1、腎小管上皮細胞轉分化與糖尿病腎病文獻綜述腎小管上皮細胞轉分化是糖尿病腎病進展到末期的主要病理基礎， 也是腎小 管纖維化發生過程中的主要環節， 而糖尿病腎病是微血管病變中最為常見的并發 癥之一， 對糖尿病患者的生存質量有著嚴重的影響， 甚至會危機患者的生命。 綜 上所述，對腎小管上皮細胞轉分化與糖尿病腎病之間的關系進行深入研究， 探討 相關的發病機制、發展規律，有著重要的醫學價值。基于上述背景，本文查閱了 相關的醫學文獻， 并對學者的研究成果進行了綜述， 以期為課題的進一步研究提 供一些參考。一、有關腎小管上皮細胞轉分化的文獻綜述(一) 腎小管上皮細胞轉分化的概念早在 1995 年，腎小管上皮細

2、胞轉分化的理論變為提出， Strutz(1995)1 等 人對嚙齒類動物進行研究時發現， 該類動物的抗腎小管基底膜疾病模型中存在成 纖維細胞特異蛋白， 而這一物質也廣泛存在于腎小管上皮細胞中， 而腎小管上皮 細胞的結構形態也發生了明顯變化， 上皮細胞標志物角蛋白變少， 因此， 他們首 次提出了轉分化的概念。此后，有關腎小管上皮細胞轉分化的研究越來越多。Yang J (2002)等人研究指出： 腎小管上皮細胞在一定條件下能夠轉化成為肌成纖維細胞， 在這一過 程中，分化完全的細胞丟失了原有的細胞表型特征， 表達成為纖維細胞和肌細胞 的拓展性，上述過程即稱為腎小管上皮細胞的轉分化。Jinde(200

3、1) 3在研究中發現，人體的腎小管上皮細胞也存在細胞表現型演 變和aSMA表達增多、間質MYOF積累等現象，其中，轉化生長因子的表達與 腎功能異常有著明顯的關系， 因此，他認為 EMT 生成 MYOF 是腎間質纖維化的 重要因素，同時， ECM 的大量分泌是導致腎纖維化的根本原因。(二) 腎小管上皮細胞轉分化的特征Liu Y(2004) 4認為，腎小管上皮細胞轉分化的特征由四個關鍵步驟構成。 第一，細胞間緊密連接和極性消失。 在整個過程中， 當上皮細胞轉化為纖維細胞時，細胞極性逐漸消失，而當E-CAD和ZO1的表達被抑制時，細胞間緊密連接 消失，而上述兩類物質的消失將會使腎小管上皮細胞結構的完

4、整性受到破壞。第二,細胞骨架肌動蛋白組合。腎小管上皮細胞的標志細胞角蛋白數量減少，波形 蛋白的數量明顯增多。第三，成纖維細胞特異蛋白增加，細胞運動得到有效促進。 第四，細胞外基質被合成。這主要是由于腎小管底膜破裂，導致上皮細胞進入間 質而造成。Strutz F等人(2002)認為，腎小管上皮細胞轉分化的機制有多種原因， 主要包含：第一，某些間充質細胞決定基因的激活。例如，上皮細胞基因關閉， 表達間充質細胞標志物，因此引起上皮細胞發生轉分化。第二，基質膠原會對上 皮細胞的轉分化造成影響。第三，細胞因子及代謝產物的參與。例如，TGF-目、表皮細胞生長因子、糖基化終末產物參與了上皮細胞的轉分化過程，

5、上述物質可能是導致腎小管上皮細胞轉分化的原因。(三) 腎小管上皮細胞轉分化的促進因素在腎小管上皮細胞轉分化過程中，有很多外界因素對其產生促進作用，很多學者也通過自身的研究證實了這點。Fan( 1999)通過研究發現，轉化生長因子 創在腎小管上皮細胞轉分化過 程中起到了重要的促進作用。他通過定量研究表明，隨著轉化生長因子創數量的增加，大鼠腎小管上皮細胞中的 aSMA數量將不斷增多，而對上皮細胞有標 志意義的E-CAD表達量卻逐漸減少。Abreu JG (2002)通過對整合素連接激酶在腎小管上皮細胞轉分化過程中的作用研究發現，整合素連接激酶參與了 EMT的全過程，而且活化的整合素連 接激酶能夠誘

