1、兩種吲唑合成方法的改進 毅*易奮飛 何( 西南石油大學化學化工學院 成都 610500)摘 要 苯乙烯類吲唑衍生物是一類重要的類胰島素生長因素 1 受體抑制劑。本文介紹了它的兩種合成原料: 6-氯-3-甲基吲唑和 6-氟-3-羰甲基吲唑的合成方法，并對以鄰鹵苯羰基類化合物為原料生成苯腙再分子內環化和吲哚的重氮化反應這兩種方法進行了改進。改進后的方法產率大大提高，反應時間縮短，后處理簡化，更利于吲唑類化合物的大規模生產，對吲唑的工業化生產和醫藥行業具有重要的意義。關鍵詞 分子內環化 重氮化反應 吲唑The Improvement of Two Kinds of Synthetic Methods

2、 of IndazolesYi Fenfei，He Yi*( College of Chemistry and Chemical Engineering，Southwest Petroleum University，Chengdu 610500)Abstract The styrenes derivatives of the indazole were a type of important IGF-1R inhibitor In this article，the synthetic methods of two kinds of starting materials which are 6-

3、chloro-3-methyl-1H-indazole and 6-fluoro-1H-indazole-3-carbaldehyde were introduced And the methods of intramolecular cyclization of phenylhydrazine using o-halogen phenylcarbamoyl as starting materials and diazo-reaction of indole were improved The improved methodsmade to raise the yield，shorten th

4、e reaction time and simplify the post-treatment It was good for full scale operation ofthe indazoles，and had important sense on production in industry and medical vocationKeywords Intramolecular cyclization，Diazo reaction，Indazole苯乙烯類吲唑衍生物( 1a) 是一種有效的類胰島素生長因素 1 受體( IGF-1R) 抑制劑，對腫瘤的治療具有重要的意義1。本文在采用 6

5、-氯-3-甲基吲唑( 1b) 或 6-氟-3-羰甲基吲唑( 1c) 來合成 IGF-1R 抑制劑的過程中，對吲唑的合成方法進行了改進( 化合物結構見圖式 1) ，使其更利于工業化生產。圖式 1 1H-吲唑類化合物的化學結構Scheme 1 The chemical structures of the 1H-indazoles吲唑類化合物的合成方法主要有以鄰鹵苯羰基類化合物為原料生成苯肼 ( 或苯腙) 然后分子內環化2 4、鄰甲基苯胺類化合物的重氮化反應5、靛紅的重氮化反應6 以及吲哚的重氮化反應7 等。但 是，以上合成方法的產率都低，后處理復雜，不適用于吲唑的大量生產。為了探索更適用于大量生產

6、的 吲唑合成方法，本文分別以苯乙酮類化合物和吲哚類化合物為原料，對苯腙的分子內環化和吲哚的重氮 化反應進行優化。在 苯 腙 的 分 子內關環的反應中，將 中 間 體 苯 腙 3 單 獨 分 離 出 來，處 理 后 在 DMF、 KHCO3 中反應 1d 得到高產率的吲唑 1b。在吲哚的重氮化反應中，本文用四氫呋喃替代文獻中一般使易奮飛 女，26 歲，碩士，主要從事藥物合成研究工作，* 聯系人，E-mail: heyi007 163 com2011-03-03 收稿，2011-03-29 接受http: / / www hxtb org化學通報 2011 年 第 74 卷 第 8 期·

7、761·用的二氧六環或丙酮來溶解吲哚，并加大水的用量，使后處理得到大大簡化，只需過濾就可得到較純的固體，不用進一步純化就可進行下步反應，產率也得到提高。反應式見圖式 2。圖式 2 化合物 1b 和 1c 的合成路線Scheme 2 The synthesis routes of compounds 1b and 1c11. 1實驗部分主要儀器與試劑2，4-二氯苯乙酮、6-氟吲哚、亞硝酸鈉、水合肼、N，N-二甲基甲酰胺( DMF) 、二氧六環、碳酸鈉、碳酸氫鈉、濃鹽酸、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、無水硫酸鈉等均為市售分析純試劑。液相色譜質譜聯用儀( Agilent Technologi

8、es) 、Bruker 核磁共振譜儀。6-氯-3-甲基吲唑( 1b) 的合成31. 21. 2. 12，4-二氯苯 腙 ( 3 ) 的 合 成2，4-二 氯 苯 乙 酮 ( 30g，0. 1587mol ) 與 水 合 肼 ( 60mL ) 、二 氧 六 環( 40mL) 混合加熱至回流，反應 3h，冷卻至室溫。向反應液中加入 CH2 Cl2 ( 200mL) ，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機層。合并水層，用 CH2 Cl2 萃取 2 次。合并有機層，用無水 Na2 SO4 干燥，減壓旋干，得 32. 2g+ 。1 H NMR ( 300 MHz，CDCl ) : 5. 32 ( s，白色晶體，

