1、 乙型肝炎病毒與丙型肝炎病毒感染對小肝癌患者預后的影響秦宇 李慧鍇 李強 摘要 目的 分析小肝癌合并HBV與HCV感染的臨床病理因素間差別，探討乙型肝炎病毒（HBV）HBV、丙型肝炎病毒（HCV）HCV感染對小肝癌的外科治療策略及預后的影響。方法 回顧性分析1997年1月2003年12月間天津醫科大學附屬腫瘤醫院413例行手術根治切除治療的小肝癌(3cm)患者的臨床資料，將其分為四組：HCV感染組(n = 75)、HBV感染組(n = 251)、HCV+HBV感染組(n = 33)和無感染組(n = 54)、對其預后影響因素進行統計分析。結果 相比較其它組而言，HCV感染組年齡偏大、術前血小板

2、水平及白蛋白低，凝血酶原時間長，丙氨酸轉氨酶及總膽紅素高，并且HCV感染組診斷時多結節型比例較高。和其他組相比，HCV感染組肝硬化程度嚴重，腫瘤細胞分化低，更易發生血管侵犯。在隨訪過程中，HCV感染組肝內復發率高，且復發類型常為多結節型。結論 小肝癌合并HCV感染患者在診斷時往往肝硬化嚴重并且多結節型肝癌常見。預后統計分析發現影響小肝癌預后的因素為：HCV感染、血管侵犯和腫瘤多發。關鍵詞 肝切除；乙型肝炎；丙型肝炎；肝細胞肝癌；預后分析Comparison of surgical outcomes for small HCC in patients with hepatitis B versu

3、s hepatitis C QIN Yu*, LI Huikai，LI Qiang. *Department of Diagnostics， Tianjin Medical University， Tianjin 300070， ChinaCorresponding author: LI Qiang，Department of Hepatobiliary Surgery， Tianjin Medical University Cancer Hospital, Tianjin 300060， China. E-mail: thebeatleshuiAbstract Objective To de

4、termine if differences exist in preoperative character- istics and postoperative HCC recurrence in patients with different HBV and HCV infection status. Methods  The study population consisted of 413 patients undergoing a curative resection at Tianjin Cancer Hospital for small HCC (3 

5、cm) from January 1997 to December 2003. The patients were divided into four groups: HCV only (n = 75), HBV only (n = 251), HBV and HCV (n = 33), and neither HBV nor HCV (NBNC, n = 54). The preoperative status and postoperative HCC recurrence were recorded. Sur

6、vival analyses were used to assess the impact of HBV/HCV status on HCC recurrence. Results  Patients with HCV had a significant association with older age, lower mean preoperative platelet counts and albumin levels, higher mean prothrombin time, alanine aminotransferase and total bilirubin

7、 levels and multinodular tumors during diagnosis. Patients with HCV also had significantly less differentiated tumors and a higher incidence of vascular invasion and cirrhosis when compared to the other groups. During the follow-up, the HCV group showed a higher incidence of intrahepatic recurrence

8、and multiple recurrent lesions than the other patients. Conclusions  Patients with HCV infection tended to be older, and were characterized by more severe cirrhosis and higher incidence of tumor multicentricity. The statistically significant determinants for reoccurrence in patients with small

9、HCC were HCV infection, presence of vascular invasion and multiple tumors.Key words hepatectomy, hepatitis B, hepatitis C, hepatocellular carcinoma, survival analysis. 肝細胞肝癌的發病率為所有實體腫瘤的第五位，每年死于肝細胞肝癌的患者約有50萬1。肝癌的發生有著明顯的地區性，往往與肝炎、肝硬化等背景肝病相關。我國為肝癌大國，每年新發病例的比例占全世界發病總數的一半左右。雖然我國在肝癌的治療方面取得了有很大進展，但五年生存率仍很低

10、，而影響預后的最重要因素就是肝癌的術后復發。大量的流行病學和分子生物學證據表明乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)的感染與肝癌發生和復發直接相關，HBV DNA整合入宿主基因導致了乙肝相關肝癌的發生2。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV) 為RNA病毒，于1989年才被發現，但流行病學已經證實其在肝癌發生中的作用，目前其致癌機理現在仍不明確，有人認為和持續的感染炎癥有關系3-4。同樣的，發病機理的不同也導致了兩種肝癌的臨床病理因素與預后的不同。眾所周知，小肝癌相比大肝癌的預后較好，這是因為當腫瘤直徑小于3cm時，外科手術更易取得根治性切除。本研究

