1、GMP與潔凈廠房建設的要求GMP對藥品生產企業的要求GMP中凈化空調的技術措施«GMP與潔凈生產廠房的認證目 錄1 Ml H tM H Ml IB t H MtEtEttl Ml MailM IB !t!一、GMP的基本概念2二、 中國GMP的發展歷史2三、99版GMP的主要綱領 2四、GMP對潔凈廠房的要求31、潔凈廠房的潔凈級別32、潔凈室的氣流組織53、生物潔凈技術的原則64、凈化過濾的選擇與特性 65、靜電自凈器76、潔凈室潔凈度的檢測與措施8五、GMP對生產設備的一般要求 8六、GMP對衛生學的要求9七、GMP對生產管理的要求111、GMP對原料、輔料及包裝材料的要求 11

2、2、GMP對生產管理的特殊規定 113、GMP對包裝與貼簽的要求124、GMP管理文件的編制執行13八、GMP對制藥潔凈廠房的要求 131、總體要求132、制藥生產企業潔凈室的特點15九、空氣凈化措施 181、空氣過濾182、凈化系統中的三級過濾 193、過濾除菌194、 潔凈室的氣流組織和換氣次數 205、潔凈室的正壓控制21十、水和氣體的凈化措施 231、水的凈化232、氣體凈化243、潔凈區的排水24十一、潔凈室的測定 251、懸浮顆粒的測定252、活微生物的測定26十二、潔凈室的消毒方法311、滅菌312、除菌313、消毒的方法32十三、其它33GMP與潔凈廠房的建設要求南通長城凈化空

3、調工程公司秦新華一、GMP勺基本概念GMF是優良藥品生產標準的英文 Good manufacture Practice for Drugs的簡稱,我國制定為藥品生產質量管理規范。GMP是在藥品生產全過程中用科學、合理、規范化 的條件和方法來保證生產優良藥品的一整套科學管理方法和實施措施。實施GMP的目的就是為了使用者能得到優質的藥品，但又不是僅僅通過最終的檢驗來達到的，而是在藥品生產的 全過程實施科學的全程管理和嚴密的監控來獲得預期質量的藥品。因此GMP要求藥品生產企業必須從收進原料開始一直到制造、包裝、貼標簽、出廠等各項生產步驟和操作都制訂出明 確的準則和管理方法，同時通來嚴密的生產過程管理

4、與質量管理來對上述各個環節實施正確 的檢查、監控和記錄。二、中國GMP的發展與歷史1988年8月衛生部公布了我國第一部藥品生產質量管理規范簡稱 GMP規范，由 于內容比較原則，因此 1989年1990年衛生部組織有關人員起草實施細則 ，1991 年決定 根據規范和細則的內容重新修訂藥品生產質量管理規范 。新修訂的藥品生產質量管理規范 （ 1 992）已于 1993年 2月 16日頒布。 在以后的實踐中逐步進行了修改，先后出版了（98）版藥品生產質量管理規范和（1999/6/18 ）版藥品生產質量管理規范，現今以99版指導GMP勺實施和認證。三藥品生產質量管理規范 （99修訂版）主要內容新版GM

5、P （即指1999/6/18日修訂版）既從我國的藥品生產總體水平和即將加入世貿 組織的特殊要求出發以嚴格堅持 GMP的基本準則為手段，與現代國際標準相接軌，敦促指導 國內制藥企業規范化、標準化和規模生產建設。新版GMP對以下幾方面進行了闡述：1總則；2人員；3廠房；4設備；5衛生；6原 料、輔料及包裝材料； 7生產管理； 8包裝和貼簽； 9生產管理和質量管理； 10文件質量管理 部門； 11 自檢； 12銷售記錄； 1 3用戶意見和不良反應報告； 14附錄。新規范參照世界衛生組織和發達國家 GMP勺要求，規定了藥品生產廠房的潔凈度級別和適用于藥品生產的種類和工序；對中藥材的前處理、提取、濃縮及

6、動物臟器、組織的洗滌或處理的廠房和有關生產操作要求作出了規定，對中成藥生產的后續工序一一制劑制造，在GMP 方面的要求與化學藥品的制劑生產應相同；對藥品包材也列入了GMP的生產控制范圍；生物制品的廠房、加工和灌裝有其特殊的要求，因此也根據生物制品生產特點制訂了相應的條款， 新修訂的規范不僅適用于化學藥品和抗生素藥品的原料和制劑，也適用于中藥和中藥切 片加式、生物制品和血液制品的生產和質量管理。新規范明確了“藥品”的定義、批次的確定原則等；生產前的現場檢查、生產結束后的清場要求；純水、注射用水的生產、輸送及貯存要求等作出了明確的規定。藥品生產中對使用的設備、工藝路線、滅菌方法等進行驗證是一項極重

7、要的質量保證措施，也是GMP的一個新的發展，技術難度較大，鑒于我國醫藥工業生產的實際情況，新規 范也作了相應的調整。四、GMP對制藥廠房的潔凈要求1潔凈廠房的潔凈級別潔凈廠房的潔凈度標準，各國有國家標準，在電子工業、宇航工業中早已應用，例如美國聯邦標準（US Fesferal standard ）209B,英國標準5295（ BS5295，我國潔凈廠房設計規范（GB78-84）中有潔凈等級的規定。潔凈廠房設計規范中空氣潔凈度等級等級每立方米（每升）空氣中 0 5微米每立方米（每升）空氣中 5微米塵粒數100級V35X00 (3 5)1000 級V 351000 (3 5)V 250 (0 25

