1、一、臨床科研選題與立題的原則與方法二、醫學文獻的檢索、評價、與應用三、臨床科研的設計原則四、臨床常用的設計方案與應用 *五、研究對象選擇的原則與方法 *六、研究對象樣本含量的估算方法 *七、臨床研究的基線資料 *八、臨床研究的常見誤差及其控制方法 *九、臨床研究中正確抉擇統計學方法 *l充分地掌握研究課題的最新、最佳信息l研究的問題要明確具體l研究的設計方案與方法要科學可行l干預措施應有科學性和創新性l要考慮研究對象的來源和數量的要求l要預測研究的效果和效益l醫德l經濟支持隨機隨機隨機化的方法隨機化的方法 （單純隨機、分層隨機、區組隨機、（單純隨機、分層隨機、區組隨機、 系統隨機、多級抽樣）系

2、統隨機、多級抽樣）隨機化分配的優缺點：隨機化分配的優缺點： 研究結果有良好的可比性研究結果有良好的可比性 隨機分配加盲法分析，其結論更加客觀。隨機分配加盲法分析，其結論更加客觀。 隨機分配可防止選擇性偏移和人為的主觀干預。隨機分配可防止選擇性偏移和人為的主觀干預。 缺點是，研究對象僅限于符合納入標準的患者，缺點是，研究對象僅限于符合納入標準的患者， 故其代表性較局限。故其代表性較局限。對照對照同期隨機對照同期隨機對照自身對照自身對照歷史性對照非隨機同期對照歷史性對照非隨機同期對照配對對照配對對照無對照的前瞻性研究無對照的前瞻性研究 ： 接受某種干預措施的一組患者，接受某種干預措施的一組患者，

3、觀察該病的療程與療效，觀察該病的療程與療效， 而不設對照組者，而不設對照組者， 這種試驗這種試驗稱為無對照研究。稱為無對照研究。 在下列兩種情況下不必強調設立對照組：在下列兩種情況下不必強調設立對照組： （）某一預后險惡的疾病，（）某一預后險惡的疾病， 觀察該病的病程和療效。觀察該病的病程和療效。 （）（） 經臨床應用，確已證明具有強大效力的藥物。經臨床應用，確已證明具有強大效力的藥物。 主要缺點：主要缺點： 無法區分霍桑效應。無法區分霍桑效應。盲法盲法盲法試驗盲法試驗單盲單盲 雙盲雙盲三盲三盲非盲法試驗非盲法試驗 適用范圍適用范圍多因素分析，不單是希望觀察藥物的療效，多因素分析，不單是希望觀

4、察藥物的療效， 同時也要評價影響藥物療效或發病的有關因素。同時也要評價影響藥物療效或發病的有關因素。研究者希望更安全、更周到的作出決策（例如患者是否需要繼續治研究者希望更安全、更周到的作出決策（例如患者是否需要繼續治療，藥物是否需要增減），使醫療決策更靈活。療，藥物是否需要增減），使醫療決策更靈活。 參照加拿大大學的分類方法， 對常用病因學、危險因素、疾病的預防與治療及預后等方面研究的設計方案，依照它們的論證強度以及研究者能否主動控制試驗因素為準，共分為四個等級。一級設計方案 為前瞻性隨機研究設計方案，具有對照，研究者通過設計可主動控制試驗干預措施或可能影響研究結果的有關偏移因素，因而論證強度

5、佳。 本級設計方案中，包括隨機對照試驗、半隨機對照試驗、交叉試驗 二級設計方案 屬于前瞻性，有對照組，但研究者不能主動控制干預措施，亦不能有效控制若干偏移因素對研究觀測結果的影響。 本級設計方案中，包括隊列研究設計以及前后對照。三級設計方案 多設有對照組， 不能主動控制干預措施，橫端面研究、病例對照研究等。四級設計方案 為敘述性研究，臨床系列病歷分析，個案總結及專家評述等， 科學論證強度通常是弱的 主要臨床常用的設計方案主要臨床常用的設計方案隨機對照試驗隨機對照試驗 交叉試驗交叉試驗 隊列研究隊列研究 病例對照研究病例對照研究l隨機對照試驗（ , ) 采用隨機分配的方法，將符合要求的研究對象(