11、選取腫瘤直徑小于3cm的肝癌患者入組，這樣該組患者術后的復發原因就主要是因為肝臟的背景病變，觀察HBV與HCV對肝癌術后的復發影響就更為客觀。資料與方法1. 臨床資料：1997年1月至2003年12月間，天津醫科大學附屬腫瘤醫院共對413例小肝癌患者進行根治性手術切除治療，并經術后病理證實，術前患者均進行HBsAg和HCV抗體檢查，術前肝功能檢查，確定Child分期。腫瘤的最大直徑或多發腫瘤中最大瘤結節直徑均被統計，直徑小于3cm患者入組。根據患者肝炎病毒感染情況將其分為四組：HCV感染組(n = 75，18.2%)、HBV感染組(n = 251，60.8%)、HCV+HBV感染組(n = 3

12、3，8.0%)和無感染組(n = 54，13.0%)。其中男345例，女68例 (男女為5.071)，平均年齡52歲（1681歲）。大多數患者肝功能較好為Child-A（84.7%）和Okuda stage I (91.7%)，另外，65.6%的患者有肝硬化，71.4%的患者AFP升高(大于20g/L)。2隨訪：隨訪截止于2005年11月31日，術后患者每3個月來門診復查腹部B超，血清AFP，每6個月復查一次胸片及腹部CT，若懷疑有腫瘤的復發轉移，則應進一步行腹部或胸部強化CT檢查，必要時可行B超引導下穿刺活檢或ECT檢查。3統計學方法統計結果用 ± s差表示，應用SPSS 13.0

13、統計軟件，壽命表法計算累積生存率和無瘤生存率，生存時間按月計(術日至末次隨訪)，對可能影響預后的因素采用Kaplan-Meier生存分析、log-rank時序檢驗。不同因素間相關關系分析采用2檢驗。以P0.05為差異有統計學意義。 結 果1. 四組患者的臨床病理特征比較見表1。從表1中我們可以看出：HBV感染組患者年齡較輕(P < 0.001)；HCV感染組和HCV+HBV感染組大多數有輸血史；HCV感染組年齡偏大、術前血小板水平及白蛋白低，凝血酶原時間長，丙氨酸轉氨酶及總膽紅素高，并且HCV感染組診斷時多結節型比例較高；和其他組相比，HCV感染組肝硬化程度嚴重，腫瘤

14、細胞分化低，更易發生血管侵犯。2. 平均隨訪時間為51.2 ± 38.6 月，中位隨訪時間為48.3月（23.0106.9 月）。術后1年、3年及5年無瘤生存率分別為83%、66%和58%；術后1年、3年及5年總生存率分別為89%、70%和61%，HCV感染組預后最差。術后共有168（40.7%）例患者出現肝內復發，5年復發率HCV感染組最高（64.2%），其次為HBV+HCV感染組(48.4%)，HBV感染組(37.8%)及無感染組(32.3%)。肝內復發最高的為HCV感染組（66.0%），其次為HBV+HCV感染組(28.6%)，HBV感染組(23.

15、3%)及無感染組(17.6%)。(見圖1 、圖2）3. 單因素預后分析發現以下因素不利于預后：腫瘤多發(P = 0.003)，血管侵犯(P < 0.001)，肝硬化 (P = 0.034)，腫瘤缺乏假包膜(P = 0.041)，血清AFP水平大于 1000 mg/L (P = 0.027)和HCV感染(P < 0.001)。采用多因素回歸分析（Cox回歸模型分析），發現HCV感染、血管侵犯和腫瘤多發為影響預后的獨立因素。（表2）表 1 小肝癌患

16、者的臨床病理特征變量HCV (n = 75)HBV (n = 251)HCV+HBV (n = 33)NBNC (n = 54)P值年齡 (years)63.2 ± 7.351.2 ± 4.257.3 ± 12.467.1 ± 5.7<0.001性別比例 (male : female)62:13212:3927:644:100.124輸血史51 (68.0%)32 (12

17、.7%)21 (63.6%)4 (7.4%)<0.001AFP (mg/L)57 (146 000)147 (198 000)458 (312 000)78 (133 000)0.846PT (s)14.2 ± 1.1912.4 ± 0.5613.7 ± 1.4311.7 ± 0.450.045Platelets (103/mL)156 ± 78217 ± 131189&

18、#160;± 75234 ± 630.029Child A58 (77.3%)221 (88.0%)25 (75.6%)46 (85.2%)0.213白蛋白 (g/L)34.4 ± 6.241.3 ± 7.237.4 ± 8.242.5 ± 3.40.012Serum ALT (U/L)87.5 ± 66.954.6 ± 32.681.3 ±