8、)10000級V 35X0000 (3 5)V2500 (25)100000 級V 35100000 (3 5)規范V25000 (25)300000級V 35匯300000 (3 5)規范V 75000 (75)環境潔凈度是以環境中飄浮的微料數或生物粒子數（細菌數）來規定的一般認為前者多的環境下后者也多，但沒有必然的聯系。對藥品生產來說，在生產環境中除了對非生命污染 物一一塵料要加以限制處理，還必須對有生命的污染物一一微生物作出更嚴格的限制。99版規范對廠房的潔凈度級別分為 100級、10000級、100000級和300000級四個等級。1000級對制藥業來說不是十分必要，其在電子機械行業較

9、普遍，300000級的環境潔凈度控制對制藥業無太大的實際意義。上述四級已基本可滿足各類藥品、原料藥的各工序生產環境的潔凈要求，而與國際上 GMF對廠房潔凈度別劃分基本相同。新修訂的規范中廠房潔凈級別分類如下表：潔凈級別塵粒數/立方米活微生物數/立方米沉降菌/皿換氣次數> 0 5微米> 5微米100級V 3,5000V 51垂直層流0 3米/秒1000V35， 000V 201平層流04米/少10,000 級V 350,000V 2,000V 1003> 25次/時100,000 級V 3,500,000V 20,000V 50010> 15次/時300,000 級V 1

10、0,500,000V 60,00015> 12次/時WH及歐洲共同體GMFT房潔凈度分類表塵粒的最大允許值/M、層流空氣系統應提供垂直方向0 30米/秒、水平方向0 45米/秒速度的一空氣（按氣流型式潔凈可分為層流、亂流；按氣流方向，層流又分為垂直層流和水平層流）。 、為了達到B、C和D級，進入室內的空氣應有一個好的流動方式和經過適當的 HEPA±濾器過濾處理，換氣次數至少 20次/小時。 、上表中規定的塵粒的最大粒值與美國聯邦標準 209E相適應，即100級（A和B 級），10000 級（C級），100000 級（D級）。A 和B級（100級）適用于生產無菌而又不能在最后容器

11、中滅菌藥品的配液及灌 封；粉針劑的分裝、壓蓋、大輸液的過濾、灌封。C級（10000級）適用于大輸液的稀配；小針劑的配液、濾過、灌封等。D級（100000級）適用于片劑、膠囊劑、丸劑等生產。 （等于或超過）微生物的最大允許值/M305微米5微米A層流工作站3500無5B3500無5C3500002000100D350000020000500注釋：1、本表來源于歐洲共同體 GMF補卜充指南2、潔凈室的氣流組織潔凈室的氣流組織也是凈化環境實現的保證措施方法之一。氣流組織有非層流方式或層流方式兩種。用高度凈化的空氣把車間內產生的粉塵稀釋，叫做非層流方式（亂流方式）。用高度凈化的氣流作為載體，把粉塵排出

12、，叫做層流方式。后者有垂直層流和水平層流方式。從房頂方向吹入清潔空氣通過地平面排出叫垂直層流式，從側壁方向刮入清潔空氣，從對面 側壁排出叫水平層流式。這些方式分別如圖1圖2所示，表示了各種方式的模示圖和特征。亂流方式由于換氣次數的變化潔凈度也隨之變化，但通常潔凈度要求 10000級時換氣次數在 2535次/小時范圍內；潔凈度要求100000級時換氣次數在1525次/小時范圍內；潔凈度 要求300000級時換氣次數在1218次/小時范圍內在100000級范圍；層流方式通常規定了 氣體流速為0 250 5M/SA亂流方式的優點如下:過濾器以及空氣處理簡便；設備費低；擴大規模比較容易； 與凈化臺聯合

13、使用，可保持級數高的潔凈度。B亂流方式的缺點如下:室內潔凈度受作業人員干擾；易產生渦流有污染微粒在室內 循環的可能；換氣次數少，因而進入正常運轉的時間長動力費增加；必須充分注意完善 衣帽間、更衣室、風淋室等緩沖室，清洗工作服等。C垂直層流方式的優點:不受室內作業人數作業狀態的干擾， 能保持高潔凈度；換氣 數非常多，幾乎在運轉的同時成為穩定狀態；塵埃堆積或再飄浮非常少，室內產生的塵埃 隨氣流運行被除去，迅速從污染狀態恢復到潔凈狀態。D垂直層流方式的缺點:安裝終濾器以及交換板麻煩，易引起過濾器密封口墊破損； 設備費高；擴大規模困難。E水平層流方式的優點：因渦流、死角等原因，使塵埃堆積或再飄浮的機會

