1、化藥藥物評價CTD申報資料中雜質研究的幾個問題20191226化藥藥物評價化藥質量控制CTD申報資料中雜質研究的幾個問題化藥藥學二部張哲峰成海平寧黎麗田潔摘要：雜質研究與控制是把控藥品質量風險的重要內容之一，基于雜質譜分析的雜質控制是質量源于設計基本理念在雜質研究與控制中的具體實踐，需要與CMC各項研究乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環節關聯思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥于提供準確的分析數據。本文針對當前CTD申報資料中雜質研究方面存在的問題與不足，結合CTD過程控制和終點控制相結合、研究和驗證相結合、全面系統的藥品質量控制理念，探討仿制藥雜質研究與控制的基本邏輯思路，提出CTD申報資料中雜質研究

2、與控制方面幾個需要關注的問題。關鍵詞：雜質研究與控制雜質譜CTD格式雜質研究與控制是一項系統工程，需要以雜質譜分析為主線，安全性為核心，按照風險控制的策略，將雜質研究與CMC各項研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環節關聯思考、 綜合考慮， 而不僅僅拘泥于提供準確分析數據的傳統思維，不是一項孤立的分析工作。CTD(CommonTechnicalDocument)申報格式體現了過程控制和終點控制相結合、研究和驗證相結合、全面系統的藥品質量控制理念，更加符合雜質研究與控制的基本規律和邏輯思路。自2019年4月起，藥審中心陸續發布了多項有關CTD格式及技術審評的相關要求及電子刊物，對于國內研發單位正

3、確理解CTD格式內含的基本精神起到了一定的促進作用，但就目前階段的申報情況看，有些申報資料在雜質研究方面仍存在一些不足，僅僅是形式上的CTD格式，尚未實質性貫徹CTD的基本邏輯思路。以下是針對目前CTD申報資料中雜質研究相關問題的一些考慮。1、CTD格式中雜質控制的考慮要體現在CMC的各個環節，而不是僅僅局限在質量控制模塊。如制劑的原輔料控制中，原輔料的選擇與控制要考慮以符合制劑質量要求（雜質等）為核心，必要時進行精制處理并制定內控標準；關鍵工藝步驟及參數的確立、工藝開發過程等要考慮以雜質是否得到有效控制為重點關注之一；制劑相關特性中要體現與原研產品雜質譜等的對比情況；包材、貯藏條件以及有效期

4、的確立等也要以雜質是否處于安全合理的可控范圍內為核心等等。實際上這正是源頭控制、過程控制與終點控制相結合的雜質控制理念的體現，在研發工作及申報資料的整理中都需要針對性的貫徹實施。問題與案例：有些申報資料在某種程度上未能充分體現雜質研究的整體性，對雜質控制措施僅強調了終點控制措施，尚未充分體現源頭控制與過程控制的基本思路，具體表現在如下方面：(1)制劑雜質控制受制于原料藥質控水平的約束，以目前國內批準的原料藥雜質水平現狀為由，未能根據該品當前雜質控制的水平與趨勢，對原料藥提出較為嚴格的針對性的雜質控制要求， 并進行質量內控， 因而難以確保制劑雜質控制水平與目前國際水平相適應；(2)在論述說明制劑

5、相關特性時，未提供與原研產品雜質譜的對比分析情況；(3)關鍵工藝步驟及參數的確立、工藝開發過程相關內容中未詳細說明雜質譜的變化情況，缺失關鍵質量數據的支持。2、CTD格式的特點之一是研究內容模塊化呈現，但需關注雜質分析與控制的系統性與整體性， 不能割裂各項內容的必然聯系和有機統一。比如對原料藥而言，雜質分析與控制的相關內容會分布在分析方法(3.2.S.4.2)、方法學驗證(3.2.S.4.3)、雜質對比研究與雜質譜分析(3.2.S.4.5)、雜質情況分析總結(3.2.S.3.2)、樣品檢測與數據積累(3.2.S.4.4)、控制限度(2.3.S.4.1)等各模塊中，但雜質研究又是一項系統工程，具

