1、乳腺癌內分泌治療的基本原則和新進展內分泌治療是乳腺癌主要全身治療手段之一。早在十九世紀末,人們已經開始用雙側卵巢切除治療約經前乳腺癌。二十世紀七十年代,三笨氧胺的問世成為乳腺癌內分泌治療新的里程碑,九十年代第三代芳香化酶抑制劑的問世則使內分泌治療進入一個新時代。內分泌治療對激素依賴性復發轉移乳腺癌和早期乳腺癌術后輔助治療起到非常重要的作用。甚至用于高危健康婦女預防乳腺癌發生。根據2006年美國NCCN乳腺癌治療指南,結合國內部分專家的臨床經驗,介紹乳腺癌內分泌治療在復發轉移、術前新輔助和早期乳腺癌術后輔助治療階段的基本原則和新動向。乳腺癌內分泌治療基本藥物乳腺癌內分泌治療藥物有抗雌激素、芳香化

2、酶抑制劑(AI、促黃體生成素釋放激素類藥物、雌/雄類激素和和孕激素。1、抗雌激素、與雌激素受體(ER結合,阻斷雌激素對受體作用。最常用的藥物是本笨氧胺(TAM,可以用于復發轉移乳腺癌的解救治療、術后輔助治療、高危健康婦女的預防乳腺癌。2、芳香化酶抑制劑(AI,通過抑制芳香化酶的活性,阻斷卵巢以外的組織釋放雄烯二酮及睪酮經芳香化酶作用轉化成雌激素,達到抑制乳腺癌細胞生長,治療腫瘤的目的。芳香化酶抑制劑(AI適用于絕經后,根據作用機制不同分為二類:(1、非甾體類藥物,通過與亞鐵血紅素中的鐵原子結合,和內源性底物競爭芳香化酶的活性位點,從而可逆地抑制酶的活性。有第一代的氨基導眠能(AG、第二代的fa

3、drozole、第三代的瑞寧(阿那曲唑和弗隆(來曲唑。(2、甾體類藥物,與芳香化酶內源性作用底物雄雄烯二酮和睪酮結構相似,可作為假底物競爭占領酶的活性位點,并與共價健形式與其不可逆結合,形成中間產物,引起永久性的酶滅活,從而抑制雄激素的形成,有第一代的Testolactone、第二代的蘭他隆(福美司坦、第三代阿諾新(依西美坦。3、LH-RH類似物,通過負反饋作用下丘腦,抑制下丘腦產生促性腺激素釋放激素(GnRH/LH-RH;同時還能競爭性地與垂體細胞膜上的GnRH受體或LH-RH受體結合,阻止垂體產生FSH和LH,從而減少卵巢分泌雌激素。代表藥物有諾雷德,可以代替卵巢切除術,治療絕經前復發乳腺

4、癌。4、雄激素和雌激素,治療劑量的雄激素和雌性激素可以改變人體內分泌環境,抑制腫瘤細胞生長,但也出現明顯不良反應,目前臨床應用較少。5、孕激素,通過改變身體內分泌環境,經負反饋作用抑制垂體產生LH和ACTH或通過孕激素受體作用乳腺癌細胞。常用藥物有甲孕酮(MPA和甲地孕酮(MA。復發轉移乳腺癌的內分泌治療復發轉移乳腺癌的內分泌治療目的的改善患者的生活質量,延長生存期。復發轉移乳腺癌是否選擇內分泌治療,要考慮患者腫瘤組織的激素受體水平、月經狀態以及疾病進展程度。原則上疾病進展迅速的復發轉移病人應首選化療,而進展緩慢的激素反應性乳腺癌,既過去所說的激素依賴性乳腺癌,可以首選內分泌治療。進展緩慢的復