14、少；換氣次數非常多，因而自身凈化時間短；室內潔凈度不大受作業人數，作業狀態的干擾。F水平層流方式的缺點:受風面近能保持高潔凈度，但接近吸風面，半凈度則隨之降低； 擴大規模困難；設備費不加垂直層流式高；必須充分注意完善衣帽間，更衣室，風淋 室等緩沖室，經常清洗工作服等。把操作室全部凈化設計成上述氣流方式，附加設備費高，因此有必要考慮采用局部凈化 方式。實際上層流空氣凈化方式已被采用在一些關鍵設備內，例如輸液的灌裝設備、凍干針 劑的灌裝和加塞設備等，使藥品在生產灌裝時暴露于空氣的局部達到100級，這樣車間較大環境的潔凈度不就需那么高，而且實際上要使一個車間的潔凈度均達到100級是很困難的3、生物潔

15、凈技術的原則對微生物污染的控制，從生物潔凈技術的角度而言，有四個原則：對進入潔凈室的空氣充分地進行除菌或滅菌；（如用高效濾器、電子自凈氣、臭氧發生 器等）；使室內微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（換氣次數及最佳的進風口與回風口的設計）不讓室內的微生物粒子積聚和衍生（氣流組織形式及合格的凈化裝修）；防止進入室內的人員或物品散發細菌，如不能防止，貝U應盡量限制其擴散。在上述原則中：、兩項與除菌及滅菌的措施，操作及管理有關。而、兩項與室內氣流組織換氣次數有關。良好的氣流組織可以使這兩項內容得以圓滿完成。必須指出：潔凈室微生物的污染的控制，是嚴格的管理和限制人員的除菌宇密切關聯的。良好的除塵、

16、除菌措施，例如：防塵服、防靜電設施等均是生物潔凈技術中十分重要的內容。4、凈化過濾器方案的選擇與特性進入潔凈室的潔凈空氣不僅要有潔凈度的要求，還應要有溫濕度的要求，潔凈室溫度一般控制在1826C,相對程度為45%- 75%之間，為保證人員的生理學要求新風比不應小于 15%但是針對貴州地區的獨特氣候特點（四季如春、全年濕度大），在固體制劑、頭抱制劑、 防爆車間、動物房等排風要求高的凈化空調系統中可適當提高新風比。凈化空調系統要確保潔凈室的潔凈度必須設置三級過濾，制藥生產企業的凈化空調系統一般設計初中效兩級過濾于中央空調機組中，采用潔凈室末端高效送風口進行高效過濾后的 潔凈風送如潔凈室，正確選用初

17、中高效過濾器是潔凈度達標的重要因素：初效濾器：主要是濾除大于10微米的塵粒，用于新風過濾和對空調機組作保護，濾料 為WY-CP-200滌淪無紡布，它由箱體、濾料和固定濾料的框架三部分組成。當濾材積塵到一 定程度，通過初效過濾段的壓差報警裝置提醒操作人員即時更換過濾器。初效過濾器用過的 濾材可以水洗再生重復使用。中效濾器：主要是濾除1-10微米的塵埃顆粒，一般置于高效濾器前，風機之后，用于 保護高效濾器。一般為袋式中效濾器，濾材為WZ-CP-2滌綸無紡布。亞高效濾器：可濾除小于5微米的塵埃顆粒，濾材一般為玻璃纖維制品（4）高效過濾器（HEPA：主要用于濾除小于1微米的塵埃顆粒，一般裝于凈化空調通

18、 風系統末端，即高效送風口上，可選用 GB-01型高效濾器，濾材為超細玻璃纖維紙，濾塵效 率為9997鳩上，高效濾器的特點是效力高、阻力大。高效濾器一般能用 2-3年。據國外最新研究資料顯示，高效濾器對細菌（1微米以上的生物體）的穿透率為0 0001% 對病毒（0 3微米以上的生物體）的穿透率為0 0036%因此HEPA寸細菌的濾除率基本上是100% 即通過合格高效過濾器的空氣可視為無菌。各種過濾器性能別過濾對象濾材對阻力mm F2O濾速M/S和安裝位置初效> 10粗中孔泡沫塑料V 20%V 30 4-1 2新風過濾中效1-10中細孔泡沫塑料20-50%V100 2-0 4風機后亞咼效V

19、 5玻璃纖維、短纖維濾紙90-99 9%V15001-0 03潔凈室送風口咼效V 1玻璃纖維、合成纖維> 9991%V 25001-0 03潔凈室送風口我國空氣過濾器分類表4-1性能指標類別額定風量下的效率（%20%額定風量 下的效率（%額定風量下 的初陰力（pa）注粗效:粒徑5卩m 80> n20-< 50效率為大氣塵中效粒徑1卩m 70> n20-< 80計數效率高中效粒徑1卩m 99> n70-< 100來咼效粒徑0.5卩m 99.9> n-< 120> 95咼效A> 99.9-< 190A B、C、三類B>

20、99.99> 99.99< 220效率為鈉焰法C> 99.999> 99.999< 250效率；D類效率D粒徑0.1卩m > 99.999粒徑0.1卩< 280為計數效率；C、m99.999D類出廠要檢漏5、靜電自凈器小規模的獨立潔凈室常用的一種靜電除塵設備靜電自凈器。在亂流潔凈室中，由于送風方式的局限性，一些地方表成渦流，如房間的四個角落，這些 地方很難通過室內氣流組織得到凈化處理，由于渦流區的存在，而同時又有塵源，將對房間 潔凈度產生很大的影響。為了降低這些地方的含塵濃度，可以采用一種局部凈化設備一一自 凈器，它使局部氣流通過它反復循環而得到凈化處

