1、多金屬氧酸鹽抗腫瘤活性研究進展     【關鍵詞】  多金屬氧酸鹽；抗腫瘤活性0  引言    多金屬氧酸鹽是一類具有空間網絡結構的多核金屬氧簇合物，由過渡金屬離子(如W、V、Mo等)與氧高度聚合形成 1。含一類酸酐的多金屬氧酸鹽叫同多化合物，含兩類或兩類以上酸酐的叫雜多化合物。1826年，Berzerius用鉬酸銨和磷酸合成了歷史上第一個雜多化合物12-鉬磷酸銨(NH4)3 PMo12O40。1864年，Marignac合成了12鎢硅酸H4 SiW12O40·nH2O，從而真正開拓了多酸研究的

2、新時代 2。經過百余年的發展，多金屬氧酸鹽已廣泛應用于工業催化、藥物化學、材料化學等領域中。在藥物化學上的應用研究主要集中在抗腫瘤、抗病毒、抗艾滋病、抗血凝和抗風濕等方面，本文著重概述鎢系、鉬系多金屬氧酸鹽抗腫瘤活性的研究進展。1  鎢系1.1  一般的鎢系雜多化合物    1971年，Raynaud等 3在體外試驗中，首次發現雜多陰離子 SiW12O404-能夠抑制MoMSV(莫羅尼氏鼠科肉瘤病毒)在胚胎鼠纖維原細胞中的轉移活動。    1972年，Michelon等報道了一種穴狀結構的銻鎢酸鹽雜多化合物(NH4

3、)17Na NaSb9W21O86(代號為HPA-23)對病毒的DNA、RNA聚合酶具有抑制作用 4。1974年，Jasmin等 5發現HPA-23能夠抑制由病毒誘發的腫瘤，用HPA-23治療感染了FLV(血友白血病病毒)的小鼠，可使小鼠脾重減輕，增加平均延活時間；還能使預種了MoMSV的新生小鼠身上的腫瘤延遲出現。    從1973年到1984年的十余年間，對多酸的研究主要集中在幾種多鎢酸上，并相繼發現 BW12O404-、 P2W18O626-、 As2W18O626-等雜多陰離子在體外和體內實驗條件下，均表現出較高的抗病毒和抗腫瘤活性 1。 

4、60;  1985年，HPA-23在法國和美國被應用于臨床治療艾滋病時，發現其不僅抗病毒活性低，而且還伴有明顯的肝臟毒性、腎臟毒性和血小板減少等副作用，于是停止了臨床的使用 6。為了尋找到高效、低毒的藥物，人們利用多酸的分子多樣性和可修飾性，向雜多化合物中引入稀土元素和有機基團，發現修飾后的雜多化合物具有較高的生物活性和較低的毒副作用。1.2  含稀土元素的鎢系雜多化合物    1996年劉景福等 7報道，稀土雜多化合物Am XW10O36(A為堿金屬離子、H+、NH+4等，X為稀土元素)具有抑制Meth-A(肉瘤)和MX-1(胸癌)的抗腫瘤活

5、性和低的毒性，以100 mg/kg的Na9 EuW10O38對植有MethA的小鼠用藥14天后，腫瘤重量為1 186.4g，平均成活期為31.8天；而空白對照組腫瘤重量為2 676.0g，平均成活期為25.9天。以100mg/kg的Na9 GdW10O38對植有MX1的小鼠用藥10天后，腫瘤體積為783.2mm3，停藥后第15天為1 098.6mm3；而空白對照組對應數據分別為1 818.2mm3和4 021.5mm3。顯然，停藥后藥物仍維持著較強的抑制腫瘤增殖的作用。    2000年劉景福等 8又研究了穴狀稀土雜多陰離子 TbAs4W40O14025-及 Pr

