1、超聲介入治療原發性肝癌的研究進展 【摘要】 肝癌的治療目前尚無特效方法，超聲引導下介入性治療肝癌已成為臨床非手術治療領域的重要新技術，近年來發展迅猛，主要包括瘤內注射治療、射頻治療、微波凝固治療、激光凝固治療、肝動脈化療栓塞治療及高功率聚焦超聲治療，不同方法各有所長. 現就目前國內外應用超聲介入治療肝癌的幾種技術作一綜述. 【關鍵詞】 超聲檢查，介入性；肝腫瘤；治療0引言 肝細胞肝癌(HCC)是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，預后差，手術切除可使部分患者獲得根治性的治療. 然而，臨床上多數患者就診時已屬晚期，或合并有肝硬化、肝內轉移、門靜脈癌栓等，致使臨床切除率較低，尤其術后復發

2、率高達80以上1.因此，研究對中晚期肝癌的治療方法，延長患者的生存時間，提高其生活質量，已成為國內外學者的研究共識. 近年來，超聲引導下原發性肝癌介入治療作為一種局部原位滅活的治療方法，取得了較大的進展，已成為臨床非手術治療領域中一項令人矚目的新技術，主要包括瘤內注射治療、射頻消融治療（RFA）,經皮微波凝固治療(PMCT),激光凝固治療(ILP),高功率聚焦超聲(HIFU)等治療方法，并已取得較好療效. 現將原發性肝癌超聲介入治療的研究進展綜述如下. 1瘤內注射治療 超聲引導瘤內注射治療是指在超聲引導下將注射劑注入腫瘤內，通過化學或物理效應使腫瘤壞死. 目前臨床經常使用的注射劑包括無水乙醇、

3、化療藥物(localization)等. 1.1經皮瘤內無水乙醇注射治療肝癌經皮瘤內無水乙醇注射治療(percutaneous ethanol injection therapy, PEIT)療法的機制是利用無水乙醇對腫瘤組織的迅速脫水固定作用，使腫瘤內血管收縮，血管壁變性及內皮細胞破壞，局部血栓形成，導致組織壞死同時可使腫瘤細胞破壞，并引起中性粒細胞、淋巴細胞浸潤和成纖維細胞增生，而發生纖維化，達到最大程度滅活癌細胞的治療目的. PEIT注入的酒精易溢出到正常肝實質內，并且HCC較轉移癌血管更為豐富，更易形成小的血栓造成局部缺血和壞死. Lin等2提出注射乙醇量需超過癌結節直徑12 cm的足

4、量與短間隔(23 d)注射的量化治療概念，并經臨床研究計算出相應的每次注射量回歸方程:y=2.885x (x5 cm)和y=1.805x (x5 cm) (x為腫瘤大小，單位為cm，y為注射量，單位為mL)，明顯提高療效. Moreno等3研究表明，肝癌患者經PEIT治療后腫瘤組織壞死率：腫瘤直徑4 cm以下為90%100%，直徑4 cm以上的病例為2530%. 因此認為PEIT主要適用于腫瘤直徑5.0 cm，尤其3.0 cm的HCC，且癌結節總數3個. Castroagudin等4研究HCC患者27例，共29個肝癌結節，經PEIT治療后有13個肝癌結節完全壞死. 另報道PEIT可使肝動脈化療

5、栓塞(TACE)治療后未壞死的殘存癌細胞壞死，同時破壞了腫瘤的側支循環和門靜脈血供，減少肝癌的復發. He等5認為，AFP為PEIT可靠的一項指標，經PEIT治療后AFP開始持續下降或降至正常水平，為治療有效. 如不能降至正常或者下降后又升高甚至僅僅是低度水平AFP的波動，常提示仍有殘存癌細胞或復發，必要時進行下一個療程治療. 由于腫塊的不規則及酒精擴散的不均勻，PEIT對較大的非均質腫瘤往往難以徹底滅活，腫瘤周邊常有癌細胞殘存，造成原位復發. Kojiro6報道106例2 cm的肝腫瘤切除后發現，10%呈現局部轉移至結節周邊10 mm內，25%有門靜脈侵犯，這就決定了瘤內注射消融范圍覆蓋瘤周