19、60;42.353.2 ± 45.8<0.001總膽紅素 (mg/dL)2.3 ± 1.91.1 ± 0.41.8 ± 0.70.7 ± 0.3<0.001術中所見腫瘤直徑 (cm)2.31 ± 0.542.54 ± 0.432.61 ± 0.522.7 ± 0.320.136多發腫瘤42 (56.0%)51 (20

20、.3%)12 (36.4%)7 (13.0%)<0.001肝硬化61 (81.3%)152 (60.6%)25 (75.8%)33 (61.1%)0.002腫瘤包膜32 (42.7%)132 (52.6%)11 (33.3%)25 (46.3%)0.212TNM分期I + II53 (70.7%)197 (78.5%)21 (63.6%)39 (72.2%)III + IVA22 (29.3%)54 (21.5%)12 (36.4%)15 (27.8%)0.135Okuda分期I68 (90.7%)235 (93.6%)28 (84.8%)48 (

21、88.9%)II + III7 (9.3%)16 (6.4%)5 (15.2%)6 (11.1%)0.543血管侵犯Present16 (21.3%)31 (12.4%)5 (15.2%)3 (5.6%)Absent59 (78.7%)220 (87.6%)28 (84.8%)51 (94.4%)<0.001分化程度Well12 (16.0%)157 (62.5%)15 (45.5%)31 (57.4%)Moderate41 (54.7%)51 (20.3%)10 (30.3%)15 (27.8%)Poor23 (30.7%)43 (17.1%)8 (24.2%)8

22、(14.8%)0.005表2 小肝癌預后影響因素多因素分析變量相對危險度95% CIP值腫瘤個數單發1多發1.571.141.890.003血管侵犯無1有2.812.423.23<0.001病毒感染狀態HCV1其他2.532.123.14<0.001圖1 小肝癌患者術后肝內復發率，HCV感染組術后復發率最高(P < 0.001)。圖2小肝癌患者術后累積生存率，HCV感染組術后累積生存率最低(P < 0.001)討 論在我國，肝細胞肝癌主要致癌的危險因素是慢性肝炎，其中尤以乙型肝炎為重，目前乙肝的致癌機理已經有較深入的研究，基因整合

23、理論得到大多數人的認可。隨著我國乙肝疫苗接種的范圍逐年增加，HBV感染引起的肝癌必將逐漸減少，流行趨勢將和西方及日本等國一樣，HCV感染所致肝癌將占大多數。HCV是一個RNA病毒，插入突變不能解釋其致癌機理，大家研究的重點集中在HCV引起的肝硬化研究上5，但目前尚未得出確切結論。針對HCV感染所致肝癌，國外研究較多，國內尚缺乏系統研究，我們寄希望于通過回顧性的病例分析，對HCV相關肝癌進行初步的臨床分析，為今后進一步的研究奠定基礎。通過病例分析我們發現，HCV相關肝癌患者的發病年齡較HBV感染所致肝癌患者要晚十年左右，且大多數患者有輸血病史。在中國，HBV的感染主要是母嬰間的垂直傳染，而HCV

24、的感染一般是在20歲以后，這可能是HCV相關肝癌的發病較晚的原因。另外，我們發現HCV相關肝癌患者肝硬化程度更嚴重，肝功能更差。Roayaie6研究發現，HCV相關肝癌多結節型比例較高、腫瘤細胞分化低以及更易發生血管侵犯，我們也同樣發現了這些現象。這樣也就不難解釋，為什么HCV感染所致肝癌術后更易發生肝內轉移，預后更差。和其他研究一樣7-8，我們研究并未發現HBV感染組和HBV+HCV感染組的臨床病理因素間差異的存在，這一方面可能是因為我們的病例數較少不能得出確切結論，也有可能是因為HBV和HCV病毒間的交互抑制，確切結論的得出還需要大量的臨床資料和基礎研究。肝癌根治術后的復發目前一般認為有兩

25、種途徑：一種是原發腫瘤的肝內轉移播散造成；另一種是殘肝內新發病灶的出現9-11。前者在有肝內血管侵犯的患者中經常出現12-13，后者一般是由于肝內的基礎病變造成的14-15。我們發現在未感染肝炎病毒組中，復發往往是在術后3-4年以內，之后很少復發；相反在其他3組中，肝內復發卻貫穿了整個隨訪時期，當然，HCV相關肝癌患者的肝內復發率更高，預后更差。 綜上所述，我們認為HCV相關肝癌的臨床肝硬化癥狀更重，而且術后復發幾率較高，預后更差，應引起臨床的重視，大家也不能忽視對HCV相關肝癌的研究。 參 考 文 獻1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Esti

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