21、理。靜電自凈器由于阻力很小，整機只有 10-20pa，可用軸流風扇，噪音極低，而且還有小巧靈活、使用方便等優點，所以特別適合于 小型潔凈室內空氣的自凈處理。如在靜電自凈器中加一層活性碳過濾器，則還有吸附煙氣、二氧化碳氣等作用?，F在，這 種靜電自凈器不僅用在潔凈房間起自凈作用。實測表明，一臺效率為95%勺靜電自凈器，在一間25mi的房間中運行一個半小時，房間含塵濃度可降到原來的1/8，菌落數可降到原來的1/6。在潔凈度要求高的場合，靜電除塵設備不宜作為末級過濾器使用， 以免塵粒再飛散時造成 意外的后果。&潔凈室的潔凈度檢測方法和措施潔凈廠房潔凈度（塵埃顆粒數及微生物菌落數）的測定一般可分

22、為三種狀態：A、 空態指潔凈廠房建好后所有設備尚未放入時的潔凈室中的潔凈度，空態一般不含生 產設備的動態工況。B、靜態 指生產設備機器運轉或空轉，不帶生產狀況下的熱濕量和產塵量， 但無人生產， 此時潔凈廠房在各處都應達到相應的潔凈度級別。C、動態 指生產工況中的狀態。生產過程中產品暴露的周圍區域應達到規定的潔凈度。藥品生產環境的塵埃顆粒數及細菌菌落數的測定方法可參見衛生部藥品監督辦公室編寫 出版的藥品生產監督檢查參考資料及潔凈室施工驗收規范等文獻。五、GMP對生產設備的一般要求GMP寸設備的要求除了設備的設計應符合生產工藝的要求外，最重要的原則是設備應能防 止交叉污染，設備本身不影響產品質量，

23、并便于清潔和維護，設備的設計和布局能使產生差 錯的危險減至最低限度。1、 生產設備應與所采用的工藝及生產的產品相適應，設備的性能技術指標符合設計標準， 新設備安裝后應進行試車和必要的驗證。2、設備的放置在潔凈室應有足夠的空間而不擁擠，不因設備放置的不合理而易于造成差 錯的發生和不利于清潔維修。3、生產無菌制劑的設備如大輸液、注射劑、凍干針劑等灌封設備最好本身具有層流凈化 裝置，易于達到潔凈度要求，能在最大程度上避免微生物及塵埃顆粒的污染。對于固體制劑 中的片劑、膠囊劑、顆粒劑等生產過程中粉塵的處置和防止交叉污染是十分突出和困難的問 題，除了盡可能使用密閉操作系統外，如粉碎、稱量、混合、過篩、烘

24、干、整粒等制粒生產設備應合理的設計塵器過濾系統，既克服交叉污染又能最大限度的減少投資和運行成本4、防止交叉污染的另一重要措施是設備應易清洗、某些部分能夠拆卸。設備的清洗是所 有的GMP都作為重要的規定之一。設備清洗應制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后 的檢查、清洗周期等內容的清潔規程。對于生產中所用的容器，使用后應立即清洗，也應制 訂清潔規程，對設備的清洗應有記錄。5、設備與其加工的產品直接接觸部位及設備的表面不應與產品發生化學反應、合成作用 或吸附作用。6設備不應因密封套泄漏、潤滑油滴漏而造成產品的污染。7、洗凈后的設備、應放于潔凈干燥的環境中，使用前應檢查是否已符合潔凈的要求。8、用

25、于生產和檢驗的儀器、儀表、量器、衡具等的適應范圍和精密度應有規定、定期校 正并有記錄。9、所有設備均有使用、清潔狀態標志標簽。10、不合格或不使用的設備不放在生產區內。11、設備應有設備檔案及維修保養記錄，如有設備驗證還應有驗證記錄。六、GMP對衛生學的要求1、新GMP規范關于衛生學方面的內容主要包括環境衛生、人員衛生、工藝衛生及衛生教育等方面，其衛生狀況的優劣與藥品質量有著直接的聯系。就GMP勺原則來說，藥品生產對衛生的要求應是十分嚴格的，其措施應是綜合性的并貫穿于整個生產過程，衛生與硬件、衛生管理與生產管理也必須互相配合，共同加強才能保證所生產的藥品質量系指生產區、生產廠房及其周圍衛生要求

26、，也包括水和空氣。主要指藥品生產現場人員的衛生要求。與所用的物料、生產流程和設備等衛生要求有關。微生物污染的重要因素表現在以下七項：建筑物環境條件；制藥設備、用具； 人員；原料；包裝材料；水；生產工藝（包括處方和制備方法）2、這些因素中最重要的應是（3） - （ 7）項，而其中人員被認為是最大的污染源。以下針對生產管理人員作生理學的分析:人員.即操作人員，只要不是無人工廠，與生產的全部過程都有關聯，認為是引起微生物污染的最大要素。健康人每日排泄的微生物數目相當于1014的程度，其中約1/1000是大腸桿菌。工作服等污染程度調查結果如下表一所示。特別是口罩和襪子最引人注目，使用一日 后，從內側檢