6、 )分別分配到試驗組和對照組，然后接受相應的試驗措施，在一致的條件下或環境里，同步進行觀察研究和觀察試驗效應，并用客觀的效應指標進行測量和效應評價。l 隨機對照試驗現已被公認為臨床治療試驗的金標準。l l 由于的成果越來越多，又因為大量的臨床試驗不可能都是大樣本的研究結果，因此，即使設計嚴謹，也不可避免地受樣本數量和質量的限制，因此，獲得的研究結論就有一定的局限和偏移。為了克服這種影響，英國著名的流行病學家及臨床醫學家 ( )首先倡導將全球的研究成果廣泛收集，將不同地區對同種疾病應用同一治療方法的進行整理綜合并進行嚴格的系統評價（ ) 從而獲得真實可靠的結論，并推廣給臨床醫生采用。l l l

7、等對于急性心肌梗死，應用抗凝療法的隨機對照與非隨機對照的篇文獻作了系統分析與評價，其中篇為歷史對照，含例患者；篇為非隨機臨床對照試驗含例患者； 篇為隨機臨床對照試驗，有例患者。 篇中的篇歷史對照試驗和篇中的篇非隨機臨床對照試驗證明抗凝療法有很好的效果。綜合非隨機對照試驗的結果，可降低心機梗死的病死率，而綜合篇隨機對照試驗的結果，可降低病死率為。顯然是由于研究的設計和觀察中的一系列偏倚，導致了脫離真實療效的夸大結論。 l主要用于臨床治療性或預防性的措施，借以探討某一新藥和新的治療措施與傳統的治療或安慰劑比較。如欲在人群中，作心血管疾病的一級預防。l在特定的條件下隨機對照試驗也可用于病因學因果效應

8、的研究。 應用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據，但它又不能排除與疾病的發生有關。l 例如：婦產科為預防早產嬰因缺氧帶來的大腦損害和對今后智力發育不全的影響，曾對早產嬰均實以高濃度的氧氣療法（導致晶體后纖維組織增生）。l l l l可排除研究對象分組時選擇性偏倚的干擾l增強試驗結果的可比性l試驗對象的特點l試驗的同步性，條件的一致性l試驗期間內的一致性l研究結果于試驗結果結束時方可獲得l增強研究結果的統計學分析效能。l 研究的目標人群l （非隨機抽樣） （ 隨機抽樣） l 研究對象l 不合格的研究對象l 合格的研究對象l 拒絕加入研究的合格的研究對象l 自愿加入研究的合

9、格的研究對象 l 隨機分配l 試驗組 對照組l 試驗效應時期l 陽性結果 陰性結果 陽性結果 陰性結果l l 結 果l 合 計l 試驗組 l 對照組 l 合 計 l研究目的與擬解決的主要研究問題應明確。 l試驗治療措施應有科學性、有效性和安全性，與對照療效比較，有提高療效的假設水平。l對象的來源、診斷標準和納入標準應該明確（注意納入標準和排除標準的適度）。l隨機化抽樣及隨機化分組的方法要具體。l試驗組與對照組的基線情況要可比。l試驗干預的治療方法要設計清楚。l觀測指標與終點指標要一致。l試驗觀察期的確定要合理。l依從性。l 依試驗反應，研究的進程可調整。l病因、危險因素的因果分析病因、危險因素

10、的因果分析l計算各自的發病率、病死率，兩相比較，用卡方檢驗作顯著性檢驗。計算各自的發病率、病死率，兩相比較，用卡方檢驗作顯著性檢驗。計算相對危險度和歸因危險度和它們的可信限。計算相對危險度和歸因危險度和它們的可信限。l治療性研究的統計分析方法治療性研究的統計分析方法l、計數資料、計數資料l、計量資料、計量資料l、療效的相關分析、療效的相關分析l、療效的多因素分析、療效的多因素分析l、時間系列效應的觀察分析（趨勢分析）、時間系列效應的觀察分析（趨勢分析）lll優點優點l可比性好可比性好l防止選擇性偏倚好防止選擇性偏倚好l研究對象診斷確鑿研究對象診斷確鑿l研究對象中標化的試驗措施與指標研究對象中標

11、化的試驗措施與指標l缺點缺點l費時，人力和財力支付較大。費時，人力和財力支付較大。l研究結果的代表性及外在的真實性有所局限。研究結果的代表性及外在的真實性有所局限。l安慰劑不恰當的使用則會違背醫德的原則。安慰劑不恰當的使用則會違背醫德的原則。ll交叉試驗交叉試驗 （ )是對兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后將是對兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后將處理措施相互交換，最后將結果進行對比分析的設計方法。處理措施相互交換，最后將結果進行對比分析的設計方法。l概述概述 在臨床治療性試驗中，常常都是選用兩種病例，使用兩種處在臨床治療性試驗中，常常都是選用兩種病例，使用兩種處理措施，然后在兩組病例

