1、張俊上海交通大學醫學院附屬(fsh)瑞金醫院外科、腫瘤放化療科上海消化外科研究所ASCO-GI 2022 (18-20 Jan 2022, SF)ASCO胃腸道會議(huy)進展 第一頁，共三十九頁。Highlights of 2022 ASCO GI 結直腸癌結直腸癌輔助化療輔助化療Abstract # 362：AVANT (XELOX+BVZ VS FOLFOX+BVZ VS FOLFOX alone)Abstract # 363： NO147 (FOLFIRIR西妥昔單抗西妥昔單抗一線化療一線化療Abstract # 365： NORDIC VII FLOX+西妥昔單抗一線治療西妥昔單抗

2、一線治療mCRC打打停停：打打停停：mCRC標準治療后以貝伐珠單抗卡培他濱維持治療平安標準治療后以貝伐珠單抗卡培他濱維持治療平安(nqun)有效有效第二頁，共三十九頁。AVANT：研究：研究(ynji)設計設計高危II期/III期結腸癌患者行手術治療(N=3451)FOLFOX4觀察隨訪FOLFOX4+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪XELOX+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪Bev 5mg/kg q2wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3w24周24周De Gramont A, et al. 2022 ASCO GI Abstract 362.第三頁

3、，共三十九頁。 研究執行研究執行(zhxng)情況和終點指標情況和終點指標l330 centers, 34 countries, 8 regions (stratified)l3451 patients randomized between 20 December 2004 and 08 June 2007 - 2867 patients with Stage III diseasePrimary endpoints (Stage III patients only):lDFS: FOLFOX4 + bevacizumab vs. FOLFOX4lDFS: XELOX + bevacizuma

4、b vs. FOLFOX4 Secondary endpoints:lOSlSafetylNon-inferiority of DFS and OS for FOLFOX4 + bevacizumab vs. XELOX + bevacizumab (if co-primary endpoints met)第四頁，共三十九頁。DFS (ITT Stage III) Data cut-off date: 30 June 2022 (3-year minimum follow-up)FOLFOX(N=955)FOLFOX4 + Bev(N=960)XELOX + Bev(N=952)HR(95%

5、CI)1.17(0.98, 1.39)1.07(0.90, 1.28)955960952890921900823868865779791784740728722708695688451436415FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevNumber at risk609586580282280268FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevEvent-free rate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time (months)54606672121123110010323328000第五

6、頁，共三十九頁。AVANT 結果結果(ji gu)小結小結lDFS 至少至少3年隨訪期年隨訪期lHR FOLFOX+BVZ 1.17 (0.98, 1.39), (73% 3y DFS)lHR XELOX+BVZ 1.07 (0.9, 1.28), (75% 3y DFS)l組間無差異組間無差異l1年的年的DFS HR結果與結果與NSABP-08類似，但類似，但1年后消失年后消失l是否是否rebound因素？因素？l兩組的復發部位兩組的復發部位(bwi)類似類似BVZ組并未更差組并未更差l復發后的生存時間差異不大復發后的生存時間差異不大第六頁，共三十九頁。Site of Recurrence

7、(ITT Stage III)FOLFOX4(N=955)n (%)FOLFOX4 + Bev(N=960)n (%)XELOX + Bev(N=952)n (%)Patients with tumor recurrence*219 (23)252 (26)223 (23)Local recurrence39 (4)42 (4)47 (5)Regional lymph nodes19 (2)22 (2)21 (2)Distant lymph nodes36 (4)31 (3)30 (3)Liver82 (9)87 (9)62 (7)Lung45 (5)63 (7)57 (6)Other62 (

8、6)88 (9)64 (7)1 involved site164 (17)192 (20)177 (19)1 involved site55 (6)60 (6)46 (5)*And without evidence of disease at randomization; percentages based on N第七頁，共三十九頁。Interim OS (ITT Stage III)FOLFOX(N=955)FOLFOX4 + Bev(N=960)XELOX + Bev(N=952)HR(95% CI)1.31(1.03, 1.67)1.27(0.99, 1.62)955960952914

9、942920899925908884900894863869861844835840573573546FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevNumber at risk7767637654614494450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time (months)54606672288269290010637064000Event-free rateFOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev第八頁，共三十九頁。AVANT結果結果(ji gu)OS 中期數據中期數據lHR FOLFOX+B

10、VZ 1.31 (1.03,1.67)lHR FOLFOX+BVZ 1.27 (0.99,1.62)l是否提示是否提示rebound效應？效應？lOS數據尚未完全成熟數據尚未完全成熟l自復發后到死亡的時間自復發后到死亡的時間 3組間無差異，但組間無差異，但FOLFOX組似乎更好組似乎更好 FOLFOX組患者在進展后，多接受了組患者在進展后，多接受了BVZ的治療的治療(zhlio)，分別為分別為35% vs 16%和和20%，可能影響，可能影響OS成績成績第九頁，共三十九頁。NO 147： FOLFIRI組數據組數據(shj)l伊立替康為根底的方案迄今未能顯示用于伊立替康為根底的方案迄今未能顯示