9、產 率 100% 。LC / MS ( ESI)m / z: 204. 2 ( M + H)32H) ，7. 85( m，1H) ，7. 83( m，1H) ，7. 33( m，1H) ，2. 18( s，3H) 。熔點: 87 。1. 2. 26-氯-3-甲基吲唑 ( 1b) 的合成 2，6-二氯苯腙 ( 32g，0. 1576mol) 、KHCO3 ( 13. 2g，0. 1576mol) 在300mL DMF 中混合加熱至回流，反應過夜。反應液冷卻至室溫，加入 500mL 乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗滌。合并水層，用乙酸乙酯萃取 2 次。合并有機層，用無水 Na2 SO4 干燥，減壓

10、旋干，得褐色油狀液體。用 60mL 石油醚打漿，過濾得灰白色固體 21g，產率 80. 25% 。LC / MS ( ESI) m / z: 167. 1 ( M +H) + 。1 H NMR ( 500 MHz，CDCl ) : 12. 86( bs，1H) ，7. 58( dd，J = 1. 5Hz，1H) ，6. 89( dd，J = 7. 5Hz，1H) ，36. 63( dt，J = 7. 5，1. 5Hz，1H) ，2. 60 ( s，3H) 。熔點: 159. 6 。6-氟-3-羰甲基吲唑( 1c) 的合成7e將 NaNO2 ( 63. 9g，0. 9259mol) 溶 于 2.

11、 3L 水 中，室溫下滴加濃鹽酸至 pH 為 2 3。再 將 6-氟 吲 哚( 25g，0. 1852mol) 的 THF( 150mL) 溶液緩慢滴入 NaNO2 的水溶液中。滴加完后室溫攪拌 30min，過濾得1. 328. 2g 紅色固體，產 率 92. 9% 。LC / MS ( ESI) m / z: 165. 1 ( M + H) + 。1 H NMR ( 300MHz，DMSO- d ) : 610. 16( s，1H) ，8. 13( m，1H) ，7. 51( m，1H) ，7. 24 ( m，1H) 。熔點: 162 。22. 1結果與討論鄰氯苯羰基與肼的縮合2. 1. 1

12、 原料的選擇 吲唑 1b 的合成可選擇原料 2-氟-4-氯苯乙酮或 2，4-二氯苯乙酮，雖然 F 比 Cl 的吸電子性強，與水合肼能發生良好的縮合反應，但是后者價格明顯便宜很多，從利潤考慮，選擇 2，4-二氯苯乙酮為原料利于大量生產。反應方法的確定 鄰鹵苯羰基化合物與肼轉化成吲唑的機理3 是，苯羰基先與肼形成鄰鹵苯2. 1. 2腙，再分子內關環得到相應的吲唑類化合物。在苯腙的關環過程中會生成一種雜質，該雜質已證明是取代苯化合物 5a f( 圖式 3) 。根據文獻3，吲唑 1ba 可由鄰鹵苯乙酮 2 與水合肼在 DMF 和 K2 CO3 中http: / / www hxtb org·

13、762·化學通報 2011 年 第 74 卷 第 8 期分子內環化得到。經實驗證明，化合物 2a 與水合肼反應 2d 后得到的產物是取代苯化合物 5a 和吲唑1ba( 產率比為 9 1) 的混合物，產物不易分離，反應效率低。本文將苯腙 3a 單獨分離出來，在無水環境下反應，得到了產率較高的 6-氯-3-甲基吲唑( 1b) 。圖式 3 3-甲基吲唑類化合物的合成機理Scheme 3 The synthesis mechanism of3-methly-1H-indazoles反應條件的確定 在對反應方法的研究過程中發現: ( 1) 堿的選擇對苯腙的分子內縮合至關重2. 1. 3要，強堿

14、( 如碳酸鈉、三乙胺) 比弱堿能更快更多地促進苯腙轉化成苯環，因此，吲唑的合成只能選擇弱堿( 如碳酸氫鈉、嘧啶) ; ( 2) 反應溫度不能超過 110 。苯腙在 140 150 下要放熱分解，生成副產物 鄰鹵乙苯 5a f，低溫下可降低轉化為苯環的速度，提高產物收率。由于該反應采用回流反應，溶劑直 接決定反應體系的溫度。為此，考察了鄰氯苯腙在不同溶劑 下 的 反 應。由 表 1 可 知，2，4-二 氯 苯 腙 在 DMF 中比 DMSO、乙腈、二氧六環中反應更有優勢，反應時間短且產率高。表 1 不同溶劑下苯腙的分子內縮合Tab 1Intramolecular condensation of

