1、Chapter 3. 藥代動力學藥代動力學PKPD( DMPK)1991年前40%的受試化合物因為不適宜的藥代性質（吸收不完全、代謝太快或廣泛、分布不合理等）而終止.藥物作用的三個重要相藥物作用的三個重要相給藥劑量給藥劑量劑型崩解藥物溶出劑型崩解藥物溶出產生藥理藥性的產生藥理藥性的作用部位作用部位藥劑相藥劑相藥代動力相藥代動力相藥效相藥效相吸收吸收可供吸收藥物可供吸收藥物生物利用度生物利用度與蛋白與蛋白結合藥結合藥物物游離藥物游離藥物代謝失活代謝失活代謝活化代謝活化失活產物失活產物失活產物失活產物轉運形式轉運形式組織結合組織結合排泄排泄治療效果治療效果刺激刺激引起不良反應的引起不良反應的作用部

2、位作用部位毒副反應毒副反應刺激刺激藥物的藥物的ADME吸收：藥物從給藥部位進入循環系統的過程（f=100%）f 取決于藥物理化性質常用參數常用參數生物利用度（bioavailability)：制劑中藥物被全身利用的程度，藥物進入體內吸收后，進入體循環的藥量和給藥量的比值，評價相同劑型吸收程度和療效的重要指標。與脂溶性和pKa相關3.1 結構與吸收結構與吸收(Absorption) 被動擴散：大多數藥物，logP 主動轉運：轉運蛋白，高度化學特異性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 易化擴散：葡萄糖、B12, methotrexate 內吞作用：脂肪、油滴、蛋白質。核酸、多糖、蛋白質可作藥物特異性載體 模孔

3、擴散：100Da 離子對轉運：磺酸鹽，季銨鹽與內源性物質結合成中性離子對復合物，后被動擴散消化道的吸收：口腔：親脂性藥物可舌下用藥，于口腔粘膜吸收，直接進入血液循環胃：弱酸性藥物水楊酸，游離酸小腸：大多數藥物大腸和直腸門靜脈肝臟小腸體循環肝腸循環（長效 vs 蓄積中毒）OOOOOOOHOHOHOHCH3CH3CH3OCH3HHHOHCH3OOHDigoxin (進入肝腸循環）NHNHOOOCH3OCH3OOCH3HHHSOCH3促進膽汁分泌，解毒口服可吸收的口服可吸收的Lipinski類藥類藥5原則原則(RO5)口服藥物：MW = 500clogP = 5H donors = 5H accep

4、tors = 1090%的藥最多違背一項Extension:5. Rotable Bonds = 106. PSA = 140Eg. PSA 300Da）578. 0lg035. 0)(lg242. 0lg2PPClRR1=H，CH3，n=15R3=COOH,SO3H, SO2NH2RONR1R3(CR2)n3.4 結構與代謝結構與代謝(Metabolism)藥物在體內酶作用下，結構發生變化的過程：藥物代謝（生物轉化）Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，對藥物分子通過氧化、還原、水解而引入或暴露出極性基團，生成羥基、羧基、氨基、巰基等Phase

5、II: Conjugation reaction，在酶催化下， phase I產物和體系內源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）經共價結合，形成極性大，易溶于水和易排出體外的軛合物。相關的酶1. 氧化酶（脫氫酶）：氧化烷烴類、芳香化合物；環氧化烯烴、鹵代苯；N-氧化胺類；脫氫氧醚硫醚；細胞色素P450雙功能氧化酶（氧化-還原）2. 還原酶：加氫、脫氧、得電子；醛酮還原酶3. 水解酶：酯、酰胺的水解4. 其他： 芳構化酶、酯酶、膽堿酯酶、脫羧酶、結合酶3.4.1 芳環和烯烴的氧化羥化芳環和烯烴的氧化羥化CYP450符合芳環親電取代反應的原理（給電子鄰對位；吸電子間位）立體位阻較小的部

6、位兩個苯環相同只氧化一個，不同則氧化電子云豐富的芳環與烯烴相同OOOOOOCH3OOOOOOCH3ODNAOOOOOOCH3OOHNHNN+NHONH2OHOHCH3CH3OHOHCH3CH3O致突變diethylstilbestrol親電試劑Aflatoxin B1黃曲霉毒素致肝癌3.4.2 飽和烴的羥基化飽和烴的羥基化1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（ w-1氧化）同時發生OOHCH3CH3CH3OOHCH3CH3OHOOHCH3CH3CH3OHOOHCH3CH3OHOHOOHCH3CH3OOHOOHCH3OOHibuprofen與與sp2碳原子碳原子(C=C，C=O）相鄰的）相鄰的CN