11、用于CRC輔助化療的價輔助化療的價值值lPETACC-3, ACCORD 2, CALGB 89803l3-yr DFS 約約 60%lCALGB 89803的分子生物學分析的分子生物學分析(fnx)發現與發現與KRAS 基因基因狀態無關狀態無關lN0147：西妥昔單抗：西妥昔單抗+FOLFOX數據未能顯示用于輔助治療數據未能顯示用于輔助治療的益處的益處lNO147報告報告146例例III期期CRC接受接受FOLFIRI106和和FOLFIRI+西妥昔單抗西妥昔單抗40的數據的數據l主要終點：主要終點：DFSl兩組平衡好兩組平衡好KRAS WT 兩組均為兩組均為65%第十頁，共三十九頁。N01

12、47：2001年的初始年的初始(ch sh)研究設計研究設計RFOLFIRI5-FU 400 mg/m2+推注CPT-11 180 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2w預計入組：3750例mFOLFOX65-FU 400 mg/m2+奧沙利鉑 85 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2wmFOLFOX6FOLFIRIHuang J, et al. 2022 ASCO GI Abstract 363.第十一頁，共三十九頁。N0147：首次：首次(shu c)設計改變設計改變l 2

13、004年年9月添加西妥昔單抗月添加西妥昔單抗l6組設計組設計l主要終點：兩組主要終點：兩組KRAS突變型與野生型的突變型與野生型的DFSl次要終點：次要終點：OS，因參加西妥昔單抗而產生，因參加西妥昔單抗而產生(chnshng)的毒的毒性反響性反響RFOLFIRI西妥昔單抗FOLFOX西妥昔單抗FOLFOXFOLFIRI西妥昔單抗FOLFIRI西妥昔單抗 (C225)2011 ASCO-GI報告Huang J, et al. 2022 ASCO GI Abstract 363.第十二頁，共三十九頁。與單純與單純FOLFIRI相比，相比，FOLFIRI聯合聯合(linh)C225顯著延顯著延長全

14、組患者的長全組患者的DFS治療組3年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=106)66.7%(58%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX：75.8% FOLFOX+C225：72.3%01224364860時間 (月)020406080100生存和無病概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146Huang J, et al. 2022 ASCO GI Abstract 363.第十三頁，共三十九頁。與單純與單純(dnchn)FOLFIRI相比，相比，FOLFIRI

15、聯合聯合C225顯著顯著延長延長KRAS野生型患者的野生型患者的DFSHuang J, et al. 2022 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX： 75.8% FOLFOX+C225：72.3%時間 (月)0020406080100生存和無病概率 (%)1224364860FOLFIRIFOLFIRI+C225n=95治療組3年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(n=60)69.8%(60%-82%)0.31(0.09-1.03)0.04FOLFIRI + C225(N=26)82.3%(83%-100%)第十四頁，共三十九頁。對于對于KRAS突

16、變型患者，突變型患者，FOLFIRI聯合聯合(linh)C225組的組的DFS數值上高于單純數值上高于單純FOLFIRI組組治療組3年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=33)56.3%(41%-76%)0.45(0.13-1.53)0.19FOLFIRI+C225(N=13)82.5%(63%-100%)Huang J, et al. 2022 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：67.2% FOLFOX+C225：64.2%01224364860時間 (月)生存和無病概率 (%)020406080100FOLFIRIFOLFIRI+C225

17、n=46第十五頁，共三十九頁。對于對于(duy)KRAS野生型患者，野生型患者，FOLFIRI聯合聯合C225組的組的OS數值上高于單純數值上高于單純FOLFIRI組組Huang J, et al. 2022 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：87.8% FOLFOX+C225：83.9%0122436486072時間 (月)020406080100生存概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI + C225n=95治療組3年OS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=69)85.2%(77%-94%)0.34(0.08-1.48)0.13FOLFIRI

18、+C225(N=26)92.0%(82%-100%)第十六頁，共三十九頁。NORDIC VIIlFLOX vs FLOX+西妥昔單抗西妥昔單抗 vs 間斷間斷(jindun)FLOX+持續西妥昔單抗持續西妥昔單抗l一線化療一線化療l主要終點主要終點: PFSl組間平衡好組間平衡好l以往有關以往有關EGFR抑制劑聯合抑制劑聯合Oxaliplatin-based方案成績方案成績lKRAS WT，僅兩個研究顯示，僅兩個研究顯示PFS延長延長OPUS,PRIMElKRAS MT，使用上述聯合方案有害無益，使用上述聯合方案有害無益l伊立替康為根底的方案看似成績較好伊立替康為根底的方案看似成績較好CRYS