6、有統一的整體性，因此，不要因為申報資料格式的模塊化而人為割裂各項研究內容的相互聯系，甚至遺漏相關研究內容，要高度關注雜質分析與控制的系統性與整體性，將雜質研究與控制的全部內容和信息體現在相應模塊中。如詳細的雜質研究報告可以體現在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要報告雜質研究的結果；雜質分析方法的篩選、研究與驗證內容要在3.2.S.4.3中體現；對仿制藥而言，雜質限度確定的論證與依據需要在與原研產品進行全面的雜質譜對比研究基礎上進行論證說明，因此，與原研產品的對比研究及結論要在3.2.S,4.5中體現。問題與案例：有些申報資料忽視了各項研究間的關聯性，未能充分突出仿制藥研發的特點，具體體

7、現如下：(1)對分析方法的來源沒有足夠明確的說明，在分析方法的篩選、優化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法學驗證內容，缺失方法學篩選研究的相關信息；(2)沒有比較說明采用的雜質分析方法與USP、BP/EP、JP等藥典同品種分析方法相比有哪些區別和優勢，未能從分析方法、雜質控制種類及限度要求等方面的比較情況評估擬定質量標準的雜質控制水平；(3)缺失放行標準質控限度確定的依據進行論述，3.2.S.4.5中只對貨架期標準限度的確定進行了相關說明，未從雜質來源與特點、數據積累、穩定性考察等角度論述放行標準中相關限度確定的依據。3、從雜質譜分析入手確立科學的雜質研究基本思路。雜質譜包括藥物中所有雜質

8、的種類、來源及特性等信息，通過雜質譜分析較為全面地掌握產品中雜質概貌(種類、含量、來源和結構等)；有針對性地選擇合適的雜質分析方法，以確保雜質的有效檢出和確認；通過與原研產品雜質譜的對比研究，根據各相應雜質的一致性求證，或跟蹤雜質譜對安全性試驗或臨床試驗結果產生的影響，評估各雜質的安全性風險和可接受水平；結合規模化生產時雜質譜的變化情況，確立安全合理的雜質控制水平。基于雜質譜分析的雜質研究是一種以源為始的主動思維模式，以質量源于設計的觀點，從雜質來源入手，從制備工藝、化學結構、處方組成的分析出發，評估、預測產品中可能存在的及潛在的副產物、中間體、降解物以及試劑、催化劑殘留等大體的雜質概況，輔以

9、適當的強制降解、對照物質的加入等驗證的手段，考證建立的分析方法是否能夠將它們逐一檢出，并進行相應的方法學驗證工作；相比之下，傳統的雜質研究是一種以終為始的被動行為和逆向思維模式，從雜質分析的結果出發，僅從建立的某種檢測方法所檢出的有關物質中歸屬其來源情況，而未充分分析與驗證可能存在的潛在雜質情況，建立的分析方法能否全面檢出這些雜質，故容易出現雜質漏檢的情況，難以全面掌握產品的雜質譜。問題與案例：雜質譜分析表明某原料藥所采用的合成路線會產生具有遺傳毒性的雙疊氮雜質ROX但最初建立的分析方法未檢出該雜質，但不能確定是產品中的確不存在該雜質，還是建立的分析方法不能有效檢出該雜質，經定向制備該雜質，采

10、用標準加入法有針對性的分析考查，采用改進后分析方法在正常產品中檢測到該物質，盡管其含量極低，考慮到其較強的毒性情況，質量標準中仍作為特定雜質予以嚴格控制，保證了其臨床應用的安全性。因此，基于雜質譜分析的雜質研究是一種相對科學的思維模式，對于有效掌控雜質安全性風險具有重要意義4、分析方法的驗證應具備針對性和全面性。雜質的微量性和復雜性，使得檢測方法的專屬性、靈敏度和準確度十分關鍵。雜質分析方法的對象是各個潛在的雜質，因此，其分析方法的驗證需要根據不同雜質的特點綜合設計驗證方案，進行有針對性的規范驗證。問題與案例：一些申報資料中對雜質分析方法的靈敏度、準確度等僅僅針對主藥化合物進行驗證，仍無法說明