7、NOCH3Cl地西泮 diazepamNNOOHCH3Cl替馬西泮 temazepam安眠，抗焦慮等NCH3CH3OHCH3CH3HNCH3CH3OHCH3HOHNCH3CH3OHCH3HOH+噴他左辛pentazocine阿片類鎮痛藥鼠代謝產物人代謝產物動物種屬有立體選擇性差異3.4.3 胺的氧化胺的氧化N脫烴、脫胺NRRRRNRRRROHNHRRRRO+ONHOHCH3CH3ONHOHCH3CH3OHONHOHCH3CH3OHOOHOOOHOOHOONH2OHPropranolol普萘洛爾non-selective b blockerTreat hypertension, anxiety

8、and panicBanned in OlympicsNNHNHNH2N+NHNHNH2OHGuanethidine胍乙啶3.4.4 含含O化合物的氧化化合物的氧化NHOOCH3CH3NHOOHCH3phenacetinParacetamol解熱鎮痛作用更強已完全代替phenacetinONOHOCH3CH3HONOHOHCH3HCodeine鎮痛藥嗎啡morphine，成癮性的原因醇和醛的氧化醇和醛的氧化生成相應的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH乙醛大量積聚和體內大分子生成加成物，引起細胞毒性、肝臟毒性CH3OH HCOOH甲醇代謝速度比乙醇慢，體內滯留時

9、間長，毒性大于乙醇3.4.5 含含S化合物的氧化化合物的氧化脫烷基6-methylmercaptopurine抗腫瘤藥物活性NHNHSOOCH3CH3CH3NHNHOOOCH3CH3CH3脫硫 （C=S C=O)S氧化亞砜、砜thioridazineMesoridazine, 抗精神失常藥理活性2X3.4.6 還原反應還原反應C=O的還原的還原 C-OHNCH3CH3CH3CH3OOHCH3NCH3CH3CH3methadoneMethadol活性代謝物，t1/2=19h立體專一性還原成手性烴基，S-構型醛氧化成酸比還原成醇反應更容易R-NO2的還原的還原 R-NH2ON+O-ONNHONH2

10、ONHOHNNHONH2ONH2NNHONH2ONHNNHONH2ONNNHONH2羥胺，毒性大（致癌，細胞毒）胺開環失活Nitrofuanzone 抗菌藥偶氮還原偶氮還原N=N NH2SulfasalazineSulfapyridine5-aminosalicylic acid協同作用3.4.7 水解反應水解反應酯和酰胺，含OH、NH2、COOH藥物的前藥水解酶的選擇性和特異性：酯酶，酰胺酶OOOOHCH3OHOOHaspirin水楊酸NNOOCH3NNOOH地芬諾酯Diphenoxylate止瀉藥Diphenoxylic acid止瀉5X3.4.8 Phase II Biotransfor

11、mationPhase I：氧化、還原、水解 極性基團Phase II：Phase I的產物與內源性分子結合生成水溶性大、易排出體外的產物Conjugation:內源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等Phase II 共同特點：1）內源性物質活化 2）與Phase I代謝產物結合（轉移酶催化）可被結合的基團：羥基、羧基、氨基、巰基1. 葡萄糖醛酸軛合（最普遍）葡萄糖醛酸軛合（最普遍）葡萄糖醛酸活化型UDP-葡醛酸轉移酶OOOHOHOHOHPPNNHOOOOHOHOOHOOOHOOOOHOHOHOHOXRHXROHPPNNHOOOOHOHOOHOOOHO+1位C背面進攻，UDP離去O-

12、, N-, S-葡醛酸苷化軛合物MW300 膽汁腸糞便若被腸中水解酶水解Phase I代謝物吸收 肝腸循環，蓄積中毒大部分軛合物水溶性增加，易排出體外，活性降低。例外：嗎啡-6-葡醛酸苷鎮痛活性45X2. 硫酸酯化軛合硫酸酯化軛合哺乳類缺乏硫酸源，軛合反應ADPAPS磷酸激酶APSNNNNNH2OOHOOPSOOOOHO-OPOOHOHPAPS磷酸轉移酶HXR-PARSOOXRO-NHOOHCH3eg成人O-葡醛酸化，新生兒O-硫酸化貓II相代謝主要硫酸化與甘氨酸、谷氨酰胺軛合與甘氨酸、谷氨酰胺軛合底物為酸性藥物或代謝物，芳香酸主要與甘氨酸軛合與谷胱甘肽與谷胱甘肽Glutathione, GSH軛合軛合強親核試劑（SH），與體內有害的親電化合物結合（親電化合物與DNA/RNA/Protein的親核基團結合細胞壞死、造血障礙、致癌、致突變、致畸)親核取代：鹵化物、硫酸酯、磺酸酯、有機磷酸酯Michael addition：芳環缺電子