6、1 cm肝組織，尤其對2 cm的腫瘤的必要. 近年來，PEIT技術也做了許多改進，其中包括PEIT專用針具、采用TACE或冷凍聯合治療方案、酒精加熱后注射提高酒精殺瘤能力和擴散力等. PEIT常見的并發癥有腹痛，主要是酒精沿針道外溢刺激腹膜所致，部分患者出現頸面部灼熱感及酒醉癥狀. 同時，PEIT往往需要多次注射，大量酒精逸入肝實質可造成累積性肝硬化. 1.2局部化學藥物注射治療超聲引導腫瘤局部化學治療(localization)是在實時超聲引導下，向腫瘤內直接注入化療藥物. 該法可使化療藥物作用于腫瘤區域，直接造成腫瘤壞死，其影響因素少作用穩定，對正常組織損傷小、并發癥少. 據報道順鉑/腎上

7、腺素凝膠治療58例不能切除的原發性肝癌(適應證為腫瘤數量小于3個直徑小于7 cm)壞死率達53%. 由于本方法借助超聲顯像定位精確，操作簡便，費用低廉，不需長期住院，不失為晚期肝癌患者可選擇的一種姑息性治療措施，對延長患者的存活期，提高生存質量有利.但由于肝臟血流豐富，局部形成化療藥物高濃度區是過性的，藥物很快被血流沖刷稀釋及組織間隙浸潤，難以維持局部長時間高濃度密集區，因而療效雖優于全身化療，但仍不夠理想. 2經皮射頻治療 經皮射頻治療（percutaneous radiofrequency ablation, RFA）是近年來出現的一種新的物理性局部熱療方法，其有效性已被大量研究所證實.

8、它借助超聲設備的引導，將電極針插入腫瘤內，通過射頻電流(460500 kHz)激發電極周圍組織中的離子，使其高速震蕩和摩擦，繼而轉化為熱能，而電極本身卻不發熱. 局部腫瘤組織受熱(80100)而發生凝固性壞死，同時使腫瘤周圍血管組織凝固形成一個反應帶，使之不能繼續向腫瘤供血. 超聲引導下RFA治療肝癌，1，2，3，5 a生存率分別為94%，86%，68%，40%，復發率為41%，認為RFA對小肝癌可替代手術切除. Lu等7研究HCC患者52例，共有87個肝癌結節，經RFA后影像學檢查發現87個癌結節中有74個腫瘤組織完全凝固. 因此認為，RFA是術前安全有效的輔助治療措施，而且RFA聯合TAC

9、E對控制大肝癌和衛星灶及門靜脈癌栓有良好效果，并能為肝癌二期切除或肝移植起銜接搭橋作用. 比較RFA和PEIT對小肝細胞癌的治療效果，顯示RFA致腫瘤完全壞死率較PEIT高，且RFA所需次數較少. RFA適用于不能手術的肝癌，理想的消融對象是單發病灶小于5 cm或34個多發小于3 cm的肝癌結節，較大的癌灶毀損不徹底的機會較多. 對RFA后影響局部復發的因素，發現腫瘤大小、位置與局部復發有關，而與其他變量無關. 對直徑3.5 cm癌灶，采用計算方案行多灶重疊消融，并根據消融范圍確定消融模式及指導布針，以達到覆蓋滅活大癌灶，減少殘留復發目的8. 對直徑5 cm的腫瘤易出現三維空間漏空現象導致消融

10、不全而引起復發，致使療效明顯下降. 如有嚴重衰竭、活動性感染，不可糾正的凝血機制障礙和妊娠，不宜采用RFA；腫瘤緊貼膽管、膽囊者應謹慎，以防發生膽瘺；肝臟被膜下腫瘤因與其他臟器相毗鄰，超聲下小電極顯示受限，限制了本療法的應用；裝有體內外起搏器，應避免采用射頻治療. 認為腫瘤的病程進展比局部治療技術失敗更影響總生存率，故強調其他協同治療的重要性. 超聲引導下經皮穿刺RFA治療肝癌，是一項微創的、有廣泛應用前景的新技術，具有療效好、安全、并發癥少、治療周期短、易接受等優點，是肝癌介入治療中一種較有效的方法. RFA主要的副作用有：肝區的局部疼痛；發熱，為腫瘤壞死的吸收熱；短暫性的轉氨酶升高，極個別

