑾瑾2008年年4月月11日日第一頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽提提 綱綱 肝膽發育肝膽發育(fy)及新生兒期特點及新生兒期特點 靜脈營養相關膽汁淤積綜合癥靜脈營養相關膽汁淤積綜合癥病因病因機理機理防治防治第二頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽肝膽肝膽(gndn)系統解剖圖系統解剖圖第三頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽產生產生(chnshng)(chnshng)增加增加 中中 樞樞 神神 經經排泄排泄(pixi)(

2、pixi)缺陷缺陷溶血溶血紅細胞增多紅細胞增多(zn(zn du) du)血腫血腫 紅細胞破壞紅細胞破壞 釋出釋出HbHb 膽紅素膽紅素白蛋白白蛋白結合結合排泄排泄未成熟未成熟受抑制受抑制 酶缺乏酶缺乏缺氧缺氧肝臟損害肝臟損害膽道梗阻膽道梗阻郁積郁積上消化道梗阻上消化道梗阻腸肝循環腸肝循環附著附著第四頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽胎兒胎兒(ti r)肝膽系統發育肝膽系統發育 孕周孕周 形態形態(xngti) 開始發生開始發生 4w 肝小葉形成肝小葉形成 11w 功能功能 膽汁代謝膽汁代謝 11w 膽汁分泌膽汁分泌 22wLebenthal A, J Parenter Enteral N

3、utr. 1999, 23 出生肝重占體重出生肝重占體重5% 第五頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽新生兒特點新生兒特點(tdin)肝功能異常表現特征肝功能異常表現特征纖維增生活躍纖維增生活躍(huyu)早期膽汁淤滯早期膽汁淤滯：膽汁排除下降：膽汁排除下降結合膽紅素升高結合膽紅素升高 原因：微膽管膜易破裂原因：微膽管膜易破裂 膽汁酸分泌未完全發育膽汁酸分泌未完全發育 膽汁酸合成功能不成熟膽汁酸合成功能不成熟肝酶抑制：肝臟滑面內質網及線粒體酶減少肝酶抑制：肝臟滑面內質網及線粒體酶減少 胎兒期通過胎盤母體代償胎兒期通過胎盤母體代償第六頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽膽汁膽汁(dnzh)(

4、dnzh)淤積淤積 膽汁淤積膽汁淤積膽汁流入十二指腸膽汁流入十二指腸(sh rzhchng)(sh rzhchng)減少或消失減少或消失 分型分型肝外型：膽總管或肝內大膽管機械性梗阻肝外型：膽總管或肝內大膽管機械性梗阻肝內型；肝細胞肝內型；肝細胞/ /毛細膽管病變，解剖無梗阻毛細膽管病變，解剖無梗阻 第七頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽肝外肝外肝內肝內第八頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽肝外梗阻肝外梗阻 膽管狹窄或穿孔膽管狹窄或穿孔(chunkng) 膽栓綜合癥膽栓綜合癥 總膽管囊腫總膽管囊腫 肝外膽道閉鎖肝外膽道閉鎖 膽管外源性壓迫膽管外源性壓迫第九頁，共四十五頁。醫學專題TPN

5、相關淤膽肝內因素肝內因素 肝臟炎癥：肝臟炎癥：缺氧，藥物缺氧，藥物(yow)(yow)，腸道外營養腸道外營養，感染（細菌、病毒），感染（細菌、病毒） 肝內膽道閉鎖肝內膽道閉鎖肝臟占位性損傷肝臟占位性損傷 遺傳和代謝疾病遺傳和代謝疾病 Alagille Alagille 綜合征（動脈、肝臟發育不全）綜合征（動脈、肝臟發育不全） 第十頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽早產兒早產兒靜脈營養相關靜脈營養相關(xinggun)膽汁淤滯膽汁淤滯 靜脈營養相關靜脈營養相關(xinggun)膽汁淤積膽汁淤積 早產兒早產兒靜脈營養相關靜脈營養相關膽汁淤積膽汁淤積PNAC，parenteral nutriti

6、on associated cholestasis 1971年，年，Peden首次報道首次報道第十一頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽早產兒靜脈早產兒靜脈(jngmi)營養肝膽并發癥營養肝膽并發癥 膽汁淤積膽汁淤積(yj)(yj)-最為常見，最為常見，早期可逆早期可逆 肝臟脂肪變性肝臟脂肪變性 膽泥及膽石形成膽泥及膽石形成肝纖維化、肝硬化慢性不可逆肝纖維化、肝硬化慢性不可逆肝損害肝損害 肝功能衰竭肝功能衰竭第十二頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽概概 況況流行病學流行病學 1000-2000g 低出生低出生(chshng)體重兒體重兒 15% 1000-2000g LBW+腸道外營養大