12、之間進行療效比較。但是，在某種情況理措施，然后在兩組病例之間進行療效比較。但是，在某種情況下，為了更確切地進行藥物療效的比較，又不增加樣本含量，可下，為了更確切地進行藥物療效的比較，又不增加樣本含量，可對同一患者分別使用兩種或兩種以上的藥物，讓患者作自身的比對同一患者分別使用兩種或兩種以上的藥物，讓患者作自身的比較。較。l應用范圍應用范圍 本設計方案適用于慢性病的治療效果的觀察。本設計方案適用于慢性病的治療效果的觀察。l隨機交叉試驗l l l 甲組：方案 方案 l l l 乙組：方案 方案 l 隨機分組 治療期 洗脫期 配對卡方四格表 方 案 有效 無效 合 計 有效 方案 無效 合 計 l定

13、性資料的分析l 配對卡方l ( ) () l定量資料分析l 交叉試驗所得的數據很多時候是定量數據，如血壓改變，血糖變化等?？捎貌钪?檢驗，交叉試驗的方差分析和交叉試驗的秩和檢驗進行比較。l隊列研究隊列研究 ( ) 又稱定群研究，屬于二級設計方案，研究者對暴露又稱定群研究，屬于二級設計方案，研究者對暴露因素不能控制，分組自然形成，并有同期對照，是群體研究中常因素不能控制，分組自然形成，并有同期對照，是群體研究中常用的方法。用的方法。l應用范圍應用范圍 凡在群體中研究某種可能的致病因素或某項措施對固定凡在群體中研究某種可能的致病因素或某項措施對固定人群的影響，均可以使用隊列研究。本研究常用于病因研

14、究、治人群的影響，均可以使用隊列研究。本研究常用于病因研究、治療性研究、預防性研究或預后研究。療性研究、預防性研究或預后研究。l設計方案設計方案l l l (?) l l l l 隊列研究結果分析表 結 果 有（） 無 （） 是 接觸可能致病因素 否 觀察結果的指向l因果關系因果關系l 在前瞻性隊列研究中，應計算，當在前瞻性隊列研究中，應計算，當 時，表明有一定的因果時，表明有一定的因果關系；當關系；當 時，表明有肯定的因果關系，并應計算的可信區間。時，表明有肯定的因果關系，并應計算的可信區間。l暴露因素的數量化暴露因素的數量化l 被觀察者在群體中暴露于可能致病因素的時間長短不同，為減被觀察者

15、在群體中暴露于可能致病因素的時間長短不同，為減少這種差異的影響，應將暴露因素作到數量化。在暴露時間較常少這種差異的影響，應將暴露因素作到數量化。在暴露時間較常的研究中，應使用人年（的研究中，應使用人年（)計算發生率或標化死亡率（計算發生率或標化死亡率（).如有可能，如有可能，暴露強度也可分等級計算，并用方法作卡方檢驗進行兩組比較。暴露強度也可分等級計算，并用方法作卡方檢驗進行兩組比較。l 分布回歸模式分布回歸模式l 在一定人群中，某種發生率較低的疾病，其病例數或死亡數的在一定人群中，某種發生率較低的疾病，其病例數或死亡數的分布，屬于分布，其統計處理可計算分布，屬于分布，其統計處理可計算 分布概

16、率與可信區間，也可分布概率與可信區間，也可建立回歸模型計算。建立回歸模型計算。優點優點病因研究中可行性最好的經典研究方法，能直接反映因果關系。此外，對預病因研究中可行性最好的經典研究方法，能直接反映因果關系。此外，對預后探討也確有實際意義。后探討也確有實際意義。屬前瞻性研究，因此納入標準、處理措施與結果評定，均可作到標準化。屬前瞻性研究，因此納入標準、處理措施與結果評定，均可作到標準化。進行同期對照，兩組所受影響一致。進行同期對照，兩組所受影響一致。對結果有影響的因素，如暴露因素的強度、年齡等，可通過分層隨訪或配對對結果有影響的因素，如暴露因素的強度、年齡等，可通過分層隨訪或配對法分別納入兩組

