1、原料藥質量標準的設定原料藥質量標準的設定放行和質量標準限度 API的質量標準限度應能保證用此API生產的制劑產品能在整個效期內符合其質量標準。 但是，如果制劑中存在與API相同的降解雜質，需考慮為API制訂更為嚴格的內部質量標準。放行vs穩定性測試 ICH Q1A（R2） “新藥的穩定性測試的指導原則” 2.1.5章節中規定：穩定性測試項目應包括那些在儲存過程中易變化、且可能會影響到質量、安全、療效的的指標不同研發階段的不同要求首次人體臨床試驗前：通用的內部控制，如定性、定量（含量&純度）。復測期一般基于科學的分析和有限的經驗探索階段 (phase I/IIa) ：采用風險管理的科學指導原則，

2、更高的接受標準開發階段 (phase IIb/III) : 按照ICH指導原則和其它注冊要求相關ICH指導原則ICH Q6A：新藥質量標準ICH Q1A （R2）：穩定性測試ICH Q3A （R2）：新藥中的雜質ICH Q3C （R3）：溶殘指導原則（各文件均可在中查到）USA指導原則 PII階段的API：最好能進行破壞性降解實驗，這些信息有助于將來進行穩定性研究時穩定性測試項目的選擇 PIII階段的API：對于有可能支持微生物生長的無菌產品建立合適的微生物限度 使用于臨床試驗的產品中的最大允許雜質限度不得超過用于非臨床毒理研究中產品的量 API中大于0.1%

3、的雜質必須進行定性外觀目視-顏色描述，如白色至類白色-僅為定性測試溶液澄清度濁度鑒別光譜法，最常用的為FTIR色譜法手性鑒別（若需要） -旋光（以確定正確的手性） -色譜（做手性雜質時同時完成） -若多于2個手性中心，可通過起始物料控制成鹽 成鹽化合物的鑒別： -僅放行測定需要，穩定性測試不需要 -若IR不專屬，可利用鹽類的離子反應進行鑒別檢查檢查項目通常應考慮安全性、有效性和純度三個方面的內容。藥物按既定的工藝生產和正常貯藏過程中可能產生需要控制的雜質，包括工藝雜質、降解產物、異構體和殘留溶劑等，因此要進行質量研究，并結合實際制訂出能真實反映產品質量的雜質控制項目，以保證藥品的安全有效粒徑

4、用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對生物利用度、溶出度和穩定性有較大影響時，應檢查原料藥的粒度和粒度分布，并規定其限度。 一般穩定性測試不需測定主成分含量測定 限度：以干物質計（即無水無溶劑）98.0%102.0%水份 根據降解機制和對物料穩定性的了解確定放行限度，并依此決定干燥時間和包裝方式。 先決定放行時的水份限度還是先通過穩定性研究了解降解進程？在知道水份是否是相關參數前先不用急于確定其限度。雜質 質量標準限度的確定首先應基于對藥品安全性和有效性的考慮。在保證產品安全有效的前提下，可以考慮生產工藝的實際情況、分析方法的誤差及穩定性指標，因此雜質限度不能受限于新藥申報時提交的數

5、據，需估算到達效期時雜質的最大可能增長值雜質 雜質分為：有機雜質、無機雜質、溶劑殘留雜質雜質來源來源檢測手段檢測手段有機雜質起始物料、副產物、異構體、中間體、降解產物、溶劑、催化劑等色譜（液相、氣相）無機雜質無機鹽、金屬殘留、重金屬、溶劑、催化劑等熾灼殘渣，ICP，重金屬限度檢查等溶劑殘留工藝中使用的溶劑氣相（一般頂空氣相）有機雜質 -污染物（GMP的關注點） -API階段需要控制的工藝相關雜質 -Q3A（R2）：質量標準應包括：單個已知雜質、單個未知雜質（0.1%）、雜質總量 - Q3A（R2）：當某雜質無法鑒別時，申請時應附上實驗室所進行的所有未成功嘗試的總結Q3A（R2）附件: API的

6、雜質限度最大日劑量報告限鑒定限質控限2g/天0.05%0.10%或1.0mg/天(取最小值)0.15%或1.0mg/天(取最小值)2g/天0.03%0.05%0.05%手性雜質 會顯著影響其純手性異構體的理化性質 放行測試需要測定；若降解試驗顯示手性雜質不會產生，則穩定性研究毋需測試。溶劑殘留 遵循ICH Q3C（R3）指導原則 穩定性研究毋需測定無機雜質 通常情況下，不揮發性無機雜質采用熾灼殘渣法進行檢測。某些金屬陽離子雜質用重金屬限度檢查法或專屬性強的方法。 無機雜質的限度主要根據該雜質的毒性、對藥品本身質量（如穩定性）的影響及各批次產品的實測結果而定。 一般穩定性研究毋需測定重金屬 若工藝中未用到重金屬且原料、試劑的質量已有足夠控制，則可省去此項測試。 EP對重金屬規定的限度：日劑量0.5g/天，服用0.5g/天，服用30天重金屬10ppm日劑量30天注射用則重金屬10ppm其它則重金屬20ppm日劑量0.5g/天，服用30天無重金屬測試無機雜質 專屬方法測定，如砷鹽檢查法（日本需要）、催化劑的控制等 熾灼殘渣：一般定為0.1% ICP-MS其它 通過不斷