1、第十四章心血管疾病的溶栓、抗栓治療近年來大量的實驗及臨床研究表明，較多心血管疾病的病理及病理生理改變為非保護性(病理性)的血栓形成提供了條件。且一旦血栓形成，有時可使病情急劇惡化甚至導致死亡，如冠狀動脈粥樣硬化基礎上的血栓形成而致急性心肌梗死；又如在慢性心房顫動時，心房內的血液淤滯形成血栓，在一定條件下可沿血流前行造成心外的器官栓塞，如腦梗死。因此，溶栓和防止血栓形成已成為心血管疾病治療中非常重要的組成部分。有關血栓形成及血栓溶解的相關因素及病理生理過程在血液系統疾病中已詳述。本章僅就與心血管疾病有關的內容進行討論。第一節 心血管疾病中常用的抗栓及溶栓藥物【抗栓(凝)藥物】凝血酶和血小板的作用

2、是血栓形成中相互促進的兩個主要環節。因此，抗栓治療主要針對兩個環節，分別稱為抗凝治療和抗血小板治療。動脈管腔小，壓力高，血液流速快，剪切應力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，因此血小板在動脈血栓的形成過程中起著更大的作用，動脈血栓的防治應以抗血小板為主。靜脈管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應力小，血小板不易聚集；但易于觸發、激活、啟動內源性凝血系統，形成纖維蛋白血栓，其中血小板成分相對較少，靜脈系統血栓的防治應主要針對凝血酶。但在許多情況下，理想的抗栓治療可能需要同時使用抗凝和抗血小板藥物，如在急性冠狀動脈綜合征時。(一)抗凝藥物分類1間接凝血酶抑制劑 普通肝素、低分子肝素，主要是通過激

3、活抗凝血酶發揮抗凝作用；2直接凝血酶抑制劑 重組水蛭素及其衍生物等，直接抑制凝血酶的活性；3凝血酶生成抑制劑 因子Xa、a、a抑制劑，組織因子途徑抑制物等，這類藥物只抑制凝血酶的產生；4重組內源性抗凝劑 活化的蛋白C、抗凝血酶、肝素輔因子等；5凝血酶受體拮抗劑 凝血酶受體拮抗肽；6維生素K依賴性抗凝劑 抑制肝臟合成的凝血因子、X的活化，主要有香豆素類，如華法林；7去纖維蛋白原制劑 去纖酶等。(二)抗血小板藥物及其分類抗血小板藥物主要是通過不同的途徑或針對不同的靶點降低血小板的黏附和聚集功能，從而減少血栓形成的發生率。1抑制血小板花生四烯酸代謝(1)環氧化酶抑制劑以阿司匹林為代表，為目前使用最廣

4、泛的抗血小板聚集的藥物；(2)血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑和TXA2受體拮抗劑等；2血小板膜受體拮抗劑(1)血小板ADP受體拮抗劑：氯吡格雷、噻氯匹定；(2)血小板GPba受體拮抗劑：阿昔單抗、替羅非班等；(3)其他如血小板GPb受體拮抗劑、血小板血清素受體拮抗劑及血小板凝血酶受體拮抗劑等，目前尚未在臨床上廣泛應用。3增加血小板內環腺苷酸(cAMP)的藥物前列環素(PGI2)、前列腺素E1及其衍生物、雙嘧達莫、西洛他唑等?！纠w溶藥物】溶栓藥物(thrombolytic)應該稱為纖溶藥物(fibrinolytic)更為確切，因為所有這些藥物都是纖溶酶原激活劑，進人體內激活纖溶酶原形成纖溶酶

5、，使纖維蛋白降解，溶解已形成的纖維蛋白血栓，同時不同程度的降解纖維蛋白原。纖溶藥物不能溶解血小板血栓，甚至還激活血小板。纖溶藥物按照纖維蛋白選擇性可大致劃分為以下幾類：(一)第一代纖溶藥物尿激酶、鏈激酶，不具有纖維蛋白選擇性，對血漿中纖維蛋白原的降解作用明顯，可致全身纖溶狀態。(二)第二代纖溶藥物組織型纖溶酶原激活劑，瑞替普酶(tPA)、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(scuPA)、重組葡萄球菌激酶及其衍生物等，具有纖維蛋白選擇特性，主要溶解已形成的纖維蛋白血栓，而對血漿中纖維蛋白原的降解作用較弱；乙?；w溶酶原一鏈激酶激活劑復合物(anistreplase，APSAC)是具有相對纖維蛋白選擇特性