17、。法分別納入兩組。缺點缺點觀察時間長，費時、費人力、財力。觀察時間長，費時、費人力、財力。分組自然形成，很難保持兩組平衡。分組自然形成，很難保持兩組平衡。對發病因素較多的疾病，難以保證所有可能致病因素都能明確分在暴露組與對發病因素較多的疾病，難以保證所有可能致病因素都能明確分在暴露組與對照組。對照組。對發病率低的疾病，為達到統計學意義，要擴大人群數量和延長觀察時間，對發病率低的疾病，為達到統計學意義，要擴大人群數量和延長觀察時間，有時甚至不可能進行。有時甚至不可能進行。l概述概述 病例病例對照研究（對照研究（ ) 屬三級設計方案，屬三級設計方案， 它是一種回顧性它是一種回顧性具有對照的調查研究

18、方法，具有對照的調查研究方法， 是分析性研究中常用的一種設計方法。是分析性研究中常用的一種設計方法。 為病因學研究、防治研究和預后研究提供重要信息，但它不能確為病因學研究、防治研究和預后研究提供重要信息，但它不能確切地論證病因學因切地論證病因學因果關系。果關系。l 特點特點 ： l 回顧性。不能主動控制危險因素的暴露，因為暴露是否已成回顧性。不能主動控制危險因素的暴露，因為暴露是否已成為事為事 實，是從果到因的調查。實，是從果到因的調查。l應用范圍應用范圍l 對于疾病致病因素或危險因素的研究，常是從臨床醫師的經對于疾病致病因素或危險因素的研究，常是從臨床醫師的經驗中或回顧性敘述研究中獲得線索，

19、并據此形成假設。驗中或回顧性敘述研究中獲得線索，并據此形成假設。l 用于藥物有害作用的研究（如：用于藥物有害作用的研究（如： 某研究曾發現口服避孕藥某研究曾發現口服避孕藥易導致血栓形成，雌激素易導致陰道癌，妊娠期使用慶大霉素導易導致血栓形成，雌激素易導致陰道癌，妊娠期使用慶大霉素導致新生兒耳聾。致新生兒耳聾。l 暴露l 病例組l 未暴露 l研究的對象l 暴露l 對照組l 未暴露 病例對照研究的四格表 結 果 病例組 對照組 合 計 是 暴 露 于 某因素史 否 合 計 觀察結果的指向l病例的選擇病例的選擇 如果研究某病的發病因素，對于該病均有統一的、公認的如果研究某病的發病因素，對于該病均有統

20、一的、公認的診斷標準。診斷標準。l對照組的選擇對照組的選擇 對照組的選擇非常重要。常易因選擇方法不當造成結論夸對照組的選擇非常重要。常易因選擇方法不當造成結論夸大或否定的結論。從理論上講，設立對照組的目的是提供一個作比較用大或否定的結論。從理論上講，設立對照組的目的是提供一個作比較用的暴露率，如病例組和對照組對某可疑危險因素的暴露率相同，表明該的暴露率，如病例組和對照組對某可疑危險因素的暴露率相同，表明該可疑危險因素與某病的發病無關?？梢晌ｋU因素與某病的發病無關。l病例與對照的來源病例與對照的來源 （詳細見流行病學教材）（詳細見流行病學教材）l病例的確診手段與對照確診手段的同一性病例的確診手段

21、與對照確診手段的同一性 在一種疾病的診斷中不同診在一種疾病的診斷中不同診斷方法具有不同的敏感性和特異性；如果確定病例和對照的診斷方法或斷方法具有不同的敏感性和特異性；如果確定病例和對照的診斷方法或手段不同，則有可能在對照組中混入輕型病例，而影響所檢測的暴露率。手段不同，則有可能在對照組中混入輕型病例，而影響所檢測的暴露率。l病例組與對照組應有統一的納入標準和排除標準病例組與對照組應有統一的納入標準和排除標準 如在研究肺癌與吸煙的如在研究肺癌與吸煙的聯系時，兩組中都最好排除慢性支氣管炎的病人，因為后者與吸煙的關聯系時，兩組中都最好排除慢性支氣管炎的病人，因為后者與吸煙的關系密切。系密切。不配對資

