1、新斯的明拮抗羅庫溴銨神經肌肉阻滯T1510的劑量時效曲線張新建 徐世元作者單位：510282 廣州，南方醫科大學珠江醫院麻醉科通訊作者：徐世元【摘要】 目的 探討新斯的明拮抗羅庫溴銨（ROC）神經肌肉阻滯（NMB）程度為T1 510的劑量時效關系。方法 擬在全麻下行腹部手術病人45例，年齡2059歲，ASA 或級，以新斯的明拮抗劑量不同分為N30（新斯的明0.03mg·kg-1）、N40（新斯的明0.04 mg·kg-1）和N50（新斯的明0.05 mg·kg-1） 3組，每組15例。靜脈注射異丙酚、芬太尼、ROC 0.6 mg·kg-1行麻醉誘導。以4

2、個成串刺激反應方式（TOF）監測NMB深度，T1達最低時行氣管插管。異丙酚靶控輸注（效應室濃度34g·ml-1）及靜脈注射芬太尼維持麻醉。T1恢復10開始輸注ROC，維持T1在510，術畢停止輸注ROC，以不同組對應的不同劑量新斯的明拮抗ROC肌松效應，連續記錄10min 每間隔1min T1、TOFr 恢復值。應用SPSS統計軟件，繪制三個劑量新斯的明拮抗ROC T1、TOFr恢復趨勢圖以及不同時間點劑量與 ED50、ED80關系圖。結果 隨新斯的明劑量的增加，T1、TOFr時間效應曲線左移。N50組10min T1、TOFr恢復分別達95、0.85左右。 N40組和N30組T11

3、0min內的恢復值均在80（79.7、70.7）以下，TOFr在0.75（0.72、0.64）以下，三組間存在顯著差異，0.05。結論 拮抗ROC NMBT1 51010min內T1、TOFr恢復至0.8以上，新斯的明劑量應大于0.045 mg·kg-1?！娟P鍵詞】有效劑量；劑量反應；藥物效應Dose-effect Curves of Neostigmine to Antagonize Rocuonium -induced Neuomuscula Block XU Sh-iyuan ZHANG Xin-jian Department of Anesthesiology,Zhujian

4、g Hospital, Southern Medical University ,Guangzhou 510282China【Abstract】 Objective To evaluate the dose-time-effect curves of antagonization to neuromuscular blockade (T15% 10%) of rocuronium with neostigmine .Methods Forty-five ASAor patients without any neuromuscular disease undergoing abdominal o

5、peration under general anaesthesia were divided into three groups of 15 patients each and received various dose neostigmine (N50 group received neostigmine 0.05 mg·kg-1 and atropine 0.025 mg·kg-1;N40 group neostigmine 0.04 mg·kg-1 , atropine 0.020 mg·kg-1;N30 neostigmine 0.03 mg&

6、#183;kg-1 ,atropine 0.015 mg·kg-1at the end of surgery respectely. n=15 ). At the end of surgery, the infusion of rocuronium was stopped and various dose neostigmine was administered as antagonism. We recorded continuously the recovery value of T1 and TOFr for 10 minutes in the control. dose-ti

7、me-effect curves were performed using SPSS10.0 Statistical package. Results The time-effect curves of T1 and TOFr were shifted obviously to left with the dose increase. Recovery of T1 to use neostigmine 0.05 mg·kg-1, 0.04 mg·kg-1, 0.03mg·kg-1were 95, 79.7,70.7within 10 min, respective

8、ly. Recovery of TOFr were 0.85, 0.72, 0.64. The effective doses of neostigmine required to achieve a TOFr of 80% (ED80) after 10 min were more 0.045 mg·kg-1.Conclusion Adequate recovery was produced by neostigmine 0.05 mg·kg-1,which were used to antagonize to neuromuscular blockade (T15% 1

9、0%) of rocuronium within 10 min. But neostigmine 0.04 mg·kg-1 and neostigmine 0.03 mg· kg-1can not. It also appears that we have to use more neostigmine 0.045 mg·kg-1 to obtain adequate antagonism of a similar degree of block.KEYWORDS Effective dose；Dose-response；Drug effect有學者研究新斯的明拮

10、抗肌松藥時間愈早，肌張力恢復愈快13。也有學者提出即使肌松藥產生的單次肌顫觸（Th）恢復4050新斯的明拮抗劑量也不應低于0.04mg·kg-1 4。新斯的明拮抗神經肌肉阻滯（NMB）Th從10恢復至70，其劑量1.25 mg和2.5mg、5.0mg產生效果相同，新斯的明劑量達5.0 mg未出現NMB作用5。在不同NMB程度應用何種劑量新斯的明拮抗，國內、外文獻尚存很大爭議。國內應用新斯的明拮抗ROC的殘余肌松作用也存在劑量偏小或小劑量多次應用等不科學方法。本文研究新斯的明拮抗ROC NMB程度為T1 510的劑量時效曲線。目的是明確此阻滯程度新斯的明劑量與時間、效應之間的對應關系，