15、phenylhydrazone in different solvents溶劑反應時間 / h溫度 / 產率 / %DMFDMSO 乙腈 THF 乙二醇1612484840110150806516580. 25301015452. 1. 4 方法拓展本文將該方法拓展，合成了一系列的 3-甲基吲唑類 1b 化合物，見表 2。表 2 不同取代基的 3-甲基吲唑類化合物Tab 2 3-methyl indazoles with various substituentsLC-MS熔點1序號 產物RX產率 / %H NMR( ESI) m / z/ ( 360MHz，CDCl3 ) 12. 86 ( b

16、s，1H) ，7. 58 ( dd，J = 1. 5Hz，1H) ，6. 89( dd，J = 7. 5Hz，1H) ，6. 63 ( dt，J = 7. 5，1. 5Hz，1H) ，2. 60 ( s，3H)167. 1( M + H) +11ba6-ClCl80. 25159. 6( 500MHz，CDCl3 -d6 ) 7. 82( d，J = 1. 5Hz，1H) ，7. 45( dd，J = 9. 0，1. 5Hz，1H) ，7. 31 ( d，J = 9. 0Hz，1H) ，2. 56( s，3H)212. 1( M + H) +21bb5-BrF55179( 300 MHz，CD

17、Cl3 -d6 ) 8. 63 ( s，1H) ，8. 23 ( dd，J = 3Hz，2H) ，7. 46( d，J = 3Hz，1H) ，2. 60 ( s，3H)5-NO231bcCl176. 1( M-H)80213( 300 MHz，CDCl3 ) 7. 71 ( d，J = 7. 5Hz，1H) ，7. 32 7. 48 ( m，2H) ，7. 16( t，J = 7. 5Hz，1H) ，2. 65 ( s，3H) 133. 1( M + H) +41bdHF75. 7113( 400MHz，CDCI3 ) : 12. 89( bs，1H) ，7. 65 ( m，1H) ，7. 5

18、8 ( m，1H) ，7. 3( m，1H) ，2. 6 ( s，3H)211. 98( M + H) +51be6-BrF62191( 360 MHz，CDCl3 ) 12. 89 ( bs，1H) ，7. 62 ( dd，J = 8. 8，5. 1Hz，1H) ，7. 09( dd，J = 9. 0，2. 0Hz，1H) ，6. 93 ( dt，J = 9. 1，2. 0Hz，1H) ，2. 60 ( s，3H)151( M + H) +61bf6-FCl88116http: / / www hxtb org化學通報 2011 年 第 74 卷 第 8 期·763·2.

19、 22. 2. 1吲哚的重氮化反應反應機理 吲哚與亞硝酸鈉的重氮化機理是，亞硝酸鈉先進攻吲哚的 C3 位生成肟 7a d，在酸的作用下進行 N-亞硝基化，再重排得 3-羰甲基吲唑類化合物( 1c) ，詳見圖式 47a。圖式 4 3-羰甲基-1H-吲唑類化合物的合成機理Scheme 4 The mechanism of 3-carbaldehyde -1H-indazoles加料方法的影響 該類反應有兩種加料方式。方法一7b d: 當 R = 6-CN( 或 6-NO，6-COOH，5-2. 2. 2COOMe) 時，先將吲哚類化合物懸浮于亞硝酸鈉水溶液中，室溫下滴加鹽酸到 pH = 2，懸浮液

20、反應 3h，用乙酸乙酯萃取、濃縮、過柱得相應的吲唑類化合物，產率都較高。方法二7a，7e f: 當 R = 6-F( 或 5-Cl，4-Cl) 時，先將亞硝酸鈉溶于大量水中，用濃鹽酸調 pH = 2，再滴加吲哚的二氧六環溶液，室溫反應 1h，用乙酸乙酯萃取、濃縮、過柱得相應的吲唑類化合物，產率普遍較低。這說明吲哚的重氮化反應有利于腈基、硝基等吸電子性強的基團，對吸電子性低的鹵基團不利。本文以 6-氟吲哚為原料，對以上兩種加料 方式進行了研究，發現方法二的反應效果明顯比方法一的好，參見表 3。表 3 不同反應條件對吲哚重氮化反應的影響Tab 3The effect on diazo reacti