11、是否適用于相關雜質的檢出和定量。如下是某藥物有關物質測定方法學驗證總結，基本體現了方法學驗證的針對性與全面性，建議參考。項目驗證結果統適用性良好，峰形、峰純度、柱效參數等符合要求。專屬性在酸、堿、高溫、氧化各破壞條件下的主峰峰純度角均小于純度閾值，主峰峰純度良好，破壞后的主峰與各雜質峰均能有效分離，分離度均大于1.5。供試液加入起始原料、 反應試劑、 副產物及中間體等， 均可有效檢出，并良好分離。質A濃度在0.036g/ml1.204g/ml范圍內，線性關系良好（n=8）;y=13703x-174.83;R2=0.9991雜質B濃度在0.089g/ml1.192g/ml范圍內，線性關系良好（n

12、=7）;y=10941x-517;R2=0.9995。雜質C濃度在0.299g/ml4.784g/ml范圍內，線性關系良好（n=7）;y=13257x-492.44;R2=0.9999。 主 藥 濃 度 在0.3g/ml 4.8g/ml范 圍 內 ， 線 性 關 系 良 好（n=6）;y=15008x+565.48;R2=0.9999。線性和范圍靈敏度雜質A、B、C及主藥最低檢出限分別為0.012ng、0.030ng、0.12ng和0.12ng;定量限分別為0.036ng、0.090ng、0.36ng和0.36ng。準確度已知雜質加樣回收率98.8%101.1%;雜質對照品外標法、 加校正因子

13、的主成分自身對照法的測定結果基本一致。精密度統精密度良好：對照品溶液主峰峰面積和保留時間的相對標準偏差均小于1.0%。重復性良好：雜質A、B、C,其它最大單個雜質及總雜質含量的相對標準偏差均小于1.0%。中間精密度良好：人員A、B分別用儀器I、H所測得的12個樣品中雜質AB、C,最大單一雜質及總雜質含量的相對標準偏差均小于1.0%。溶液穩定性供試品溶液2-8C條件下放置14個小時測得的主藥、 雜質A、B、C各主峰峰面積的相對標準偏差均小于5%,各峰保留時間的相對標準偏差均小于1.0%,供試液2-8C條件下放置14個小時穩定。均無新增雜質出現。耐用性微調流速、柱溫、檢測波長，系統適用性溶液中雜質

14、A與雜質B的分離度均大于1.0;使用不同品牌、長短、內徑、填料粒徑色譜柱，雜質A、B分離度均大于1.0,各雜質峰相對保留時間基本穩定。相對響應因子驗證通過測定計算所得雜質A、B、C相對響應因子與USP質量標準中的相對響應因子基本一致。5、雜質限度的確定應符合相關技術指導原則的要求。在分析方法相同的情況下，各特定雜質應不超過同品種或同類品種法定標準的相應限度；非特定雜質應采用LC/UV、LC/MSPDA等多種方法與原研產品或ICH成員國產品進行雜質比較，說明各雜質與原研產品的一致性，相同雜質限度可參考ChP、USP、BP/EP、JP等藥典同品種最嚴格的單個雜質限度確定；與原研產品不同的雜質，即新

15、增雜質，建議按雜質指導原則進行研究，并采用相對保留時間的方式作為特定雜質進行逐個控制，控制限度建議不超過指導原則的鑒定限度；如采用相對保留時間方式對相關雜質進行針對性控制，需對方法耐用性進行深入研究，在此基礎上標準中規定色譜柱品牌、長短、內徑、填料的粒徑、柱溫以及主成分和相關特定雜質的保留時間等信息，以保證檢驗方法的可行性和重現性。問題與案例:頭抱噪林鈉已收載入現行版EP、BP、USP和中國藥典2010年版。其中USP35采用HPLC梯度洗脫法，檢測波長210nm和254nm以相對保留時間定位15種特定雜質，并用校正因子控制各特定雜質限度分別不得過0.5%-1.0%,其他未知單雜不得過0.1%,總雜不得過3.5%。表明本品雜質情況較為復雜且需嚴格控制。而一些申報資料采用HPLC等度洗脫、單波長檢測，未進行不同方法檢出能力的比較，未能充分利用現行版國外藥典同品種標準中雜質控制信