7、于腸道外營養大于2周周 50% LBW + 13周以上全腸道外營養周以上全腸道外營養 90%Merritt, 1986第十三頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽病病 因因 早產早產 缺少經口喂養缺少經口喂養(wiyng)，長期靜脈營養，長期靜脈營養 感染感染相關因素：代謝、環境、炎癥、遺傳相關因素：代謝、環境、炎癥、遺傳第十四頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽發病發病(f bng)機理機理早產早產 膽汁形成、分泌、排泄功能不成熟膽汁形成、分泌、排泄功能不成熟-肝細胞膜轉運器，隨胎齡漸成熟肝細胞膜轉運器，隨胎齡漸成熟 膽鹽合成、分泌減少膽鹽合成、分泌減少 硫酸硫酸(li sun)化等解毒能

8、力下降，石膽酸化等解毒能力下降，石膽酸第十五頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽發病發病(f bng)機理機理缺乏腸道刺激缺乏腸道刺激 胃腸道激素水平降低胃腸道激素水平降低縮膽囊素分泌減少縮膽囊素分泌減少 腸動力下降腸動力下降 腸道細菌過度生長、細菌移位腸道細菌過度生長、細菌移位(y wi)(y wi) 膽鹽池的減少膽鹽池的減少膽汁流動減少膽汁流動減少 第十六頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽胃腸道激素水平降低胃腸道激素水平降低(jingd)(jingd)縮膽囊素分泌縮膽囊素分泌(fnm)(fnm)減少減少腸道細菌腸道細菌(xjn)(xjn)過度生長、過度生長、細菌細菌(xjn)(xjn

9、)移位移位肝臟枯否細胞釋放細胞肝臟枯否細胞釋放細胞因子使肝細胞及肝膽管因子使肝細胞及肝膽管受損受損 石膽酸增加，降低毛細膽管膜石膽酸增加，降低毛細膽管膜Na+K+ATP酶，影響膜通酶，影響膜通透性透性膽鹽池的減少，使膽汁膽鹽池的減少，使膽汁的流動減少的流動減少 禁食禁食膽汁淤積膽汁淤積第十七頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽發病發病(f bng)機理機理靜脈營養靜脈營養 時間時間 靜脈攝入過高熱卡靜脈攝入過高熱卡 靜脈營養過量及營養成份靜脈營養過量及營養成份(chng fn)(chng fn)失衡失衡 肝損肝損-苯丙氨酸苯丙氨酸缺乏必需氨基酸缺乏必需氨基酸-酪氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、半胱氨

10、酸、牛磺酸牛磺酸肉堿和膽堿？肉堿和膽堿？脂肪來源熱卡過高脂肪來源熱卡過高第十八頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽靜脈營養靜脈營養 毒性毒性(d xn)(d xn)成份（銅、錳、鋁、鉻）成份（銅、錳、鋁、鉻）銅、錳銅、錳肝臟代謝，有肝毒性肝臟代謝，有肝毒性 植物甾醇類的肝毒性植物甾醇類的肝毒性 過氧化應激過氧化應激脂質過氧化物脂質過氧化物脂褐素脂褐素 第十九頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽脂質過氧化物脂質過氧化物(u yn hu w)與與TPN肝損相關性肝損相關性Critical care, 2002第二十頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽TBARS=尿硫酸尿硫酸(li sun)反

11、應代謝反應代謝物物第二十一頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽第二十二頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽發病發病(f bng)機理機理感染感染 G-菌感染菌感染 肝臟酶異常肝臟酶異常(ychng)(ychng) 內毒素增加，抑制肝細胞酶活性內毒素增加，抑制肝細胞酶活性 TNF釋放使肝細胞分泌膽汁減少釋放使肝細胞分泌膽汁減少 第二十三頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽病理病理(bngl)改變改變非特異性炎癥非特異性炎癥(ynzhng)改改變變第二十四頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽實驗室檢查實驗室檢查(jinch) 血清膽鹽升高，如膽汁酸血清膽鹽升高，如膽汁酸 結合膽紅素升高（結

12、合膽紅素升高（總膽總膽15%），），TPN 2周內周內 轉氨酶、堿性磷酸酶升高，轉氨酶、堿性磷酸酶升高，46周內周內34%患兒患兒 除外其它原因膽汁除外其它原因膽汁(dnzh)淤積淤積 肝活檢無特異性肝活檢無特異性第二十五頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽影像學檢查影像學檢查(jinch) B超超 同位素同位素 肝膽肝膽(gndn)造影造影第二十六頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽診診 斷斷早產、手術后早產、手術后應用應用TPN、喂養史、喂養史宮內感染史宮內感染史發生於膽時間、於膽持續時間發生於膽時間、於膽持續時間程度程度肝外臟器受累肝外臟器受累臨床：黃疸、肝腫大，少數膽囊臨床：黃疸、

13、肝腫大，少數膽囊(dnnng)水腫可觸及水腫可觸及第二十七頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽第二十八頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽鑒別診斷鑒別診斷膽道解剖膽道解剖(jipu)畸形畸形 發病發病(f bng)早早 白陶土大便白陶土大便 肝功能異常肝功能異常 影像學檢查影像學檢查第二十九頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽第三十頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽鑒別鑒別(jinbi)診斷診斷 肝炎及宮內感染肝炎及宮內感染 感染史感染史 胎兒期發育胎兒期發育 肝損明顯肝損明顯 多臟器受累多臟器受累(shu li) 血清病毒學檢測：血清病毒學檢測：TORCH等等第三十一頁，共四十五頁