11、旨為臨床拮抗ROC殘余作用提供參考。資料與方法病例選擇擬在全麻下行腹部手術病人45例，年齡2059歲，ASA 或級，排除心、腦、肺、肝、腎、血管、神經肌肉疾病。術前未服用影響肌松藥阻滯效能的藥物、體重指數（BMI）范圍為18.525 kg·m-2。以新斯的明拮抗劑量不同隨機分為N30（新斯的明0.03mg·kg-1）、N40（新斯的明0.04 mg·kg-1）和N50（新斯的明0.05 mg·kg-1） 3組，每組15例。一般情況見表1。麻醉方法45例患者術前30min肌肉注射阿托品0.01mg·kg-1，口服安定片10 mg入手術室后監測血壓

12、、心率、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)及脈搏血氧飽和度（SpO2）、鼻咽腔體溫。全麻誘導靜注芬太尼24g·kg-1、異丙酚23mg·kg-1、ROC（Organon, Holland，批號：176098）0.6 mg·kg-1。四個成串刺激反應方式（TOF）中的第一個顫搐反應（T1值）達最低時行氣管插管。Ohmeda Excel 110麻醉機控制呼吸，其參數為潮氣量 710ml·kg-1，頻率1214次·min-1， PETCO2控制在3545mmHg范圍內。靜脈持續靶控輸注（TCI）異丙酚麻醉維持，效應室濃度控制在24g·ml-

13、1，間斷靜注芬太尼。術畢停止輸注ROC，以不同組對應的不同劑量新斯的明拮抗ROC肌松效應。NMD深度的檢測及數據采集DK-5210型加速度儀（Biometer公司，丹麥）刺激尺神經和測定拇內收肌收縮，監測神經肌肉傳導功能。刺激方式為TOF，刺激參數：電流60mA、持續時間0.2ms、頻率2Hz，增益值自動獲取，每個TOF刺激間隔15s。靜注異丙酚、芬太尼后自動校準對照值，待T1穩定后，開始靜注ROC 0.6 mg·kg-1，5s內注射完畢。ROC 50mg稀釋成50ml，T1恢復10開始輸注，TE-311型靜脈泵（TEMO 公司，日本）隨時手控調節注射速度，維持NMD基本穩定，T1值

14、調控在510，術畢停止輸注ROC，以不同組對應的不同劑量新斯的明拮抗ROC肌松效應，連續記錄10min 每間隔1min T1、TOFr 恢復值。應用SPSS統計軟件，繪制三個劑量新斯的明拮抗ROC T1、TOFr恢復趨勢圖；將拮抗后NMB恢復值進行Probit 變換，新斯的明的劑量行對數變換，作出新斯的明的量效曲線，并對資料進行線性回歸分析，得出新斯的明拮抗后10min每間隔1min T1、TOFr的ED50和ED80并作圖。術中體溫維持在36.036.9，檢測部位放置電極測手指間溫度維持在3234，必要時采取局部保溫措施。統計學處理 數據采用SPSS10.0統計軟件分析，計量資料均數

15、7;標準差（±s）表示，組間、組內比較采用方差分析；計數資料以例數表示，以c2檢驗行統計學分析。0.05為差異有統計學意義。結果一般資料差異無統計學意義（P 0.05），見表1。不同劑量新斯的明拮抗ROC NMB程度為9095時T1、TOFr恢復情況見圖1、圖2。新斯的明拮抗ROC NMB程度為9095時，T1、TOFr分別在相對應時間點恢復到50、80（ED50、ED80）需要新斯的明的劑量見圖3、圖4。不同劑量新斯的明拮抗后T1、TOFr在5min、10min恢復程度見表2討論國內對肌松藥臨床藥效動力學的研究多集中于起效、臨床作用時間、阻滯效能、拮抗時機與劑量的研究。對于新斯的明

16、拮抗肌松藥殘余作用也僅限于不同劑量的效應對比，且結果亦差異較大。本研究三個劑量新斯的明拮抗ROC NMB程度為T1 510的時間效應曲線表明：隨新斯的明劑量的增加，時間效應曲線左移（見圖21、2），T1、TOFr在5、10min兩個時間點恢復值與N40組比較（除N30的第5min外）均有明顯統計學差異（P 0.05；見表21）。N50組恢復程度在此兩個時間點比N40 、N30組更加充分，T1、TOFr恢復分別達95、0.85左右，基本達到臨床肌力恢復指標。而國外相關研究6多數表明0.05 mg·kg-1新斯的明TOFr不能恢復到0.80，和本研究略有差異。Erksson7 認為TOF

17、r0.9時，咽部肌肉和食管上段平滑肌的肌力恢復比較差，患者對反流、誤吸的保護功能下降。Kopman等8研究表明TOFr恢復到0.9時比0.7時病人的肌力恢復明顯改善，且安全性大幅度增加，所以目前認為TOFr恢復到0.9是臨床較安全的肌力恢復指標。N40組和N30組T1 10min時恢復值分別恢復79.7、70.7，均在80以下，而TOFr則均在0.75（0.72、0.64）以下，說明N40組和N30組10min時均未達臨床恢復指標，提示新斯的明0.03 mg·kg-1、0.04 mg·kg-1拮抗ROC殘余作用劑量明顯不足。Naguib等9研究認為在拮抗ROC NMB程度為