6、的纖溶藥物。(三)第三代纖溶藥物主要特點是半衰期延長，血漿清除減慢，有的還增加了纖維蛋白親和力，更適合靜脈推注給藥，包括tPA的變異體r-PA(Reteplase)、替奈普酶(TNKtPA，Tenecteplase)、拉諾替普酶(n-PA，Lanoteplase)等。第二節 常見心血管疾病的抗栓及溶栓治療【急性ST段拾高的心肌梗死】在冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂的基礎上繼發血栓形成，如果血栓完全、持續的閉塞冠狀動脈，臨床上常表現為ST段抬高的心肌梗死，閉塞性血栓的主要成分是以纖維蛋白作為網架結構的“紅色血栓”，是纖溶藥物作用的底物。治療急性心肌梗死的首要目標是盡快給予再灌注治療，開通梗死的相關血管

7、。治療方法包括溶栓治療(thrombolytic ther。apy)、經皮冠狀動脈介入治療(PCI)等，再灌注治療的效益已被充分肯定。(一)溶栓治療靜脈溶栓治療簡便易行，目前仍是大多數醫院采用的主要干預手段。所有在癥狀發作后12小時內就診的ST段抬高心肌梗死患者，若無禁忌證均可考慮溶栓治療。發病雖然大于12小時但仍有進行性胸痛和心電圖ST段抬高者，也可考慮溶栓治療。溶栓治療的獲益與發病至溶栓開始的時間密切相關。溶栓越早，挽救心肌就越多，患者獲益越多。縮短發病至人院時間以及人院至溶栓開始的時間是提高溶栓獲益的重要措施。開展院前溶栓有助于縮短發病至溶栓開始的時間。如果患者到達的首診醫院既可以進行直

8、接PCI也可以溶栓治療，根據癥狀發作的時間和危險性、出血并發癥的危險和轉運至導管時所需時間，綜合考慮選擇恰當的血管開通策略。如果發病時間<3小時，而且導管治療無延誤，溶栓和直接PCI效果無顯著差別；癥狀發作超過3小時，直接PCI優于溶栓治療；但患者到達醫院后，如不能在90分鐘內進行直接：PCI，又沒有溶栓禁忌證應首先溶栓治療。溶栓治療后，再次發生血栓閉塞導致再梗死的患者應該選擇PCI。如無條件，再次溶栓仍能開通冠狀動脈。如果為早期(溶栓后1小時內)再梗死，半量tPA即有效。鏈激酶有抗原性，但在第一次應用后的45天以內尚未產生抗體，可以重復使用，但以非免疫源性制劑更為合適，如tPA、rPA

9、和TNKPA。溶栓療法亦存在不足，梗死相關血管的再通率偏低，90分鐘冠狀動脈造影顯示血流達到TIMI級的比率僅為5060，而在達到TIMI 級血流的患者，其中半數沒有實現心肌水平的充分再灌注；許多患者因適應證和禁忌證的關系，不能接受溶栓治療，臨床應用受到限制；溶栓后血管殘余狹窄仍然存在，缺血事件復發率高，因心肌再缺血而行介入治療的比率較高。(二)抗栓治療作為溶栓的輔助治療，抗栓治療的目的在于提高開通的速率和開通的比率，尤其提高心肌水平的再灌注，減少溶栓后的血栓性再閉塞和再梗死。目前，急性心肌梗死后抗栓治療的主要藥物包括抗血小板和抗凝。1抗血小板治療一旦患者診斷為急性心肌梗死，應盡快給予阿司匹林