22、料的分析不配對資料的分析 將每一暴露因素都列出將每一暴露因素都列出*表，計算它們的聯系強度（表，計算它們的聯系強度（)。 病例組病例組 對照組對照組 合計合計暴露于暴露于 有有 某因素史某因素史 無無 合合 計計 用卡方檢驗測定樣本具有的顯著性用卡方檢驗測定樣本具有的顯著性 ( ) ()()()() 配對資料的分析 , , , 均為對子數 對 照 病 例 用卡方檢驗測定樣本具有的顯著性 ( ) () l 法法 （分層分析法）（分層分析法）l劑量反應梯度的顯著性檢驗劑量反應梯度的顯著性檢驗l 研究暴露因素與疾病的聯系，除應用上述的計算來表示是否有研究暴露因素與疾病的聯系，除應用上述的計算來表示是

23、否有統計學的聯系以及聯系的強度外，統計學的聯系以及聯系的強度外， 還可以看有無劑量反應關還可以看有無劑量反應關l 系（系（ ), 即是否隨著暴露計量的增加，其值也逐漸增高，呈劑量即是否隨著暴露計量的增加，其值也逐漸增高，呈劑量反應的梯度關系，這也是病因研究中非反應的梯度關系，這也是病因研究中非l 常重要的證據。劑量反應關系有否統計學意義可作趨勢檢驗。常重要的證據。劑量反應關系有否統計學意義可作趨勢檢驗。l多變量分析多變量分析 回歸已成為現代流行病學危險因素研究的首選方法?；貧w已成為現代流行病學危險因素研究的首選方法。 在病因和發病因素的研究中，危險因素和疾病的關系是非常復雜在病因和發病因素的研

24、究中，危險因素和疾病的關系是非常復雜的，各種危險因素之間可以相互影響，它們對結果的影響大小也的，各種危險因素之間可以相互影響，它們對結果的影響大小也不同。不同。 回歸能在復雜關系中平衡多種混雜因素的作用，進一步回歸能在復雜關系中平衡多種混雜因素的作用，進一步篩選出主要的危險因素，及其在決定病因和發病因素中的相對比篩選出主要的危險因素，及其在決定病因和發病因素中的相對比重。重。 l樣本的來源l樣本的抽樣方法l診斷標準l納入與排除標準l樣本對總體代表性的影響因素l 樣本含量l 隨機原則l 無應答和失訪（為能夠反映總體的特征，應答率，l 失訪率 二項分布的檢驗 兩個率或構成比的比較 二項分布的檢驗

25、（完全隨機設計） 四格表的 檢驗 校正四格表的 檢驗 配對檢驗 （配對設計） 少于 行*列表檢驗 （完全隨機設計） 的格子 或多于 行*列表的確切概率 的格子 （列聯表的確切概率法）l 等級資料的假設檢驗等級資料的假設檢驗l l 比比 較較 目目 的的 統統 計計 方方 法法l 兩組比較兩組比較 （完全隨機設計）（完全隨機設計） 兩組比較的秩和檢驗兩組比較的秩和檢驗l 多組比較多組比較 （完全隨機設計）（完全隨機設計） 多組比較的秩和檢驗多組比較的秩和檢驗l 配對設計配對設計 符號秩和檢驗符號秩和檢驗l 配伍設計配伍設計 配伍組設計的秩和檢驗配伍組設計的秩和檢驗 變量間的相關分析變量間的相關分

26、析 比比 較較 目目 的的 應應 用用 條條 件件 統統 計計 方方 法法 兩變量間的依存關系兩變量間的依存關系 正態單變量資料正態單變量資料 直線回歸直線回歸 （ 型）型） 正態雙變量資料正態雙變量資料 直線回歸直線回歸 （ 型）型） 兩變量間的相互關系兩變量間的相互關系 正態單變量資料正態單變量資料 直線相關直線相關 兩變量都不服從正態兩變量都不服從正態 等級相關等級相關 無序分類變量（計數資料）的相關關系無序分類變量（計數資料）的相關關系前瞻性研究前瞻性研究 相對危險度（相對危險度（) 暴露于危險因素組的總體患病率暴露于危險因素組的總體患病率 未暴露于危險因素組的總體患病率未暴露于危險因素組的總體患病率 歸因危險度歸因危險度() (暴露于危險因素組的患病率未暴露于危險因素組的患病暴露于危險因素組的患病率未暴露于危險因素組的患病率）率） 暴露于危險因素組的患病率暴露于危險因素組的患病率回顧性研究回顧性研究 比值比比值比 （)