1、1目的1. 1制定公司變更評價和控制的程序，確保任何變更處于受控制狀態；1.2嚴格管理與產品質量和生產條件有關的任何變更，維護產品的質量、安全和 功效。2范圍本規程適用下列方面的變更控制：1.原輔料變更及供應商的變更；2.質量規格和包裝規格的變更；3.分析方法變更；4.廠房、設備與設施的變更；5.工藝變更；6.包材和標簽的變更；7其他涉及生產 過程的變更。3職責3.1總體職責：3.1.1.生產工藝變更由生產車間提出。設備動力部負責對廠房、設施與設備等變更的提出。質量保證部（QC負責對分析方法等變更的提出，以及對所有變更數據的 分析支持。3.1.4.質量保證部QA對工藝、原輔料、包裝和標簽，設備

2、，廠房等變更的審核。質量保證部經理負責對所有變更的批準。銷售部門負責向產品銷售客戶提供變更的有關信息。3.1.7 API認證辦負責向EDQMFDA SFDA或其他注冊國藥政部門及持有相關 DMF 資料的客戶相關信息的提供。3.2具體職責：變更申請部門：（1）向主管部門提出變更申請；（2）負責提供變更申請所需的支持性材料；（3）變更批準后，實施變更前培訓及執行變更；（4）變更實施后的跟蹤；（5）收集相關的數據并送質量保證部歸檔。變更所屬系統主管部門：（1）組織相關部門人員進行變更前的對比試驗及評估；（2）填寫評價報告；(3) 負責變更項目的審核；(4) 變更批準后，監督執行部門進行變更的實施；(

3、5) 組織進行變更實施后的再評價。質量保證部(QA :(1) 審核評定變更申請的類型(微小變更、一般變更、重大變更)；(2) 參與變更的評估；(3) 審核變更項目；(4) 監督變更的實施過程及部分變更后的跟蹤確認；(5) 變更相關資料的歸檔保存。(6) 批準變更主管質量、技術、生產、設備等的部門經理：(1) 參與重大變更的變更評估；(2) 進行所管理系統的變更的審批；(3) 總經理最終批準變更實施。4內容4.1變更的分類：根據變更對生產工藝和產品質量(包括中間體)的影響程度，變更可分為重大、 一般和微小變更三類。微小變更：是指規定變更范圍對質量沒有影響的變更，用驗證結果支持過程或確認的變更，

4、沒有影響或影響甚微，但對質量與變更前有等效性的變更。微小變更主要包括但不限 于下述內容：a. 生產工藝過程中檢測項目的增加；b. 由于藥品各藥典或國家標準升級改版而進行的更改；c. 修改非關鍵原料的分析方法；d. 公司機構和人員的變化；e. 縮小參數限度；實驗過程微小變更；f. 設備備件的更換；g. 公司機構和人員的變化；h. 質量保證體系等同或升級的變更；i. 其他不涉及TSE風險的生產過程中的參數或質量標準的輕微調整。4.1.2 般變更：指對產品的質量、性能、生產技術水平可能產生一般影響的變更。一般變更主要 包括但不限于下述內容：a. 關鍵工序進行的同類型或相似的設備的變更；b. 非關鍵工

5、藝條件和參數的變更，如原輔料、溶媒的調整以及加料順序的改變等;c. 工藝控制參數變更至更嚴格的范圍或采用新的準確度更高的中間體檢驗方法；d. 產品外包材的變更；e. 標簽的變更；f. 生產輔助設備（動力中心、計量器械）的變更；g. 生產及質量管理用的計算機軟件的變更；h. 產品的倉儲條件及運送方法等的變更；i. 非關鍵原料供應商的改變；j. 原材料、中間體、成品以及過程分析的分析裝置的變更；k. 廠房或生產地址的變更（生產工藝不發生變化）；l. 批量是原來十倍以下的增加或減少（僅限于減小或擴大生產的變更，如使用不 同大小的設備）；m. 物料質量標準中新增加檢驗參數以及所增加檢驗項目的檢驗方法的