27、出的細菌約是外側的 100倍。由此可知從人體內排泄的微生物污染程度不是難 理解的。此外使用一日后的毛巾污染情況如表二所示。不僅細菌數目增加到使用前的10-105倍，而且對大腸桿菌類染色檢查呈陽性，洗手后的擦手巾，不用說也有手被污染的可能性， 那么最好采用使用后扔掉的紙手巾為好。各種著衣的污染情況表一著衣種類測定日期細菌數/100CM上衣內側使用5日后300外側200褲子內側使用5日后450外側70帽子內側使用5日后100外側150口罩內側使用1日后422 10外側100襪子內側使用1日后3 104外側2,800這樣一來人員成了最大的污染源，所以，即使是生產非無菌制劑的固體制劑，操作人員 在進入

28、操作室也必須嚴格執行洗手制度，按工藝要求進行消毒，另外盡可能在避免暴露皮膚， 穿戴好工作服等，因此加強工藝衛生管理方面是非常重要的。其次掌握操作人員的健康狀況 也是極重要的，患病或有外傷的操作人員要暫時調換另外崗位，這一點GMP有明確規定并應嚴格執行。毛巾污染情況表二測定對象測定日期細困數有尢大腸桿困毛巾使用前40-240/100CM2無使用1日后105-108/100CM有紙手巾使用前50-500 個/1 張（24 27CM無99版GMP對工作服的選材，款式、穿戴方式、工作服的清洗和滅菌方法等均提出了具體要求，并規定不同生產操作工作區及不同潔凈區的不得混用。為了防止由工作服帶來的污 染，加強

29、工作服的管理和嚴格執行更換專用服裝是很重要的。七、GMP對生產、管理的要求1、GMP對原料、輔料及包裝材料的要求例如膠囊劑的生產由于膠囊本身含約 15%勺水分，是適合生物繁殖的極好材料，所以購進 膠囊時，應嚴格進行活菌數管理，且必須在適當條件下保存，一般生產膠囊工作使用環氧乙 烷滅菌。包裝材料與原輔料一樣，包裝材料也是微生物污染的一大因素，特別是不能進行清洗、 滅菌即用于固體制劑包裝的材料，如塑料薄膜、鋁箔類這些材料在高溫下成型，剛生產之后 不會受到污染，但在包扎、保管過程中往往會被微生物污染，故藥品包裝材料的保管很重要。微生物污染包裝材料的數據材料名稱細困數（個/10 cm ）聚乙烯袋吸塑包

30、裝薄膜帶狀包裝薄膜供干燥膠囊用的干燥劑填料233.7合成樹脂管0-7.0(0-0.1)金屬管0-0.5合成樹脂容器0-1.6(0-0.1)再如包裝材料混入的異物尚有昆蟲、毛發、有色物、垃圾、材料悄、樹脂渣塊狀物，油狀物、纖維、紙悄及由原料、添加物混入的異物。特別是薄膜、鋁箔類，因進貨后沒有清潔工序，包括由于靜電作用吸附的塵埃，混入最終產品的概率極高。美國的GMP寸易受污染的原料與直接接觸藥品的包裝容器、塞子等，都要求同時進行微生物檢驗。2、GMP對生產管理的特殊規定GMP勺很多原則與要求實際上都是要在生產過程和生產操作中實施和體現的，應強調以下這些方面：每一產品均應制訂工藝規程及崗位操作規則，

31、對生產工藝規程的內容都提出了原則性的強制要求對工藝規程及崗位操作規則的制訂和修訂均應按一定的程序進行，一但使用，不得任意修改，如需修改時，必須按規定的程序辦理。實際操作必需嚴格按規定的規程進行，如遇到非正常的情況時，必需由生產管理部門 會同質量管理部門提出處理方案，經批準后方可繼續生產。生產操作應按規定的規程進行，即所有物料及產品的處理，例如：驗收、待驗、取樣、貯存、加工、包裝、貼簽和發放等均應按照規程或生產指令進行，并應有記錄。對每批加工的產品均應有批生產記錄，并應簽字、保存。批生產記錄應以生產指令及 現行已批準的生產工藝規程為依據。記錄應按生產批次進行。批號的劃分原則，關系到所生產的產品的

32、產量和質量能否一致，即同一批號的產品的質量是否均一的問題。進入 100級、 10000 級、 100000級或 300000級的潔凈廠房的人數應有限制。每批產品的每一生產階段完成后應進行清場及填寫清場記錄。清場記錄應納入批生產 記錄。除工藝用水有嚴格的質量和安裝要求外，潔凈區的洗手消毒用水也有純水或去離子水 的要求。3、包裝與貼簽的管理建立包裝操作規程應特別注意使產生交叉污染、混亂或差錯的危險降至最小限度。因此，不同產品不應在鄰近的包裝線或包裝臺上應有表時正在進行包裝的產品名稱及批號的標志；包裝車間應嚴格實行清場制度，包裝操作開始前，應認真檢查工作區、包裝生產線、象形字機及其它設備是否清潔，特