6、Sb9W21O8616-的鉀鹽、銨鹽在體外、體內實驗條件下的抗腫瘤活性。TbAs4W40和PrSb9W21對H22(小鼠肝癌細胞)、B16(小鼠黑色素瘤細胞)及HL-60(人早幼粒白血病細胞)具有明顯的體外抑瘤效應：當TbAs4W40和PrSb9W21的濃度為50g/ml時，對H22的抑制率分別為61.0%和84.1%，對B16的抑制率分別為40.4%和53.7%；而當它們的濃度為25g/ml時，對HL60的抑制率就分別達到35%和62%。細胞濃度為1×107/ml時，EuAs4W40 4g/ml劑量組對乳腺癌活體細胞的抑制率為57%，TbAs4W40 16 g/ml劑量組對直腸癌活

7、體細胞的抑制率為65%。TbAs4W40和PrSb9W21還可使體內植有S180(腹水型肉瘤細胞)和H22的小鼠腫瘤重量明顯減輕37.2%以上，顯示出了較好的體內抑瘤作用。1.3  含有機基團的鎢系雜多化合物    2002年Sun等 9經空穴聚氧合陰離子與PhP(S)Cl2或C6H11P(S)Cl2反應，合成了有機硫代磷酰聚氧合鎢酸鹽R2 XW11O39n-、R2 P2W17O616-、R2 PW9O345-(X = P、Si、Ge、B、Ga等，R = PhP(S)、C6H11P(S)等系列化合物，它們均表現出一定的抗真菌(如酵母菌)和抗腫瘤(如乳腺瘤

8、)活性。    2002年Wang等 10合成Keggin型有機金屬取代多金屬氧酸鹽的異構體K4H3 (CH3CO2CH2CH2Sn)3(-GeW9O37)·10H2O，并進行抗腫瘤活性研究，發現擁有相同聚陰離子和有機金屬基團的化合物，不論是有機金屬單取代、多取代還是形成夾心結構的化合物，其抗腫瘤活性的強弱與聚陰離子的氧化能力是一致的。該研究為進一步合成具有高效抗腫瘤活性的雜多化合物提供了理論依據。    2003年Wang等 11制備了一種新的雜多鎢酸鹽 CoW11O39(CpTi)7-(Cp = 5-C5H5)。當用藥量

9、為15mg/kg時，對SSMC7721(肝癌細胞)的抑制率為41.9%；當用藥量為200mg/kg時，對HL60和HLC(肺癌細胞)的抑制率分別為72.2%、61.7%，可見化合物對這3種癌細胞均有顯著的抑制作用。同時這種化合物的LD50為2 898mg/kg，LD50 95%可信區間為2 7973 004 mg/kg，屬低毒類化合物。    2004年張瀾萃等 12以體外培養的HL60、B16為靶細胞，采用3HTdR摻入法觀察了3種有機膦雜多化合物 Bu4N4H PhP(S)2 GaW11O39、 Bu4N5K PhP(S)2 P2W17O61和 Bu4N3H

10、PhP(S)2 SiW11O39對HL60和B16的抑制作用。結果表明：(1)3種有機膦雜多化合物對HL60和B16均有較好的抑制作用，且隨著化合物濃度的增大，抑制作用增強；(2)在同一濃度下， Bu4N5K PhP(S)2 P2W17O61對HL60的抑制作用大于B16，而 Bu4N3H PhP(S)2 SiW11O39對B16的抑制作用大于HL60。1.4  納米尺寸的鎢系雜多化合物    2003年王曉紅等 13首次利用現代制藥技術中的納米技術，以雜多化合物K8H6 Si2W18Ti6O77(簡記為Si2W18Ti6)和脂質體合成了平均粒徑為76n

11、m，分布在60150nm之間的Si2W18Ti6脂質體納米粒子。用微量細胞培養四氮唑(MTT)法測定了不同粒徑的納米粒子在體外對Hela(人子宮頸癌細胞)和HL60的抗腫瘤活性，結果發現多金屬氧酸鹽形成脂質體納米粒子后，由于受到脂質體雙分子層的保護而提高了穩定性、活性和靶向性，降低了其毒副作用。Si2W18Ti6為50g/ml時，對Hela的抑制率為66.3%；在納米脂質體中，Si2W18Ti6為8.09g/ml，粒徑為150nm時，抑制率達到70.4%，相同濃度下粒徑為60nm時，抑制率可達到100%。顯然，多酸脂質體納米粒子的抗腫瘤活性大大高于多金屬氧酸鹽。  