19、TAL研究研究第十七頁，共三十九頁。NORDIC VII：研究：研究(ynji)設計設計571例患者隨機分配，2005.5-2007.10A組5-FU/FA奧沙利鉑繼續FLOX直至進展或毒性產生B組5-FU/FA奧沙利鉑繼續FLOX和西妥昔單抗直至進展或毒性產生西妥昔單抗C組5-FU/FA奧沙利鉑間歇應用FLOX，持續應用西妥昔單抗、FLOX 16周后停止，進展時重新應用FLOX西妥昔單抗5-FU/FA奧沙利鉑NORDIC FLOX方案：5-FU i.v. qw2 推注500 mg/m2、FA 60 mg/m2 D1-2，奧沙利鉑85 mg/m2 D1 (Sorbye et al., JCO

20、2004; 22:31-38.)西妥昔單抗：400 mg/m2 D1250 mg/m2/w隨機化：1：1：1分層：研究中心二線化療以伊立替康為基礎Tveit K, et al. 2022 ASCO GI Abstract 365.第十八頁，共三十九頁。NORDIC VII：研究：研究(ynji)目的目的l 主要終點主要終點l PFS (自隨機至首次記錄到進展或死亡事件的時間自隨機至首次記錄到進展或死亡事件的時間)l 次要終點次要終點l 緩解率緩解率l 二次根治性手術切除率二次根治性手術切除率l 平安性平安性l 總生存總生存(OS)l 生活質量生活質量l 2007年調整：對年調整：對KRAS野生

21、型與突變型患者分別進行分析野生型與突變型患者分別進行分析l 未重新未重新(chngxn)評估樣本量評估樣本量 (N=550)Tveit K, et al. 2022 ASCO GI Abstract 365.第十九頁，共三十九頁。全組人群中，與單純全組人群中，與單純(dnchn)化療相比，化療聯合兩種化療相比，化療聯合兩種西妥昔單抗方案一線治療都不能顯著延長西妥昔單抗方案一線治療都不能顯著延長PFS1.00.80.60.40.20.006121824自隨機化時間 (月)A組 中位：7.9個月B組 中位：8.3個月C組 中位：7.3個月B vs. A：HR=0.89 (0.72-1.11)，P=

22、0.31PFS處危險患者數A組：185 124 46 15 9B組：194 137 62 20 2C組：187 120 37 12 2ITTTveit K, et al. 2022 ASCO GI Abstract 365.第二十頁，共三十九頁。全組人群中，與單純化療相比，化療聯合兩種全組人群中，與單純化療相比，化療聯合兩種西妥昔單抗方案西妥昔單抗方案(fng n)一線治療都不能顯著延長一線治療都不能顯著延長OS1.00.80.60.40.20.0012243648自隨機化時間 (月)A組 中位：20.4個月B組 中位：19.7個月C組 中位：20.3個月B vs. A：HR=1.06 (0.

23、83-1.35)，P=0.67C vs. A：HR=1.03 (0.81-1.32)，P=0.79OS處危險患者數A組：185 135 68 15B組：194 143 59 12C組：187 133 64 14Tveit K, et al. 2022 ASCO GI Abstract 365.第二十一頁，共三十九頁。OS與與KRAS突變狀態無關，突變狀態無關，而而BRAF野生型患者野生型患者(hunzh)顯著長于突變型患者顯著長于突變型患者(hunzh)野生型 中位：21.1個月突變型 中位：20.5個月1.00.80.60.40.20.0010203040KRASP=0.96自隨機化時間 (

24、月)OS野生型 中位：22.0個月1.00.80.60.40.20.0010203040BRAFP0.001OS突變型 中位：9.5個月自隨機化時間 (月)Tveit K, et al. 2022 ASCO GI Abstract 365.第二十二頁，共三十九頁。無論無論KRAS突變狀態突變狀態(zhungti)如何，如何，FLOX聯合兩種西聯合兩種西妥昔妥昔單抗方案都較單藥單抗方案都較單藥FLOX方案的緩解率均無獲益方案的緩解率均無獲益ORR (%)A組B組C組OR (B vs. A)ITT (n=566)4149471.35 (0.90-2.02)，P=0.15KRAS檢驗 (n=498)

25、4547481.12 (0.72-1.74)，P=0.61KRAS野生型 (n=303)4746510.96 (0.55-1.69)，P=0.87KRAS突變型(n=195)4049421.44 (0.72-2.90)，P=0.31Tveit K, et al. 2022 ASCO GI Abstract 365.第二十三頁，共三十九頁。無論無論(wln)KRAS突變狀態如何，突變狀態如何，FLOX聯合兩種西妥聯合兩種西妥昔昔單抗方案都較單藥單抗方案都較單藥FLOX方案的方案的OS均無獲益均無獲益1.00.80.60.40.20.0012243648A組 中位：22.0個月B組 中位：20.1