14、。醫學專題TPN相關淤膽鑒別診斷鑒別診斷 遺傳遺傳(ychun)代謝病代謝病多臟器受累多臟器受累家族史家族史特殊癥狀、體征特殊癥狀、體征染色體等檢查染色體等檢查Alpha 1- Alpha 1- 抗胰蛋白酶缺乏，抗胰蛋白酶缺乏， 腦肝腎綜合征，染色體異常，囊性纖維性病變，果腦肝腎綜合征，染色體異常，囊性纖維性病變，果糖血癥，半乳糖血癥，糖原糖血癥，半乳糖血癥，糖原(tn yun)(tn yun)累積病累積病IVIV型，酪氨酸血癥，型，酪氨酸血癥， GaucherGaucher病，病，Niemann-Pick, WolmanNiemann-Pick, Wolman第三十二頁，共四十五頁。醫學專題

15、TPN相關淤膽防防 治治盡早開始腸內營養盡早開始腸內營養防治感染防治感染 恰當配比恰當配比(pi b)(pi b)靜脈營養靜脈營養熊脫氧膽酸熊脫氧膽酸魚油魚油 激素激素 其他其他 S-腺苷腺苷-L-蛋氨酸，外源性縮膽囊素（蛋氨酸，外源性縮膽囊素（CCKCCK）八肽）八肽 第三十三頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽熊脫氧膽酸治療熊脫氧膽酸治療(zhlio)(zhlio)早產兒外科術后淤膽早產兒外科術后淤膽Singapore Med J, 2006納入標準：納入標準：TPN2周周結膽結膽34 umol/LTPN前肝功正常前肝功正常全胃腸營養后結膽仍高全胃腸營養后結膽仍高均除外膽道畸形、肝炎、宮

16、內感染均除外膽道畸形、肝炎、宮內感染(gnrn)、遺傳代謝病、感染、遺傳代謝病、感染(gnrn)第三十四頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽UDCA 15-20mg/Kg.d po第三十五頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽第三十六頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽魚油脂肪乳治療魚油脂肪乳治療(zhlio)TPN相關肝損相關肝損Safety and Efficacy of a Fish-Oil-Based Fat Emulsion in the Treatment of Parenteral Nutrition-Associated Liver DiseasePediatrics, 2

17、008第三十七頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽LiposynIIOmegaven油油 黃豆黃豆5- 紅花紅花5- 魚魚-10脂肪，脂肪，% 亞油酸亞油酸650.1-0.7 亞油酸亞油酸40.2 EPA-1.3-2.8 DHA-1.4-3.1 花生四烯酸花生四烯酸-0.1-0.4 甘油甘油2.52.5 卵磷脂卵磷脂1.21.2植物甾醇，植物甾醇，mg/L3830第三十八頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽0.5g/Kg.d 2天天 1g/Kg.d(12hr)第三十九頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽激素激素(j s)治療治療 重癥病例重癥病例(bngl) 慎用慎用 平衡利弊平衡利弊

18、甲強龍甲強龍第四十頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽早產兒早產兒TPN應用應用(yngyng)氨基酸、脂肪乳小劑量開始，逐漸加量氨基酸、脂肪乳小劑量開始，逐漸加量氨基酸、脂肪乳最大量氨基酸、脂肪乳最大量3-3.5g/Kg.d適量熱卡，適量熱卡，脂肪熱量占非蛋白熱卡脂肪熱量占非蛋白熱卡30%50% 根據生長發育監測根據生長發育監測(jin c)指標調整用量指標調整用量盡早開始經胃腸喂養盡早開始經胃腸喂養胃腸內外營養素總和計算胃腸內外營養素總和計算發生淤膽減少發生淤膽減少Cu、Mn，可加用鋅、硒，可加用鋅、硒維生素、微量元素應用維生素、微量元素應用第四十一頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽臨床臨床(ln chun)監測指標監測指標生長發育：體重生長發育：體重(tzhng)、頭圍、身長、頭圍、身長肝功能：肝功能：GPT，GOT，rGT堿性磷酸酶（堿性磷酸酶（AKP）膽紅素膽紅素：總、直，比值：總、直，比值電解質：電解質：Na，K，Cl，Ca，P，Glu，（，（Cu，Mn）血氣血氣甘油三酯甘油三酯白蛋白、前白蛋白白蛋白、前白蛋白腎功能腎功能血色素血色素Hb第四十二頁，共四十五頁。醫學專題TPN相關淤膽臨床監測臨床監測(jin c)時間時間 開始開始TPN 用用TPN期間期間(qjin)q7-10天天 停停TPN后后q2周，或根據淤膽程度