1、藥物輸送機理納米藥物控釋緩釋藥物載體靶向藥物載體智能藥物載體納米藥物載體納米藥物釋控 藥物的控制釋放 藥物的控制釋放是指藉由適當的藥物傳輸方式，將藥物適時、適量地應用到給定目標，并且在傳輸過程中避免藥物的分解及不必要的預期外效應。 通常，從藥物的形式以及效能發揮特點等出發，人們將藥物劑型基本分為四代：第一代為膏丹丸散；第二代為片劑和注射劑及膠囊與氣霧劑等；第三代則為緩釋和控釋劑型；第四代藥物新劑型是靶向給藥系統。人體組織人體的基本構造和機能細胞：60100組織：上皮組織，神經組織 上皮細胞和內皮細胞epithelial cell：單層上皮細胞 肺泡多層上皮細胞扁平上皮細胞 立方上皮細胞圓柱上皮

2、細胞單層扁平，肺泡，皮膚，口腔，食道，直腸下部多層扁平，胃腸 圓柱上皮細胞endothelium cellendothelial cell 血管，淋巴管內表面細胞是單層扁平上皮 物質 藥物輸送人體組織 器官（臟器）和器官系統循環系統 消化系統 呼吸系統 排泄系統 體液和循環系統：血液循環和淋巴循環人體組織 淋巴循環循環速度是血液循環的1/2001/500感染，癌癥轉移，免疫疾病藥物的生物膜透過1膜構造(脂質雙層膜)主要由雙層磷脂質構成，中間部分是帶電荷的非極性區1)2)對於極性的水分子及子的通透性甚低水溶性物質及帶電荷的大分子，容通透細胞膜 細胞為適應吸收各項物質 細胞膜上存在：1) 水通道（

3、aquaporin）2) 各種子通道蛋白（ion channel proterin）3) 載體蛋白（carrier protein） 運輸同的物質物質的透過方式被動輸送passivetransport對流輸送convection主動輸送activetransport膜動輸送cytosis藥物輸送機理藥物輸送機理 主動輸送載體輸送與濃度差相反，利用能量1.primaryactivetransport能量直接利用輸送無機離子鈉鉀幫浦（NaKpump）, 質子幫浦（Hpump）：2.secondaryactivetransport由primary形成的離子化學勢之差做驅動力（能量間接被利用）。生物膜

4、中最普遍的輸送方式 glucoseaminoacid藥物ATP驅動型幫浦（ATPdrivepump）e.g.小腸中Na+依賴性的葡萄糖輸送系統主動輸送藥物輸送機理 被動輸送利用濃度差的擴散e.g.1.單純擴散（simplediffusion）只要大小能直接通過親脂性脂雙層細胞膜的小分子、不帶電、非極性物質，即可由濃度高往濃度低方向移動，直到系統呈現擴散平衡后，物質仍保持動態性雙向均衡擴散。最基本的藥物透膜機構： 脂質膜孔路徑 重要水孔路徑優點：對于脂溶性高，分子小的物質輸送快e.g.2.促進擴散（facilitateddiffusion）必須藉由膜上之通道蛋白或載體蛋白完成擴散作用，也是不耗能

5、，但速度比簡單擴散更快,驅動力為濃度互配，對于特定物質具有特異的膜輸送載體（carrier） 膜透過速度較單純的擴散快被動輸送藥物輸送機理 對流輸送由膜內外的滲透壓差驅動（溶劑牽引 solventdrag）透過生物膜或細胞間隙特點：透過效率受分子尺寸，孔徑大小滲透平衡等影響 大分子的透過受抑制，在膜輸送中占比例不大e.g.在腫瘤分子中，由于細胞間質物質的交換快，作用較大藥物輸送機理膜動輸送 （cytosis）膜形成小泡細胞外細胞內(endocytosis)細胞內細胞外 (exocytosis)特點：依賴能量，對于微粒子型，高分子復合型藥物尤為重要胞吞作用及胞吐作用1. 大分子物質或顆有機物，用

6、上述方式，運輸出入細胞2. 細胞用胞吞作用（endocytosis）及胞吐作用（exocytosis）所形成的囊泡運輸物質吞噬作用1. 一些動物細胞接觸到固體狀或顆有機物質（如細菌）時，部分細胞膜及細胞質向外延伸，形成偽足，把顆包圍（吞噬）起來，形成小囊泡，此一膜囊就從細胞膜分離，進入細胞中2. 人體的白血球藉此方法來消滅入侵的細菌胞飲作用細胞接觸到外界的水溶性大分子物質時，細胞膜向內陷形成小囊泡，再與細胞膜分離，進入細胞中受體媒介的胞吞作用1.外界物質進入細胞前，須與膜上的受體結合，然后細胞膜內陷形成小囊泡，再與細胞膜分離2.哺乳動物就藉此作用吸收輸送膽固醇、維生素B12和激素等 受體媒介的