10、160325mg嚼碎后服用，同時給予氯吡格雷75300mg。2抗凝治療未采用溶栓治療的患者，給予普通肝素靜脈持續注射至少48小時，監測APTT在目標范圍，或低分子肝素皮下注射每天兩次，療效相當，可能減少出血并發癥。采用靜脈溶栓治療的患者，應該根據溶栓藥物的種類選擇抗凝治療。鏈激酶溶栓可以不必同時抗凝。尿激酶溶栓后使用普通肝素靜脈給藥是否能提高療效尚無可靠證據。tPA及其他第三代溶栓藥物常規使用普通肝素。肝素的用法是60Ukg(最大4000U)靜推，接著12U(kg·h)(最大1000Uh)靜滴，溶栓開始3小時后測定APTT，維持APTT于5070秒，持續48小時。48小時以后根據情況

11、決定是否繼續應用。也可以采用低分子肝素替代普通肝素，根據體重調整劑量。(三)溶栓治療的出血并發癥溶栓治療最嚴重的并發癥是顱內出血。鏈激酶溶栓顱內出血的發生率在O5以下，tPA及第三代溶栓藥物顱內出血發生率在O51。如患者發生嚴重頭痛、視覺障礙、意識障礙等，應考慮此診斷。顱內出血的危險因素包括：年齡>75歲，使用纖維蛋白特異性溶栓藥物，腦血管病史、女性、低體重者、人院時血壓高等。另外，也與靜脈肝素的劑量有關。其他出血并發癥尚有胃腸道、腹膜后和其他部位出血，但如及時診斷和治療常不致危及生命。(四)二級預防心肌梗死后使用阿司匹林能減少近期血管性死亡、非致命再梗死和非致命性腦卒中。如無禁忌，心肌

12、梗死后應無限期使用阿司匹林?！痉荢T段抬高的急性冠狀動脈綜合征】非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征包括非ST段抬高心肌梗死和不穩定性心絞痛，其病理生理機制也是在斑塊破裂基礎上形成血栓，但多數未使冠狀動脈完全閉塞，血栓成分主要是以血小板為主的“白色血栓”。治療的主要措施是積極抗血栓形成、抗缺血治療，高?；颊呤褂脧娦Э寡ㄋ幬?，并進行早期介入干千面非ST段抬高急件冠狀動脈綜合征溶栓治療無益，甚至有害。(一)急性期抗栓治療阿司匹林聯合普通肝素或低分子肝素是ST段不抬高急性冠狀動脈綜合征患者治療的基礎。與普通肝素比較，低分子肝素療效相當，可以皮下注射、不需要監測，更加方便。高危患者(如血肌鈣蛋白升高)，無

13、論是否行PCI治療，在阿司匹林和肝素的基礎上加用血小板糖蛋白ba受體拮抗劑能夠明顯減低死亡和進展為sT段抬高心肌梗死的發生率。無論高危、低危，行介入治療還是非介入治療，加用氯吡格雷都能在阿司匹林加肝素(低分子肝素)已經獲益的基礎上，進一步降低心血管事件。如果擬行冠狀動脈旁路手術，應暫時不用氯吡格雷，并在預定手術時間前5天開始停用阿司匹林。(二)二級預防如無禁忌，急性冠狀動脈綜合征后應該無限期應用阿司匹林，如果阿司匹林過敏或者不能耐受，可選用氯吡格雷替代。對于已行PCI的患者宜加用氯吡格雷(詳見下節)?！綪CI的抗栓治療】PCI術中適當使用抗血小板藥物，如阿司匹林、氯吡格雷和血小板膜糖蛋白ba受

14、體拮抗劑(GPba拮抗劑)及抗凝劑，如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)或直接凝血酶抑制劑，能改善患者的早期臨床預后和預防介入治療部位的并發癥。而長期抗血小板治療，可以改善患者的遠期預后。PCI術后，在長期口服阿司匹林的基礎上，根據患者植入支架的種類來決定聯合氯吡格雷的療程：裸金屬支架術后，75mgd，至少1個月；由于藥物涂層支架可能發生晚期血栓形成，因此患者至少服用612個月，如無出血風險可考慮延長治療。普通肝素是PCI術中最常用的抗凝劑，肝素劑量為60100IUkg，聯合使用GPba抑制劑時，肝素劑量為5060IUkg。也可靜脈推注低分子肝素替代普通肝素，依諾肝素O51mgkg。P