33、別要注意發現有無其它任何產品、物料、標簽、說明書遺留在生 產現場，因為這些均可能造成嚴重的差錯事故。新規范規定藥品的標簽、使用說明書應 與衛生行政部門批準的內容相一致。對分別進行印字操作（如批號、失效期） ，特別是手工印字操作在包裝操作過程中應注意 檢查，防止出差錯。包裝操作全部完成后，應將已印刷批號而沒有用完的包裝材料全部消毀，消毀情況應有 記錄。對于沒有印制批號的包裝材料，可以退回倉庫存放。4、管理文件的編制執行“標準操作規程”英文名 Standaed operation process 簡稱SOP是將共性的操作編制成書面程序，匯訂成冊，經批準后執行。使如設備的操作、維護和清洗；廠房的清洗

34、和消毒 方法；廠房潔凈度的監測；取樣與自檢，工藝用水的制備及質量分析；制劑加工中的共性操 作等。這樣在生產文件中只需給出特定的操作規程，其它可按SOP國外藥品生產企業 SOP是很重要的一種軟件。它的生產指令每一種批量生產的產品均要有經批準的處方及生產指令。為規定生產中使 用的所有原料、輔料和全部加工操作在內的一個文件或一套文件。八、GMP對制藥企業生產廠房的要求1、總體要求廠址選擇一 在條件可能的情況下，盡量選在周轉環境較清潔和綠化較好的地區，并盡 量遠離鐵路、公路、機場（尤其是防振要求高的潔凈室），與交通干道之間的距離不宜小于 50cm。 不要選在多風沙的地區和有嚴重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污

35、染的工業區。若條件不允許，必 須位于工業污染或其它人為灰塵較嚴重的地區時，要在其全年主導風向的上風側。不論是新建或改建的潔凈車間周圍都要進行綠化，車間四周應設消防車道，廠區的路面盡 量選用堅固、起塵少的材料。工藝布置 在不影響生產情況下，為了減少交叉污染和便于系統布置， 盡量將潔凈度要 求相同的潔凈室安排在一起。潔凈室內只布置必要的工藝設備，容易產生灰塵和有害氣體的 工藝設備或輔機盡量布置在潔凈室的外部。在同一潔凈室內，盡量將潔凈度要求高的工序布 置在潔凈氣流首先到達的區域，容易產生污染的工序布置在靠近回、排風口的位置。建筑要求一潔凈室的位置要盡量設在人流少的地方，人流方向要由低潔凈度的潔凈室

36、 向高一級的潔凈室過渡，在潔凈室內一般采用上送下回方式。上送上回方式雖然在某些空態測定中可能達到設計潔凈度級別，但在動態時很不利于排除污染，所以是不宜推薦的方式，這是因為：（1）上送上回容易形成某一高度上某一區域氣流趨向停滯，當使微粒的上升力和重力相 抵時，易使大微粒（主要是5卩m微粒）停留在某一空間區域，所以不利于排除塵粒和保證工 作區工作風速（對于局部百級）；（2）容易造成氣流短路，使一部潔凈氣流和新風不能參與全室的作用，因而降低了潔凈 效果和衛生效果；（3）容易使污染微粒在上升排出過程中污染其經過的操作點，在潔凈走廊由于沒有操作點，如用上回則一般不存在這種危險，在其兩邊房間之間沒有特別的

37、交叉污染的條件下，采用上送上回方式是可以允許的一一僅指 30萬級的低要求潔凈室采用。藥品生產企業的廠房與設施是指制劑、 原料藥、藥用輔料和直接接角藥品的藥用包裝材料 生產中所需的建筑物以及與工藝配套的公用工程。藥品生產企業為了消除混藥和污染，或將這種可能性降至最低，必須要有整潔的生產環 境及與所生產醫藥用品相適應的廠房設施，這包括規范標準化廠房以及相配套的凈化空氣處 理系統、照明、通風、水、氣體、洗滌與衛生設施、安全設施等。這里講的制藥生產企業的 廠房與設施就是指藥品生產所需的環境保證條件。因為廠房與設施是藥品生產的根本條件，是實現 GMP的“硬件” ，WHO及各國的GMP 中均有廠房設施專門

38、的章節；我國的GMP1999年修訂版亦對廠房與設施條件做了具體要求。藥品生產企業為了防止來自各種渠道的污染，采取了多方面的污染控制措施。普遍采用潔凈技術，并初步形成了綜合性的潔凈技術體系作為潔凈室的主要組成部分。空氣凈化是極 為重要的，它與潔凈室的建筑設計有著極為密切的相互依存關系。純水及高純工業氣體也是 經常遇到，它們雖各有其可以安置在潔凈廠房外的獨立制備工藝，但往往由于生產中的種種 特定條件，其使用點一般均在潔凈室內。美國宇航標準中的潔凈度級別表表級別微粒生物微粒粒徑最大數量浮游最大數量沉降量（i m（粒 /ft3）（粒 /L）（粒 /ft3）（粒/L）（粒/ft3 周）（粒/100100