26、個月C組 中位：21.4個月OSKRAS野生型自隨機化時間 (月)B vs. A：HR=1.14 (0.80-1.61)，P=0.66C vs. A：HR=1.06 (0.77-1.61)，P=0.67處危險患者數A組：97 72 38 9B組：97 70 29 7C組：109 73 44 9OS1.00.80.60.40.20.0012243648A組 中位：21.4個月B組 中位：21.1個月C組 中位：20.5個月KRAS突變型自隨機化時間 (月)B vs. A：HR=1.03 (0.68-1.57)，P=0.89C vs. A：HR=1.04 (0.68-1.60)，P=0.84處危險

27、患者數A組：68 47 23 5B組：72 55 23 4C組：65 51 20 5Tveit K, et al. 2022 ASCO GI Abstract 365.第二十四頁，共三十九頁。第二十五頁，共三十九頁。安維汀+ 希羅達轉移性結直腸癌打打停停研究轉移性結直腸癌打打停停研究(ynji)：安維汀安維汀 + 希羅達希羅達維持維持l主要終點主要終點(zhngdin): PFSl次要終點次要終點: OS, ORR, safetyYalcin, et al. ASCO GI 2022Previously untreated mCRC (n=122)PD安維汀+ XELOX(n=61)安維汀+

28、XELOX (6 cycles) (n=61)PDRArm BArm A第二十六頁，共三十九頁。打打停停研究：安維汀打打停停研究：安維汀 + 希羅達希羅達維持治療維持治療(zhlio)結果結果Yalcin, et al. ASCO GI 2022l兩組療效相似：兩組療效相似：XELOX+安維汀持續治療組安維汀持續治療組 vs. 安維汀安維汀 + 希希羅達羅達維持治療組維持治療組中位中位PFS: 8.3 vs 9.9 月月; p=0.064ORR: 57% vs 69%; p=0.207l兩組兩組3/4級不良事件級不良事件(shjin)發生率也具有可比性發生率也具有可比性本研究數據說明(biom

29、ng)，轉移性結直腸癌標準治療后以安維汀+ 希羅達維持治療具有良好的療效和耐受性第二十七頁，共三十九頁。mCRC一線一線(yxin)治療治療III期研究期研究MACRO: XELOX + A vs. XELOX A A J. Tabernero, et al. ASCO 2022 (abstract no.3501)A組: XELOX + Avastinq3w 直到(zhdo) PD(n=239)RANDOMIZE既往未曾(wicng)治療的轉移性結直腸癌Avastinq3w 直到 PDB組XELOX + Avastin q3w x 6 周期(n=241)主要終點：PFS非劣效性次要終點：OS

30、, ORR 和平安性第二十八頁，共三十九頁。MACRO 研究研究(ynji): 療效療效OR: 1.23 (0.66- 2.32)0.518.310M1切除, %OR: 1.13 (0.79-1.63)0.515760ORR, %HR: 1.07 (0.81-1.41)0.6320.725.3mOS, 月HR: 1.07 (0.84-1.36)0.5910.311.0mPFS, 月HR/OR (95% CI)p值B組(n=241)A組(n=239)療效J. Tabernero, et al. ASCO 2022 (abstract no.3501)第二十九頁，共三十九頁。分析分析(fnx)與解

31、讀與解讀1MACRO：XELOX + 安維汀或安維汀單藥維持治療安維汀或安維汀單藥維持治療PFSOS總生存率1.00.80.60.40.20總生存期月061218243036XELOX +安維汀 安維汀患者(hunzh)數239 241中位值23.4 21.7HR (95% CI)1.04 (0.811.32)無進展(jnzhn)生存率1.00.80.60.40.20無進展生存期月0612 18 24 30 36Tabernero, et al. ASCO 2022XELOX + 安維汀 安維汀患者數239 241中位值10.4 9.7HR (95% CI)1.11 (0.891.37)第三十

32、頁，共三十九頁。 晚期胃癌晚期胃癌(wi i)治療治療III期研究：期研究：START研究研究S-1 + 多西他賽多西他賽 vs. S-1l主要終點主要終點(zhngdin): OSl次要終點次要終點: TTP, ORR, 平安性平安性Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2022既往未曾治療的晚期胃癌(wi i)患者 (n=639)PDS-1 (40mg/m2) BID d1-14+ DOC (40 mg/m2) d1每三周(n=316)PDRArm BArm AS-1 連用28天，休14天 (n=323)第三十一頁，共三十九頁。結果結果(ji gu)小結小結l主要研究終點主要研究終點(zhngdin)OS未達標未達標P=0.14l多西他賽聯合多西他賽聯合S-1的的TTP和和RR明顯優于單藥明顯優于單藥