6、變更或替 代；n. 生產工藝中一般變更引起的雜質檔案或產品理化性質方面的變更；o. 其他對產品的質量、性能、生產技術水平產生一般影響的變更。重大變更：對中間體或成品質量有較大影響的變更，對質量影響分為降低，等同，提高。一 般包括下列內容：a. 主要工藝路線及原料、輔料成份（原輔料配比）的改變；b. 使用的起始物料和關鍵原料的改變；（包括關鍵供應商和變更）c. 批量超過原來十倍以上的變更；d. 生產設施和設備的改型；f. 產品內包材的變更；g. 關鍵工藝條件和參數的改變；h. 關鍵原材料、中間體、成品以及過程產品的分析方法作重大的增補、刪除或修改；i. 產品質量標準的變更；g.產品有效期（復驗期

7、）的變更；k.其他對中間體或成品質量有較大影響的變更。對于其他未包括在以上范圍內的變更，根據評審結果確定，由QA經理批準變更類型并實施相應的管理。4.2變更控制總體要求：所有變更均應按相應的管理標準和要求進行，防止對已驗證的系統設備、工藝和 主要原料進行未批準的自行變更。所有的變更均需在執行前的至少 6個月通知相關方。4.3變更管理程序：變更管理的程序一般包括下列內容：變更申請計劃的起草和提交、申請計劃的審 批、變更所需對比試驗（試驗、驗證）的申請及實施、試驗結果評價及審批、通知相 關方、新編及修改文件、變更前培訓、變更實施、變更實施后再評價等。變更申請計劃的起草和提交部門申請變更需填寫變更申

8、請計劃表，申請計劃表中要說明以下內容：a. 申請部門、產品名稱/規格、申請變更項目、起草人、申請日期；b. 變更申請編號、預定實施負責人；c. 根據變更分類原則說明所申請的是微小、一般或重大變更；d. 詳細說明變更內容及變更理由，并對變更對質量的預期影響進行初步評估；e. 說明是否需要進行現場對比實驗、是否需要驗證、是否需要增加產品的質量檢 查、是否需要進行穩定性實驗；f. 涉及變更文件的名稱及編號（包括版本號）。申請計劃表提交至所屬系統主管部門。變更申請計劃表的審批所屬系統主管部門對申請部門提交的變更申請計劃表進行預審批后，交質量保證 部門QA負責人進行復審批，最后交總經理予以批準。變更對比

9、試驗（驗證）申請及實施對于批準的變更申請計劃，需要進行試驗（驗證）的，申請部門向系統主管部門進行變更對比試驗（驗證）的申請，經過批準后，申請部門實施變更的對比試驗（驗 證）。433.1對比試驗實施：對比試驗需至少進行三批。實施部門需匯總試驗數據并寫出試驗總結和報告，內容至少包括變更前后的操作 方法，收率、質量對比分析，必要時還需提供產品穩定性試驗數據，以此作為最終批 準變更前的數據支持。4.3.3.2 驗證：對于批準驗證的變更申請計劃，由變更實施部門組織編寫驗證方案，經QA負責人批準后實施驗證。對驗證的 3批產品和變更前的產品質量進行比較，比較質量符合 性及雜質、殘留溶劑的等同、提高或降低。驗

10、證的結果要形成驗證報告。變更對比試驗結果評價及變更審批實施部門完成對比實驗或驗證，系統主管部門組織進行對變更對比試驗結果的評 價，明確實驗對產品質量的影響，報主管部門負責人、質量部門QA負責人、質量保證部經理完成內部審批。通知相關方變更結果評價及內部審批完成后，及時將變更計劃通知下列相關方：4.3.5.1 EDQM、FDA SFDA等注冊國家的藥政機構API認證辦相關人員按照 EDQM FDA SFDA要求的變更申請方式，完成申請材料 的編寫及申報。435.2相關的客戶：由質量保證部下發相應通知，銷售部相關人員按照本規程的規定方式通知相關客 戶。新編或修訂文件及培訓相關方同意變更前，變更實施部

11、門完成相關文件的編制和修訂工作。變更實施部門完成對新編或修訂的文件及變更實施的培訓，為變更實施前做好準 備。變更的實施相關方同意變更的實施后，報總經理批準最終實施。總經理批準后，主管部門組織相關部門實施變更。變更實施后的再評價變更實施后的一個月內，所屬主管部門組織完成對實施情況的再評價。4.4各類變更的具體管理程序重大變更重大變更的管理包含上述變更控制的所有內容，一般按照下述流程進行：變更申 請部門起草變更申請計劃一提交變更申請計劃一申請計劃審批一變更試驗（試驗、驗 證）申請及實施一變更試驗（驗證）結果評價及審批一通知相關方一新編制、修改文 件一變更前培訓一變更的實施一變更實施后的再評價。4.