21、on of indole in various reaction conditions序號溶劑反應條件產率 / %12二氧六環二氧六環法 1法 210302. 2. 3 溶劑的影響溶劑對吲哚重氮化反應也起著重要的作用。首先，水的用量要大，有利于吲唑的形成。其次，在加料方法確定的情況下( 方法二) ，有機溶劑的選擇也很重要，實驗發現四氫呋喃的效果最好，不同溶劑對反應的影響見表 4。表 4 不同有機溶劑對吲哚重氮化反應的影響Tab 4The effect on diazo reaction of indole in various solvents123456溶劑產率( % )二氧六環68丙酮45

22、四氫呋喃92. 9乙醇25二甲亞砜30乙腈552. 2. 4 方法拓展 本文將該方法拓展，合成了一系列的 3-羰甲基吲唑類化合物( 1c) ，見表 5。表 5 不同取代基的吲哚合成吲唑類化合物Tab 5 The indazoles synthesized by indoles with various substituents1 H NMR內容 產物R產率 / % LC-MS( ESI) m / z熔點 / ( 300 MHz，DMSO-d6 ) 10. 16 ( s，1H) ，8. 13 ( m，1H) ，7. 51 ( m，1H) ，7. 24( m，1H)( 300 MHz，CDCl3

23、) 8. 34 ( d，J = 7. 5Hz，1H) ，7. 58 ( d，J = 7. 5Hz，1H) ，7. 50 ( t，J = 7. 5，7. 5，1. 5Hz，1H ) ，7. 38 ( t，J = 7. 5，7. 5，1. 5Hz，1H ) ，10. 31 ( s，1H) ，10. 98 ( brs，1H)11ca6-F92. 9165. 1( M + H) +162147. 0( M + H) +21cbH75140( 300MHz，DMSO-d6 )7. 58 ( dd，J = 8. 8，0. 7Hz，1H) ，7. 76( dd，J = 8. 8，272. 95( M + H

24、) +31cc5-I622191. 7Hz，1H) ，8. 49 ( dd，J = 1. 7，0. 7Hz，1H) ，10. 17 ( s，1H) ，14. 30 ( brs，1H)( 300 MHz，DMSO-d6 )10. 33 ( s，1H) ，7. 92 ( d，J = 8. 1Hz，1H) ，7. 67 ( d，J205. 0( M + H) +41cd 4-COOMe40216= 7. 2Hz，1H) ，7. 58 ( t，J = 7. 2Hz，1H) ，3. 96 ( s，3H)http: / / www hxtb org·764·化學通報 2011 年 第

25、74 卷 第 8 期3結論以鄰鹵甲苯為原料的分子內縮合的方法，文獻3所述，3-甲基吲哚類的合成可由相應的鄰鹵苯乙酮與水合肼在堿性環境下分子內環化得到。實驗證明，當酮羰基鄰位取代基為弱吸電子基( 如 Cl) 時，得到的產物大部分是鄰鹵苯腙類化合物，只有少量吲唑生成，且反應時間長，效率低。方法改進后，原料能完全轉化為相應的吲唑化合物，產率大大提高，反應時間縮短，后處理簡化，該方法還適用于各種取代基 的 3-甲基吲唑化合物的合成。在吲哚的重氮化方法中，3-羰甲基吲唑類的合成一般是由相應的吲哚與 亞硝酸鈉反應得到，溶劑一般是用水、二氧六環或乙醇7。而對于吸電子性較弱的鹵原子，產率明顯偏 低，且后處理復

26、雜。方法改進后，將溶劑改成四氫呋喃，產率明顯提高，過濾后所得產物純度較高，不用 純化即可進行下步反應，該方法適用于由鹵取代吲哚合成相應的 3-羰甲基吲唑類化合物。改進后的方 法更利于吲唑類化合物的大規模生產，對吲唑的工業化生產和醫藥行業具有重要的意義。本實驗還有 些不足之處，如鄰鹵苯腙的分子內環化是先加成再消去，還是親核取代，還需要進一步的研究。參 考 文 獻1 2 3 Kyowa Hakko Kogyo CO ，Ltd Tokyo: EP1847532 A1，2005I Candiani，G DArasmo，F Heidempergher et al Org Proc Res Deve ，2

27、009，13( 3) : 456 462K Lukin，M C Hsu，D Fernando et al J Org Chem ，2006，71( 21) : 8166 81724 aX M Li，S Chu，V A Feher et al J Med Chem ，2003，46( 26) : 5663 5673bK Inamoto，M Katsuno，T Yoshino et al Tetrahedron，2007，63( 12) : 2695 2711cD D Gaikwad，S Abed1，R P Pawar et al Int J Chem Tech Res ，2009，1( 3) : 442 445dJ J Cui，G-L Araldi，J E Reiner et al Bioorg Med Chem Lett ，2002，12( 20) : 2925 29305 aP Schumann，V Collot，Y Hommet