7、胞吞作用與受體有關，對輸送物質比較有選擇性 吞噬作用與胞飲作用則沒有選擇性受體媒介的胞吞作用納米藥物控釋緩釋、控釋制劑的概念1緩釋制劑(sustained-release preparations)：是指通過延緩藥物從制劑中釋放速率，降低藥物進入機體的速率從而延長藥物的作用時間達到更好的治療效果的一類制劑。其中藥物釋放主要是一級速度過程，對于注射型制劑，藥物的釋放可持續數天至數月；口服劑型的持續時間根據其在消化道的滯留時間，一般以小時計2控釋制劑（controlledreleasepreparations)：藥物能夠在預定時間內，以預定的速率釋放，使血藥濃度長時間維持在有效濃度范圍內的一類制劑

8、。廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義的控釋制劑則一般是指在預定時間內已零級或接近零級速度釋放藥物的制劑藥物釋放曲線普通制劑血中藥物濃度緩釋：sustainedrelease控釋：controlledreleased藥物釋放緩釋、控釋制劑的特點1.減少服藥次數對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數；2.保持血藥濃度平穩，避免峰谷現象有利于降低藥物的毒副作用；3.減少用藥的總劑量藥物釋放發展概況20世紀 50年代:傳統藥物制劑50年代:緩釋型藥物制劑70年代:控釋型藥物制劑80年代以后:靶向型及智能型藥物制劑理想的藥物控制釋放控制

9、釋放功能:使血中藥物濃度維持在所需范圍藥物靶向功能:使藥物指輸送至治療目標部位用量少毒副作用小服用方便,易于被接受一般環境下具有一腚的化學,物理穩定性釋藥原理與制劑形式 主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。 制劑形式:骨架型和貯庫型兩種 骨架型:藥物以分子、微晶、微粒的形式均勻分散在載體材料中 貯庫型:藥物被包裹在高分子聚合物膜內則釋藥原理 溶出原理通過材料的緩慢的溶蝕（或溶解）特性來控制藥物的溶出速率，達到藥物緩釋與控釋的目的。在這類制劑中藥物的溶出是藥物釋放的限速步驟，制劑中的藥物溶出過程服從Noyeswhitney方程，即dCdt kDA(Cs Ct)公式中dC/dt：溶解速度

10、；kD：溶解速度常數；A： 表面積；Cs：藥物的飽和溶解度；Ct：藥物的濃度。具體調整溶解速率方法：1.制成溶解度小的鹽或酯2.與高分子化合物生成難溶性鹽3.控制粒子大小釋藥原理 制成溶解度小的鹽或酯：CS dC/dt與高分子化合物生成難溶性鹽 控制粒子大小：rDKD dC/dt釋藥原理 擴散原理透膜擴散膜材料控制型膜孔擴散多孔膜控制型骨架材料擴散孔道控制擴散原理LADKdMdt C 原理： 式中：dM/dt為釋放速度； A為面積，D為擴散系數，K為藥物在膜與囊心之間的分配系數，L為包衣層厚度，C為膜內外藥物的濃度差。 若A、L、D、K與C保持恒定，則釋放速度就是常數，系零級釋放過程。零級釋放

11、零級釋放擴散原理擴散原理 以擴散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液以擴散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥受擴散速后再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥受擴散速率的控制。藥物的釋放以擴散為主的結構有以下幾率的控制。藥物的釋放以擴散為主的結構有以下幾種：種：1.水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜2.含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜3.骨架型的藥物擴散骨架型的藥物擴散Q=D(2ACs)Cst1/2K藥物的分配系數dM ADKCdt LdM ADCdt L不呈零級釋放，符合不呈零級釋放，符合Higuchi方程方程Q為為t時間內單位面積藥物的釋放量；時間內單位面

12、積藥物的釋放量；D為藥物在均一骨架制劑中的擴散系數；為藥物在均一骨架制劑中的擴散系數；A為單位體積骨架中藥物的含量；為單位體積骨架中藥物的含量；Cs為藥物在骨架制劑中的溶解度為藥物在骨架制劑中的溶解度溶蝕與擴散、溶出結合原理 原理：方法： 是通過化學鍵將藥物和聚合物直接結合：藥物通過水解或酶反應從聚合物中釋放出來。此類系統載藥量很高，而且釋藥速率較易控制。 采用膨脹型控釋骨架：這種類型系統，藥物溶于聚合物中，聚合物為膨脹型的。首先水進入骨架，藥物溶解，從膨脹的骨架中擴散出來，其釋藥速度很大程度上取決于聚合物膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于藥物釋放前，聚合物必須先膨脹，這種系統通