39、3501000351200 :1290010000> 0510000350050 0176600064600> 056525100000> 051000003500250 088430000323000> 05700251978年國際空氣潔凈度標準（草案）表二級 別空氣中生物和非生物微粒總 數051 m微粒的最大數量空氣中生物微粒單位容積 空氣中活性菌落最大數量表面生物微粒沉降菌落最大數量（ft3）（L）（ft3）（L）（粒/ft2 d）（粒/m2 周）1不控制不控制不控制21000003500250 0884200323000310000350050 01764064

40、600410035010 00358129005100350 040 001435200美國聯邦標準從209C開始一直到209E都明確提出空氣潔凈度級別和生物微粒之間還沒有建立起確定 的關系，都沒有給出和微?？倲迪鄬纳镂⒘盗康囊幎āＳ捎谏a的需要，從 209C開始出了比100級更高的級別0 5m10級、1級或者0 1卩m 10級、1級。美國聯邦標準209E表三級別級別的濃度上限0 1 m0 2 m0 3卩m0 5 m5m單位體積單位體積單位體積單位體積單位體積國際英制(m3)(ft3)(m3)(ft")(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)M13509.917

41、5.72.140.87510.00.283M1.51124035. 02657.5030.93.0035.31.00M2350099. 175721.41068.751002.83M2.51012400350265075.030930.035310.0M3350009917570214106087.5100028.3M3.51002650075030903003530100M4757002140106008751000283M4.510003530010002477.00M5100000283061817.5M5.51000035300010000247070.0M61000000283006

42、180175M6.5100000355300010000024700700M710000000283000618001750關于工業用潔凈室方面的指南、規定、標準參考資料、解說和實際用例，我國過去已經發表介紹了許多?？諝庵械膽腋m埃的控制技術，70年代初期在我國藥品生產企業運用中還是先進技術，而現在已從一般塵埃的控制轉變到生物微粒的控制。目前在生物凈化的名義下， 正以醫院為中心，向著新的領域繼續發展，形成了生物潔凈技術。在藥品生產企業潔凈室的發展過程中，1950年高效過濾器的研制，1962年層流（現在稱 單向流）概念在潔凈室方面的應用以及 1963年美國聯邦標準209的發表，都是很大的技術革

43、新。若沒有高效過濾器的發展，便無法以用 0.5um懸浮塵粒來規定空氣潔凈度（附表三）。水與工業氣體在藥品生產上都普遍使用，它們或者與產品多次接觸，或者直接參與產品 的化學、物理過程，它們的純凈程度往往要比空氣潔凈程度對于產品質量有更加直接的影響。2 、制藥生產企業潔凈室的特點GMP規定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產 均應在潔凈區域內進行。藥品生產企業的潔凈室或潔凈區系指對塵粒及微生物污染需進行規 定的環境控制的區域，其建筑結構、設備及其使用均具有減少對該區域污染源的介入、產生 和滯留的功能。因此藥品生產企業的潔凈室有其自身的特點，它同時兼顧了諸如電子行業

44、的 以控制微塵顆粒為目的的工業潔凈廠房以及醫院手術室等以控制微生物為主要目的的生物潔 凈室的要求?？刂骗h境中的微塵顆粒，對藥品生產企業潔凈室同樣重要。微塵顆粒特別是塵粒存在直接質量及寄生了微生物危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如污染了712um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導致熱原反應、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴重的 會致人死命。微塵顆粒進入血管系統對人體的危害，與粒子數量、粒徑及理化性質有關。因 而一些國家紛紛各自對此做出限制性規定：USPXX版規定每瓶輸液中大于或等于10u m的粒子 不得超過10000個，大于或等于25um的粒子不得超過2000個；BP自1973年版起規定

45、朦朧， 每ml輸液中大于或等于2um的粒子不得超過1000個，大于或等于5um的粒子不得超過100 我國藥典1985年版也首次對輸液不沉性微粒作出限定，規定每毫升輸液中大于或等于10um的粒子不得超過50個，大于或等于25um粒止不得超過5個。除輸液外，其它注射劑、滴眼 濟和口服劑等也都要求在潔凈的環境中生產，只是各自要求的潔凈度不盡相同。根據這個要 求，在設計藥品生產企業潔凈室時，必須對可能產生微粒、塵埃的環節，如室內裝修、環境 空氣、設備、設施、容器、工具等做出必要的規定，此外還必須對進入潔凈廠房的人員和物 料進行凈化處理，分為人流通道和物流通道。然而，藥品生產企業潔凈室對環境潔凈度的控制

46、尚不僅限于微粒。藥品，鑒于它治病救人的特殊作用，在生產環境中除了對非生命污染物一微粒要加以限 制外，還必須對有生命的污染物一微生物做出必要的規定。害為它們對藥品的污染要比微粒 更甚，不加以控制則對人體危害更為嚴重。微生物多指細菌和真菌可以在一切地方產生，有 很強的繁殖力。空氣中的微生物多數附著灰塵上，也有的以芽抱狀態懸浮在空氣中。微生物 產生、附著而給特定的環境帶來的不良影響。由于微生物不斷生長和繁殖，因此，它是“活 的粒子”。不同環境中微生物量也不相同（表 2-1 ）。在溫度溫度條件適宜的情況下，它們一晝 夜可增殖10的21-24倍，因而對微生物的控制尤為重要，也更為棘手。對制藥待業造成污染