18、T1 510時的劑量應在0.05mg·kg-1以上，與本研究基本一致。應用抗膽堿酯酶藥后，增加NMT的恢復取決于兩個因素。其一為抗膽堿酯酶藥在NMJ處增加乙酰膽堿局部濃度的效應強度（拮抗效應）；其二是肌松藥的消除使血漿和神經肉接頭處的濃度降低的自發過程（自動恢復）10,11。所以，給予肌松藥拮抗劑以后，神經肌肉功能恢復恢復到某一個定值，在一定劑量范圍內拮抗藥物劑量和恢復時間成負相關。圖23所示，T1在10min內恢復50需要新斯的明的劑量為0.020.03mg·kg-1，如果其0.05mg·kg-1，則可在4min左右恢復到50。T1在10min內恢復80需要新斯

19、的明0.030.04mg·kg-1，6min內恢復80以上則需要較大劑量新斯的明（0.06mg·kg-1）。圖24示新斯的明0.020.05mg·kg-1可使TOFr在510min內恢復到0.5，但TOFr 10min左右恢復到0.8以上新斯的明的劑量須大于0.45 mg·kg-1。有此圖可知，理論上要在7min內TOFr恢復至0.8以上新斯的明的劑量須大于0.08mg·kg-1，臨床工作中并非可行。因為一般情況下，如果較小劑量可使NMB迅速恢復，為了避免心血管副作用，無必要應用大于“封頂效應”劑量。研究表明，新斯的明最大劑量0.060.08m

20、g·kg-112,13，超此范圍，加大劑量亦不能相應進一步增強拮抗效應，即所謂的“封頂效應”14。新斯的明產生持續穩定的拮抗作用，平臺期發生在610min15。此藥的最大效應出現在10min內，其后進一步恢復取決于自發性恢復速度11,12。因而超過0.08mg·kg-1劑量新斯的明并不能加速NMB的恢復，相反可增加不良反應13,16。綜上述， ED50、ED80時間劑量圖的繪制，可預測不同劑量新斯的明拮抗ROC NMB程度為T1 510時恢復時間，亦可大致預期某時間恢復所需的新斯的明劑量。新斯的明0.03 mg·kg-1、0.04 mg·kg-1拮抗RO

21、C NMB程度為T1 510劑量明顯不足。劑量-時效曲線顯示：拮抗ROC程度為T1 510NMB，要達到臨床較安全的恢復指標，新斯的明的劑量應大于0.045 mg·kg-1。表1 三組病人一般情況的比較(±s、n =15)項目 N30組 N40組 N50組 P值性別（男/女） 9/6 7/8 9/6 0.698 年齡（歲） 40.9±11.9 38.5±11.9 39.3±11.9 0.759體質量（kg） 64.1±10.4 63.9±11.6 61.3±11.9 0.690身高（cm） 162.5±1

22、1.9 162.1±10.8 162.5±9.3 0.567 ROC（mg） 83.6±7.9 85.9±8.6 80.4±9.9 0.727 鼻咽溫（） 36.5±0.3 36.5±0.3 36.5±0.2 0.746 BMI(kg·m-2) 22.5±1.9 22.0±1.9 22.2±2.4 0.829 手術時間（min）121.1±12.7 119.5±9.6 117.1±11.1 0.733圖1 3個不同劑量新斯的明拮抗后10minT1

23、恢復（%）圖2 3個不同劑量新斯的明拮抗后10minTOFr恢復新斯的明拮抗ROC NMB程度為9095時，T1、TOFr分別在相對應時間點恢復到50、80（ED50、ED80）需要新斯的明的劑量見圖23、圖24。圖3 新斯的明拮抗ROC NMB程度為9095時，相對應時間點T1恢復50%(ED50)和80%(ED80)的新斯的明劑量圖4 新斯的明拮抗ROC NMB程度為9095時，相對應時間點TOFr恢復50%(ED50)和80%(ED80)的新斯的明劑量表2-1 不同劑量新斯的明T1、TOFr在5min、10min兩時間點恢復情況組別N30組N40組N50組T1TOFr5 min 10 m

24、in43.1±13.0 70.7±15.348.9±6.2 79.7±9.6#64.5±15.1 # 95.6±5.0#5 min 10 min37.9±3.8 63.9±3.247.6±4.8# 72.2±3.3#54.1±5.5# 84.6±6.4#與N30組比較, # P<0.05； 與N40組比較, P < 0.05參考文獻1 朋立超,楊美蓉,蔣克泉.新斯的明早期拮抗維庫溴胺的可行性研究J.中國臨床藥理學與治療學,2002.7(3):234-236.2 M

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