13、常可減小突釋效應。制劑形式kACsLdMdt（水不溶性聚合物）（水不溶性聚合物）（水溶性藥物和水溶性聚（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）合物或其他輔料）滲透壓原理 在片面上用激光開一細孔。當與水接觸后，水即通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，由于膜內外滲透壓的差別，藥物飽和溶液由細孔持續以恒速流出，直到片芯內的藥物溶解殆盡。激光開孔激光開孔滲透壓原理滲透壓制劑形式滲透壓制劑形式滲透壓原理優點 只要膜內藥物維持飽和溶液狀態，釋藥速率恒定，即以零級速率釋放藥物。 胃腸液中的離子不會滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關，在胃中與腸中的釋藥速率相等。 此類系統的優點在于其可傳

14、遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質無關，缺點是造價貴，另外對溶液狀態不穩定的藥物不適用。離子交換作用 樹脂+藥物 +X樹脂+X+藥物 樹脂藥物+ +Y+樹脂Y+藥物+ X和Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中擴散出來脂質體系藥物釋放原理 脂質體(liposome):脂類化合物懸浮在水中形成的雙程風必結構泡囊結構脂質體系藥物釋放原理吸附(脂質體作用開始)脂交換(脂質體之類與細胞膜之類)內吞(主要作用機制)融合擴散(脂質體凝膠制劑/透皮吸收,腸道粘膜吸附,擴散,融合釋放藥物)納米藥物納米藥物 藥劑學中的納米或稱納米載體與納米藥物，其尺寸界定于11000nm之間。 納米載體系指溶

15、解或分散有藥物的各種納米。 納米藥物則是指直接將原藥物加工成納米。 分類 緩釋藥物 靶向性藥物 智能性藥物納米藥物優點納米藥物優點 納米級藥物載體可以進入毛細血管，在血液循環系統自由動，還可穿過細胞，被組織與細胞以胞飲的方式吸收，提高生物用。 納米載體的比表面積高，水溶性差的藥物在納米載體中的溶解相對增強，克服無法通過常規方法制劑的難題。 納米載體經特殊加工后可制成靶向定位系統，如磁性載藥納米微?？傻退幬飫p輕副作用。納米藥物優點納米藥物優點 延長藥物的體內半衰期，藉由控制聚合物在體內的解速，能使半衰期短的藥物維持一定水平，可改善療效及低副作用，減少患者服藥次數。 可消除特殊生物屏障對藥物作用

16、的限制，如血腦屏障、血眼屏障及細胞生物膜屏障等，納米載體微可穿過這些屏障部位進治療。納米藥物尺度的優勢納米藥物尺度的優勢 被動靶向:根據粒子尺寸大小在身體內的不同分布nm靶向性藥物靶向性藥物1234特異性，僅在特定細胞中表達表達穩定均一、不產生分泌型抗原參與細胞凋亡/細胞生長信號的調節結合后不會出現明顯的脫落靶靶抗抗原原的的選選擇擇被動靶向 被動靶向被動靶向 即自然靶向，藥物以微粒給藥系統為載體即自然靶向，藥物以微粒給藥系統為載體(microparticles drug delivery systems)通過正常的生理過程運通過正常的生理過程運送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；被動靶

17、向制劑的體內靶向性被動靶向給藥制劑經靜脈注射后，在體內的分布首先取決于微粒的粒徑大小。 通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓； 小于7m時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝??； 大于7m的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。被動靶向制劑的體內靶向性除粒徑外，微粒表面的性質除粒徑外，微粒表面的性質如如 荷電性荷電性疏水性疏水性表面張力等表面張力等對藥物的體內分布也起著重要作用。對藥物的體內分布也起著重要作用。一般而言，表面帶負電荷的微粒已被肝臟攝取；一般而言，表面帶負電荷的微粒已被肝臟攝取；表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。表面帶正電荷的微粒已被肺

18、攝取。主動靶向 是指表面經修飾后的藥物微粒給藥系統，不被免疫是指表面經修飾后的藥物微粒給藥系統，不被免疫系統識別系統識別. PEG修飾 其上連接有特殊的配體，其上連接有特殊的配體， 使其能夠與靶細胞的受體結合使其能夠與靶細胞的受體結合CellMicroparticles主動靶向制劑與靶細胞受體的結合主動靶向制劑與靶細胞受體的結合CellMicroparticles主動靶向制劑與細胞膜受體的結合主動靶向制劑與細胞膜受體的結合主動靶向制劑是用修飾的藥物載體作為“導彈”，將藥物定向地運送到靶區濃集發揮藥效的制劑。主動靶向制劑包括：Modified liposomesModified micropaticlesModified nanoparticles修飾用配體受體的配體；單克隆抗體；高分子物質（對某些化學物質敏感）主動靶向制劑粒徑小于4m的被動靶向載藥微粒表面經受體的配體、單克隆抗體或其他化學物質修飾后，能避免巨噬細胞的攝取而到達特定的靶部位主動靶向AdvancedDrugDeliveryReviews,64(13),14171435,2012主動靶向性藥物Biomaterials,33(21),53635375,2012物理化學靶向制劑