12、0; 2003年他們又發現 14，淀粉在水中膨脹具有凝膠的特性，有助于它在人體內的分布運轉和在病變區的濃集。利用反相微乳液聚合方法 15，以可溶性淀粉和實驗中合成的K6H2 CoW11TiO40·12H2O(簡記為CoW11Ti)為基本試劑，三氯氧磷為交聯劑，制備了平均粒徑為50 nm，分布在22.8100 nm之間的CoW11Ti/淀粉納米復合物。由于受到淀粉納米粒子的保護，多酸化合物的酸堿穩定性提高。用MTT法測定了納米復合物對Hela和HL60的體外抗腫瘤活性。在復合物中，CoW11Ti為13.2g/ml時，對Hela和HL60的抑制率都達到100%；而單純的CoW11Ti在5

13、0g/ml時，抑制率僅分別為69.4%和76.2%。所以，該納米復合物比多金屬氧酸鹽的抗腫瘤活性高。1.5  生物活性顯著的鎢系雜多化合物    2004年Botto等 16報道，含釩、鉬、鎢的雜多化合物是一類具有多種重要的生物活性的聚陰離子化合物，如抑制特定的生物酶、抗病毒、抗腫瘤等。在水溶液中，由Na8H PW9O34·24H2O(II)、CoCl2和過量KCl制得了K10 (PW9O34)2Co4(H2O)2(I)，研究了其對UMR106(老鼠骨肉瘤細胞)和MC3T3E1(頭顱造骨細胞)增殖的生物活性。結果表明，化合物(II)不能抑制UM

14、R106的增殖，對MC3T3E1還有促使增殖的作用，而化合物(I)對這兩種腫瘤細胞的增殖都表現出很強的抑制作用。因此，化合物(I)有可能用作抗腫瘤藥物。    2004年Sun等 17報道了用熒光光譜和CD光譜研究在Keggin型雜多化合物K5 SiW11O39Co(簡記為KSiWCo)和人類基本纖維原細胞生長因子bFGF之間的交互作用。結果表明：KSiWCo對bFGF的粘合使得bFGF發生構象改變。細胞增殖化驗顯示在較低摩爾比率內，KSiWCo會刺激bFGF的有絲分裂活性；在較高摩爾比率內，KSiWCo會抑制bFGF的有絲分裂活性。因此，KSiWCo用作抗腫瘤藥

15、物有著潛在的可能性。    2004年李娟等 18報道，5Fu是一種阻止腫瘤細胞嘧啶類核苷酸合成的抗代謝藥物，但該藥毒副作用較大，使其臨床應用受到一定限制。以5Fu為有機分子給體，借助分子自組裝，在室溫下與雜多鎢酸鹽K5 BW12O40·nH2O(簡記為KBW)發生反應，合成了具有Keggin結構的C20H19F5N10 BW12O52(簡記為WBF)，并通過MTT法對該化合物進行了體外抗SSMC7721的活性研究。當濃度為1.29mol/L時，對SSMC7721的抑制率達到50%以上；WBF對SMMC7721的IC50低于對照組5Fu和KBW，表明5F

16、u與KBW形成的WBF具有協同的抗腫瘤活性。急性毒性實驗表明，WBF對小鼠的LD50為1 117.38mg/kg，LD50 95%可信區間為911.591 369.6mg/kg，最大耐受劑量為500mg/kg，絕對致死劑量為2 500mg/kg。與5Fu的毒性(小鼠1次灌胃給藥的LD50為220mg/kg)相比，5Fu與KBW形成WBF后使5Fu的毒性降低。所以WBF具有較高的抗腫瘤活性和較低的毒性。2  鉬系2.1  鉬系同多、雜多化合物    1988年Yamase等 19發現(NH3Pri)6 Mo7O24·3H2O(代號為PM