6、導腎小管上皮細胞轉分化的發生， 且整合素連接激酶是轉化生長因 子創重要的下游信號，在腎間質纖維化過程中也發揮了重要的作用。Nadia AW (2004)指出：結締組織生長因子(CTGF)是腎小管上皮細胞 轉分化的有效催化劑。他通過研究發現，用轉化生長因子創對腎小管上皮細胞進行刺激后，CTGF mRNA的表達明顯增高。且在慢性腎臟疾病患者中，CTGF表達也顯著增多，因此，他得出結論：CTGF是轉化生長因子 創的下游因子，轉化生長因子 創介導的腎小管上皮細胞轉分化是由 CTGF進行催化的。Lee YJ (1994) 9發現，內皮素是一種很強的致纖維化介質，在腎小管上皮細胞轉分化中起到重要的促進作用

7、。 他指出：當腎小管上皮細胞處于正常狀態下 時，內皮素的分泌量十分稀少，而當腎小管上皮細胞接觸白蛋白、轉鐵蛋白等物質后，內皮素的分泌量會顯著增加，而增加的內皮素能夠與成纖維細胞表面的特 異性受體進行結合，促進ECM的合成，從而加速間質纖維化水平。Yonhua Liu( 2004) 10研究發現，在白介素-1干預NRK52E細胞的培養液 中加入轉化生長因子 目抗體，可以有效抑制 EMT的發生，因此他認為：白介 素-1誘導的EMT發生是通過激活轉化生長因子 目來發揮作用的。(四) 腎小管上皮細胞轉分化的抑制因素Cruzado JM (2004) 11等人通過研究證實，肝細胞生長因子能夠有效抑制轉

8、化生長因子 創的產生，在腎臟發育的整個環節中，肝細胞生長因子與腎間質-上皮轉變有著緊密的聯系，肝細胞生長因子與其受體能夠被腎間質同時表達，其二者之間能夠形成以個自分泌環，由此能夠誘導間質上皮細胞發生轉變。 而對患 者進行體外實驗也表明，肝細胞生長因子能夠對由轉化生長因子創誘導而生產的TEMT進行有效抑制，從而起到直接抑制 TMET的效應，此外，肝細胞生長 因子還能夠有效抑制膠原的沉淀，促進 MMPS的表達，對TIMP的生成也能夠 起到一定的抑制作用，最終起到減緩腎間質纖維化的效果，從而對腎臟起到有效 的保護作用。Saika S(2006) 12等人指出：骨形態形成蛋白-7 (BMP-7)是腎小

9、管上皮細 胞轉分化的有效抑制因子。骨形態形成蛋白-7是調控間充質向上皮細胞轉化的重 要細胞物質，能夠抑制TGF-目誘導EMT的產生。同時，骨形態形成蛋白-7也 能夠起到抑制部分 MCP-1誘導TEMT的效果，直接誘導腎臟成纖維細胞表達 MET。在對小鼠進行試驗后進一步證實，采用骨形態形成蛋白-7對患有糖尿病的小鼠進行治療，能夠促進小鼠腎臟功能的恢復，使小鼠的尿蛋白逐漸恢復正藏， 從而促進其腎臟的自我修復。二、有關糖尿病腎病研究的文獻綜述Slattery C (2005) 13對糖尿病腎病(DN)的概念進行了總結，他指出：糖 尿病腎病是糖尿病的并發癥之一，也是末期腎病的常見致病原因，該病能夠導致 腎臟纖維化。美國每年由糖尿病腎病導致中末腎病的患者約占全部終末腎病患者 病例的50%左右。Masszi A (2004) 14通過數理分析證實，在1型糖尿病患者的致死、致殘原 因中， DN 占據首位；而在 2 型糖尿病患者死亡的原因中， DN 起到的影響僅次 于大血管并發癥。呂仁和( 1994) 15等人則從中醫的角度對糖尿病腎病下了新的定義，他認 為該病在中醫里的名稱應定義為“消渴腎病” 。該病由于糖尿病引發，具有多種 特征，例如，病程中始終貫穿著腎元受損的病機；經過分期辯證后，能夠很好地 闡明進展過程中的癥候，便于指導臨床防治。此外，他認為“消渴腎病”既反映 了