47、 主要是微塵、細菌、病毒、熱原、過敏性物質。注射藥如果污染了細菌，輕則局部紅腫化膿， 重則可引起全身細菌性感染性疾病?？诜巴庥盟幊瞬荒苡写竽c桿菌、綠膿桿菌、金黃色 葡萄球菌、活螨和螨卵外，對霉菌和雜菌也要進行限制（表 2-2 ）。正是這些原因，藥品生產企業潔凈室必須同時對生產環境中的微粒和微生物加以控制。衛生部頒布的GMP第十四條中提出的潔凈級別（表2-3）就體現了這方面的要求，同時也反映 出藥品生產企業潔凈室不同于其它工業潔凈廠房的特點。表2-1不同環境微生物量環境土壤水空氣人本皮膚地板微生物量1041010101(f101(f110410103/g/g/ft 3/in 2/in 2表2

48、-2藥品的微生物檢查要求類別劑型含細菌量含霉菌量附注固體不含生藥原料口服劑1000 個/g 或 ml100個/g或m不得檢出大腸桿菌含生藥原料片劑<1000 個 /g500 個 /g不得檢出大腸桿菌丸劑50000 個 /g500 個 /g散劑100000 個 /g500 個 /g液體制劑100 個/gml100 個 /gml眼藥100 個/gml不得有不得檢出綠濃桿菌:陰道、創傷用100 個/gml100 個 /gml不得檢出破傷風桿菌、綠膿桿菌潔凈室操作人員不同狀態時的產塵量表粒徑（卩m微粒數量（粒/人min工作服活動程度說明> 0.52X 106 3X 107做廣播體操>

49、 0.30.63 X 106頭上下左右活動0.85 X 106上體運動2.7 X 106潔凈工作服身體彎曲2.8 X 106踏步(0.250.5)6X 10步行,速度約0.8m/s0.27 X 106步行,110步/min2.6 X 106.6布工作服步行,110步/min(0.73) X10身體蹲立或旋轉潔凈工作服步行,速度：表2-3 潔凈級別要求潔凈級別塵粒數/m3活微生物數/m3換氣次數>0 5 卩 m>05 卩 m100<3,5000<5垂直層流03m/s10,000 級<35, 500<2,00<100>20 次/h100,000 級&

50、lt;3,500,500<20,000<500>15 次/h無論是哪個國家的GMP其基本目的都在于將人為的差錯控制到最低限度，有效地防止藥品受到污染和質量下降，建立起完整的質量保證體系等三個方面。因此，作為藥品生產必要 條件的廠房、設施、設備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿足。九、空氣凈化措施藥品生產企業潔凈室的頭等重要任務就是要控制室內空氣浮游微粒及細菌對生產的污染，使室內生產環境的空氣潔凈度符合工藝要求，一般采取的空氣凈化措施主要有三個：首 先是空氣過濾利用過濾器有效地控制從室外引入室內全部空氣的潔凈度，由于細菌都依 附在懸浮顆粒上，微粒過濾掉了細菌也能過濾掉；其

51、次是組織氣流排污，在室內組織起特定 形式和強度的氣流，利用潔凈空氣把生產環境中產生的污染物排除出去；再次是提高室內空 氣靜壓，防止外界污染空氣從門及各種縫隙部位侵入室內。1 、空氣過濾空氣過濾器是當前空氣凈化最重要的手段?？諝膺^濾器的性能有風量、過濾效率、空氣 阻力和容塵量，它們是評價空氣過濾器的四項主要指標，過濾器應用率高、阻力小而容塵量 大。（一）風量通過過濾器的風量=過濾器面風速（m/s）x過濾器截面積（m2 x 3600m3/h（二）過濾效率在額定風量下，過濾器前后空氣含塵濃度 N1、N2之差與過濾器前空氣含塵濃度的百分比 稱為過濾功率A。用公式表示為：N1-N2Ma = 勺00%=（

52、1） "00%NiZ當含塵濃度以計重濃度“ mg/m3表示時，求出的效率為計重效率；以大于或等于某一粒徑（例如0.3um或0.5um等）的顆粒計數濃度“個/L”表示時，求出的效率為計數效率； 計數效率中若按材料徑范圍的顆料濃度來表示則粒徑分為組計數效率。用穿透率來評價過濾器的最終效果往往更為直觀。穿透率K是指過濾器后與過濾器前空氣含塵濃度的百分比。用公式表示為：N2K=1- a = 100%N iK 值比較明確地反映了過濾后的空氣含塵量，又同時表達了過濾的效果。例如：兩臺高效過濾器（HEPA的過濾效率分別是99。99呀口 99。98%看起來性能很接近，實則其穿透率相 差一倍。用DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）法檢漏就是基于過濾器的穿透率。（三）阻力空氣流經過濾器所遇的阻力是 HVAC系統總阻力的組成部分。阻力隨濾速的增高而增大。 故評價過濾器的阻力須以額定風量為前提，過濾器的阻力又隨容塵的增加而升高；新過濾器 使用時的阻力叫初阻力，容塵量達到規定最大值時的阻力叫終能力。一般中效與高效過濾器 的終阻力大約