11、病例出現氣胸、膽瘺、肝包膜下血腫，只要定位準確均可避免發生. RFA治療肝癌近期療效滿意，但其應用于臨床的時間還不長，對于其遠期療效還缺乏大量的臨床研究來證明. 3經皮微波凝固治療 經皮微波凝固治療(percutaneous microwave coagulation treatment, PMCT)是在B超引導下將穿刺針經皮插入肝癌組織內，然后將微波電極通過穿刺針植入癌灶內，在一定的外加磁場作用下，微波能轉變熱能. 因為腫瘤內部及周邊血流較豐富，容易引起明顯的“熱沉降效應”，將熱量帶走而不能產生損傷，因此PMCT療效較為理想. PMCT并發癥少，主要有皮膚灼傷、肝包膜少許出血等，對肝功能損害

12、小，具有熱效率高、凝固壞死范圍穩定、療效好等特點，因而對治療3 cm以上的較大肝癌更為適宜. PMCT治療復發性肝癌等較好的非手術治療手段，但生長于肝表面與肝后包膜下或位于膽囊窩旁的復發性肝癌結節，由于解剖位置特殊，微波或射頻治療可能引起出血、劇烈疼痛、損傷膽囊或周圍其他臟器等諸多并發癥而受到限制9. PMCT對直徑5 cm以下的肝腫瘤有望達到一次原位整體滅活，而對直徑5 cm者，雖然治療后腫瘤大部分壞死，腫瘤縮小，但存活的腫瘤細胞可能出現耐熱，或受刺激后處于增生活躍狀態，導致腫瘤的復發和轉移. PMCT與RFA治療肝癌各自有其優勢，都是現今比較理想的介入超聲治療肝癌的手段，但尚不能斷言孰為優

13、劣，比較兩者需要嚴格設計的隨機對照研究. 4激光凝固治療 激光凝固治療(interstitial laser photocoagulation ILP)是指在超聲引導下經皮穿刺腫瘤插入光導纖維采用低功率激光凝固治療肝癌，原理是將光能轉變為熱能被組織吸收，從而殺滅癌細胞. 1985年日本學者Hashimoto首次將其應用于肝臟腫瘤的治療后，揭開了肝癌激光介入治療的序幕. 對51個大小為1.66.6 cm的HCC患者進行激光治療，結果92%達到完全性壞死. Vogl等11對603例轉移性肝癌患者進行ILP治療后，發現1，2，3 a生存率分別達到94%，77%和56%，高于超聲引導下無水酒精治療小肝

14、癌的療效. 因此，ILP在小肝癌的療效上要優于無水酒精注射.實驗證明，組織凝固的范圍大小與激光輸出的總功率之間存在相關性，這樣就能在監視下盡可能完全作用到整個腫瘤組織，效果確實，亦能減少對正常組織的損傷程度. 腫瘤的大小是影響ILP治療效果的最重要的因素，目前認為其適應癥主要是小于3 cm的單發結節，或是不超過3枚的多發結節選擇ILP較合適. ILP是熱療中一種安全、有效、操作簡便的治療方法，且能刺激機體免疫力，促進機體殺滅腫瘤. 主要缺陷是光波在組織中傳導有限，而且治療中光纖周圍組織可產生碳化，進一步阻止了光能量的傳出. 此方法比較費時，在臨床普及有一定難度. 5肝動脈化療栓塞治療 肝動脈化

15、療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE) 治療肝癌的原理主要是基于肝癌主要由肝動脈供血(占90%以上)，而正常肝組織血供僅25%來自肝動脈. 通過門靜脈插管化療提高了駐留肝臟及腫瘤組織的藥物濃度，極大程度地增強了藥物對腫瘤的殺傷力，減輕全身不良反應，提高局部療效12. 腫瘤體積小于200 mL的腫瘤/肝臟容積比小于5%，碘油潴留大于或等于75%的患者的生存率可顯著提高. TACE是手術不能切除的中晚期肝癌的首選方法，對于手術可切除的小肝癌也是首選方法. Cheng等15認為，移植前應用TACE能減少等待期患者腫瘤的生長. 但Iked

16、a等14認為，TACE可減緩腫瘤生長，減少門脈癌栓發生，但與未經治療的患者比較，腫瘤并發癥或肝功能失代償的發生率無差異. 對于血供豐富、伴有粗大滋養血管的腫瘤可采用TACE聯合RFA治療. TACE可以減少肝癌組織的血供，減少或消除血流的冷卻作用，增加腫瘤熱消融的壞死體積，熱效應可以增加腫瘤組織對化療藥物的攝取，延長藥物在腫瘤組織的停留時間，增加腫瘤組織對藥物的敏感性，也可增強機體的免疫力. 隨訪30例，1 mo結果表明，聯合治療組的病變殘留率和腫瘤復發率顯著低于PEIT單一治療組，但兩組間的總累計生存率并無顯著差異. 對于腫瘤2 cm的患者，聯合治療組的生存率較高，病變殘留率及腫瘤復發率均較