12、4.2 一般變更一般變更原則上按照下述流程進行管理：變更申請部門起草變更申請計劃一提交 變更申請計劃一申請計劃的審批一通知相關方一新編制、修改文件一變更前培訓一變 更的實施一變更實施后的再評價。對于一般變更對質量可能產生較大影響的情況，質量管理部門（QA決定是否進行現場對比試驗（驗證）、穩定性試驗等項目，確需進行上述試驗的一般變更則按照 重大變更管理的程序進行管理。微小變更該類變更按照下述程序進行管理：變更申請部門起草變更申請計劃一提交變更申 請計劃-申請計劃審批一通知相關方一新編、修改文件一變更前培訓一變更的實施。微小變更采取年度統一報告的方式通知相關方，即每年的12月份，將一年內發生的微小

13、變更進行匯總，一起提交給相關方。4.5其它相關管理變更的編號管理為了便于對變更的控制管理，申請部門填寫完變更申請計劃表后，由質量保 證部按照申請的先后順序對變更進行編號，編號方式為：BG年份-流水號，其中年份用四位數表示，流水號從 001開始，例如：“BG-2007-001”表示2007年質發生的第 一個變更。變更登記臺帳變更實施部門、質量保證部 QA均建立相應的“變更登記臺帳”，以便于對變更進行統計、分析及其他的管理工作的進行5附表：變更管理程序流程圖附件一變更申請計劃表SOP-QA-024-01 RE01變更對比試驗評價報告 SOP-QA-024-01 RE02變更審批與實施表SOP-QA

14、-024-01 RE03變更登記臺帳SOP-QA-024-01 RE04附件一變更管理程序流程圖變更所在部門收集資料編寫變更申請計劃，判斷變更類型（重大、一般、微小）變更申請計劃提交給QA變更申請計劃審批重大變更向主管部門提出試驗試驗申請的審批及試變以年報方式通知相關驗的實施試驗申請的審批及試 驗的實施變更的評價與審批通知相關方同意變更前文件編制及修改、培訓等準備工作學習參考實施變更SOP-QA-012-01 RE01變更申請計劃表編號:申請部門（公章）產品名稱/規格起草人申請日期變更編號預定實施負責人申請變更項目變更類別微小變更 一般變更 重大變更 變更內容（詳細說明）變更理由變更對質量的預

15、期影響有無理由：現場對比試驗需要 不需要驗證需要 不需要產品質量檢查需要 不需要穩定性試驗需要 不需要涉及變更文件名稱&編號所屬系統主控部門負 責人預審批簽字：年月日QA負責人復審批簽字：年月日質量副總審批簽字：年月日通知相關方 審批及變更實施 日期EDQMtt準口 SFDA 批準口 FDA 其他藥政機構批 準口客戶同意口其他相關方批準口變更實施日期：一般變更實施后評價主管部門負責人（簽字）：年月日SOP-QA-012-01 RE02變更對比試驗評價報告編號：申請部門（公章）產品名稱/規格報告人填報日期試驗編號申請變更項目/編號試驗前情況（至少三批的數據）試驗情況（至少三批的數據）試驗結論質量符合性：EPD BP USP JP CP 其他雜質等同性：無機溶劑口有機溶劑口殘留溶劑口物料性能：粒徑口晶形 密度其他其他結論：試驗部門負責人（簽字）：年月日系統主管部門審核主管部門：審核意見：主管部門負責人（簽字）：年月日附件SOP-QA-012-01 RE03變更審批與實施表編號：主管部門變更編號報告人日期變更內容對產品質