15、CI術后，無合并癥的成功PCI術后不常規應用靜脈肝素。但是Acs患者，術后突然停用肝素可能會出現“反跳”危險，如果有殘余血栓或夾層時也應繼續應用。目前ST段抬高的ACS術后一般維持48小時，而非ST段抬高的ACS術后臨床中多采用低分子肝素，一般7天?！緞用}血栓形成的一級預防】正常健康成人血管事件發生率非常低，口服阿司匹林預防的血管事件有限，反而增加了嚴重出血的風險。如果存在動脈粥樣血栓形成的危險因素，如患糖尿病，或已經存在心、腦或者外周血管疾病，則應考慮口服阿司匹林預防。對于高血壓患者，如果年齡大于50歲或者存在高脂血癥、糖尿病等，應口服阿司匹林預防。阿司匹林一級預防的劑量每日75100mg即

16、可，主要副作用是胃腸道反應和出血，尤其是消化道出血。目前尚沒有一種公認的檢測血小板功能的方法可作為抗血小板效果的指標?？寡“逅幬锏牡挚箍赡艽嬖?，但不能因此而放棄抗血小板治療?！拘脑葱阅X栓塞的預防】導致腦栓塞的心源性血栓栓子主要來自左心房，最常見的原因是風濕性心臟病二尖瓣病變及非瓣膜病伴心房顫動、人工瓣膜置換術后、二尖瓣脫垂、卵圓孔未閉等。也有來自左心室者，左室附壁血栓主要見于前壁大面積心肌梗死，尤其心功能較差者。此外，心肌病尤其伴心功能不全和心房顫動患者，也常并發血栓栓塞。(一)瓣膜病在瓣膜病患者中，二尖瓣病變導致的血栓栓塞發病率高于主動脈瓣病變，狹窄高于關閉不全，有房顫者高于無房顫者，心功

17、能差者高于心功能正常者。瓣膜病機械瓣置換的患者應終身華法林抗凝，抗凝強度至少維持INR的目標值在25(2O3O)。對于瓣膜病未換瓣者，持續房顫血栓栓塞的高?；颊咭矐掷m抗凝治療。(二)非瓣膜病性心房顫動非瓣膜病性心房顫動和由此導致的腦卒中發生率隨年齡增大而增加，總體上腦卒中年發生率約為5。華法林可明顯降低腦卒中的風險，華法林的抗凝強度應維持INR在2O3O(75歲以上老年人可維持INR在1625)。如果患者沒有抗凝治療的禁忌證，下列患者應該選擇華法林：有短暫腦缺血發作(TIA)、周圍血管栓塞或腦卒中病史；具有一項以上下列中危因素：年齡大于75歲、高血壓、左室功能低下或心力衰竭、糖尿病。僅具有一

18、項中危因素患者可以選擇阿司匹林或華法林。其他低?；颊呖蓱冒⑺酒チ?每日100300mg)。(三)房顫電復律如房顫發作持續時間超過48小時，患者發生血栓栓塞的風險非常大。應在復律(電復律或者藥物復律)前口服華法林3周，復律成功后再口服華法林4周，維持INR于2O3O。如房顫持續時間小于48小時或需要緊急電復律的患者，在復律前應使用肝素或者低分子肝素，復律成功后加用華法林。(四)華法林的用藥、監測和劑量調整口服華法林必須定期監測INR。華法林的初始劑量建議為3mgd；大于75歲的老年人和出血危險的患者，應從2mg開始，每天1次口服，目標INR依病情而定，一般為2O30。用藥前應了解患者的年齡、身體狀況、患病史(尤其是否有血液病和出血病史)、治療和用藥史、生活習慣等。應該嚴格掌握適應證，并評價患者的出血風險，盡量避免與阿司匹林聯合應用。用藥前常規測定INR，第3天再次測定INR，如果此時INR在15以下，應該增加05mgd；如果INR在15以上，可以暫時不增加劑量，7天后INR測定的結果；如果INR與基礎水平比較變化不大，可以增加1mgd。INR達到目標值并穩定后(連續兩次在治療的目標范圍)，每4周查1次INR。如遇INR過高或過低，應仔細尋找INR發生變化的原因，并且應該系列回顧近期測定的1NR數值。如果以往INR一直很