17、8)具有較好的體內抗腫瘤活性且無細胞毒性。1993年Yamase 20報道，PM8對于MethA、MX1、MM46(乳腺癌)、Co4(結腸癌)、OAT(肺癌)等均具有較大的抑制作用。例如，PM8對MethA和MM46的抑制率達80%，對移植于鼠的MX1抑制率達73%。    1996年劉術俠等 21采用MTT法，檢測了不同種類鉬系雜多化合物對腫瘤細胞的體外抑制作用，討論了鉬系雜多陰離子結構對抗腫瘤活性的影響。結果表明：雜多陰離子的空間體積越小，對腫瘤細胞的抑制作用越強。在Anderson、Keggin、Dawson結構及111、217雙系列結構的雜多化合物中，An

18、derson及Keggin結構的空間體積相對較小，其抗腫瘤活性也相對較強。文獻還討論了取代原子、還原態及反荷陽離子等因素對抗腫瘤活性的影響：(1)鎢取代鉬原子時對腫瘤細胞的抑制作用減弱，并且被鎢取代的鉬原子數越多，抗腫瘤活性越弱；而釩取代鉬原子時，抗腫瘤活性卻有所增強。(2)將Keggin結構鉬硅、鉬鍺、鉬磷、鉬砷雜多酸還原為雜多藍(雜多藍除陰離子骨架發生輕微畸變外仍保持原來的母體酸或鹽的結構)時，發現雜多藍對腫瘤細胞的IC50明顯低于其相應的母體，顯示出優于母體的抗腫瘤活性。(3)反荷陽離子為不同的堿金屬離子時，對腫瘤細胞的抑制作用無明顯影響；反荷陽離子為過渡金屬離子時，會使抑制作用降低；但

19、反荷陽離子為稀土離子時，抑制作用則有所增強。這些規律為進一步合成新型的抗腫瘤藥物提供了重要的理論依據。2.2  含有機基團的鉬系雜多化合物    2002年Han等 22報道了(HAla)8 (H3O)10  PMo12O406·22H2O(Ala = alanine，丙氨酸)的合成，表征發現該化合物為正交的斜方晶系。經抗腫瘤活性測試，該雜多化合物具有抗Pc3m(前列腺癌細胞)和Hela的生物活性。    2002年韓正波等 23制備了一種三斜晶系的新型有機無機雜化材料，化學式是(C3H5N2)4

20、3; PMoVMo11VIO40·4DMF·2H2O(C3H5N2 = imidazolium，質子化咪唑)。采用MTT法，對其體外抗Pc3m活性及毒性進行了研究，并與鉬磷酸進行了對比。結果表明：該化合物對Pc3m的抑制率可達88%，而鉬磷酸對Pc3m的最高抑制率僅為31%。同時，該化合物400g/ml時沒有顯示出毒性，故有望成為新型的抗腫瘤藥物。    2003年Zhang等 24合成并表征了 La(NMP)4(H2O)4 HGeMo12O40·2NMP·3H2O (NMP = Nmethyl2pyrrolidone，N甲

21、基2吡咯烷酮)，為單斜晶系空間群。抗腫瘤活性實驗結果表明：所合成的化合物具有抗Hela和Pc3m的作用。    2003年張學軍等 25采用MTT法進行體外抑瘤效應測定，觀察了甘氨酸鉬磷酸鹽(GlyH)4 PMo12O40·5H2O(簡記為GP；Gly = glycine，甘氨酸)對腫瘤細胞生長的抑制作用及對荷瘤小鼠的抑瘤效應。體外實驗表明，GP對Hela、Pc3m、S180、Lung cancer(原代肺癌細胞)的生長有明顯抑制作用(P0.05)，并呈一定的量效關系。100g/ml時對Hela的抑制率達95.92%，對Pc3m的抑制率達95.11%。體內實驗表明，給藥組能夠抑制S180的生長，明顯延長小鼠