17、低. TACE/PEIT聯合應用可能是一個非常有前景的治療方法. 經皮肝穿刺門靜脈插管在肝癌治療中的價值外科手術切除，是肝癌最有效的治療方法，但腫瘤內科收治的絕大部分肝癌患者屬晚期，已錯過手術時機，對于這部分患者，經肝動脈化療栓塞是目前主要的治療方法，但其遠期效果仍不理想. 故目前在肝癌介入治療的基礎上越來越重視綜合性介入治療. 其中經肝動脈和門靜脈雙途徑介入治療、肝癌手術前門靜脈栓塞術等都是當前臨床研究的熱點，初步結果表明臨床療效優于單一手段. TACE可有效的延長肝癌患者的總存活期，但TACE后阻斷了肝動脈，使肝動脈和門靜脈雙重供血的瘤灶門靜脈血供增加，因此TACE治療肝癌存在一定的局限性

18、. 6高功率聚焦超聲治療 高功率聚焦超聲(highintensity focused ultrasound, HIFU)是近年來發展起來的一種用局部高溫治療腫瘤的新技術，其作用機制主要是利用超聲波的可視性、軟組織穿透性和聚焦等物理特點，將體外低能量超聲聚焦在體內腫瘤病灶處，通過焦點區高能量超聲產生瞬態高溫的熱效應、空化效應和機械效應殺死腫瘤細胞，從而達治療目的15. 另外，周曉東等16認為HIFU能從體外破壞腫瘤血管，加強了HIFU殺死腫瘤細胞的直接效應. 伍烽等17首次對13例HCC患者應用HIFU全覆蓋(3例)和部分覆蓋(10例)治療，患者術后臨床癥狀明顯改善，AFP水平下降，腫瘤血供減少

19、或消失，8例腫瘤縮小. 全組僅有血清酶學指標輕度升高，提示HIFU治療肝癌安全、有效. 張衛星等18應用HIFU治療35例中晚期肝癌患者，術后疼痛緩解率為69.6%，術后個3 mo生存率94.3%，6 mo生存率64%，9 mo生存率56%，1 a生存率47.6%，因此認為高度聚焦超聲治療中晚期肝癌可一定程度上減輕患者癥狀，改善患者生存質量延長患者生存時間. 危安等19應用HIFU治療肝癌患者78例，術后腫瘤體積縮小或不增大，血供一定程度減少或消失，患者的生存期延長，認為HIFU治療肝癌局部療效明確. 近幾年，HIFU聯合其他超聲介入方法治療肝癌取得了很好的成績，黎建軍等20對26例原發性肝左

20、葉癌患者進行HIFU治療，其中21例HIFU治療前曾行經皮肝動脈栓塞化療(TACE)治療，5例行單獨行HIFU治療，結果顯示，患者進行HIFU治療后血清AFP呈不同程度的下降，腫物回聲有不同程度增強，CTMRI呈典型的凝固性壞死表現，其中完全緩解(CR) 3例，緩解(PR) 12例，CR+PR占57.7%. TACE聯合HIFU組近期療效較單純HIFU治療組療效為好.由于HIFU產生的聚焦區域太小，治療肝癌時常需反復多次進行，在計算機控制下逐步移動治療探頭，可對任意大小和形狀的腫瘤實現全部覆蓋，且靶區內均為可致任何組織毀損的劑量，能量分布均勻，因此，理論上可以運用于任何大小的肝癌. 但實際上由

21、于影像學技術的限制，及肝臟隨呼吸上下移動，使得這一目標很難實現. 此外，由于肋骨的遮擋，限制了HIFU在某些部位的使用. 綜上所述，超聲介入治療肝癌取得了巨大進展，由于介入治療方法是一種微創手術，具有操作簡單、損傷小、安全方便、費用低廉、近期療效顯著，并發癥少，易于重復等優點，尤其對不愿手術或失去手術機會的中晚期肝癌患者，提供了廣闊的治療空間，愈來愈得到國內外學者的重視. 超聲介入治療方法運用的時間不長，尚缺乏更有說服力的遠期療效追蹤資料，加之單純采用某一種技術治療肝癌療效尚不甚滿意，故需采用綜合療法才能提高臨床療效，有待進一步的研究.【參考文獻】 1 Shimozawa N, Hanazak

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