5、發轉移性乳腺癌的特點:1、激素受體(ER和/或PR陽性2、術后無病生存期較長3、僅有軟組織和骨轉移,或無明顯癥狀的內臟轉移,如非彌漫性的肺轉移和肝轉移,腫瘤負荷不大,不危及其他內臟轉移激素反應性乳腺癌概念,是根據患者可能從內分泌治療中獲益的角度界定哪些患者適合內分泌治療,認為滿足下列條件之一或數條的患者可能從內分泌治療中獲益。1、原發灶和/或復發轉移灶ER和/或PR陽性2、老年患者3、術后無病生存期較長4、曾經從既往內分泌治療中獲益復發轉移性乳腺癌內分泌治療的基本原則1、復發轉移性乳腺癌內分泌治療的基本原則是控制疾病發展和改善患者生活質量,所以盡量避免不必要的強烈化療。2、激素受體陽性進展緩慢

6、的復發轉移性乳腺癌,絕經后患者可以首選內分泌治療;絕經膠患者可以選擇化療,或也可以考慮采用卵巢功能抑制聯合其他內分泌藥物治療。3、激素受體陽性患者,在化療無效未控制的治療間隙,或病人任何原因不能耐受繼續化療時,應及時給予內分泌治療。激素受體不明或既往檢測陰性的患者,也應該通過測定新近出現復發病灶,或重新測定以往受體結果,爭取內分泌治療的機會。4、在治療階段,嚴格療效評價標準,本著“效不更方,無效必改”的原則。在某一治療手段失敗后,提倡化療和內分泌治療合理和序貫使用。疾病發展相對緩慢階段可以序貫應用不同類別的內分泌藥物治療。5、晚期患者治療后疾病長期保持穩定視為臨床獲益,因為臨床研究表明,治療后

7、病情持續穩定6月以上病人的總生存期,與獲得臨床緩解(CR+PR,即病灶縮小的患者相同。基于內分泌治療更適合長期用藥,所以內分泌治療應該盡量保持連續治療用藥時間,延長疾病控制時間,以期延長總生存期。絕經后復發轉移性乳腺癌,一線內分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑,包括來曲唑、阿那曲唑、依西美坦。國際多中心臨床研究證明,三苯氧胺治療失敗的復發轉移乳腺癌二線治療,第三代芳香化酶抑制劑比甲地孕酮更有效。復發轉移性乳腺癌一線內分泌治療,第三代芳香化酶抑制劑療效明顯優于三苯氧胺。絕經前復發轉移性乳腺癌患者可以首選可以首選化療,如化療失敗,或疾病適合或需要內分泌治療時,可以采取藥物性卵巢去勢聯合芳香化酶抑

8、制劑。2006年美國NCCN乳腺癌治療指南中,關于絕經的判定有幾條明確的定義:1、雙側卵巢切除(或有效的放療去勢術后2、年齡60歲以上3、年齡60歲以下,沒有接受化療、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能治療,自然停經12月以上,且血E2、FSH達到絕經后水平。4、年齡60歲以下,接受三苯氧胺、托瑞米芬治療,血E2、FSH達到絕經后水平。5、正在接受LH-RH類似物或激動劑治療的患者無法判定是否絕經。6、正在接受輔助化療的絕經前婦女,停經不能作為判斷絕經的依據。復發轉移性乳腺癌首選芳香化酶抑制劑治療失敗后,可以考慮化療,適合繼續用內分泌治療時,可以選擇孕激素、雌激素受體調節劑Fasolodex(氟

9、維司群、其他芳香化酶抑制制劑。且基于目前第三代芳香化酶抑制(失活劑之間不存在交叉耐藥的臨床研究證據不足,當某一種芳香化酶抑制劑治療失敗后,選擇第三代芳香化酶抑制劑時應慎重。除絕經前患者LH-Rha聯合AI以外,目前不主張不同類別內分泌藥物之間聯合應用,因為目前尚無證據表明聯合比單藥效果更好。內分泌藥物和化療合用是否增效尚無定論,盡管三苯氧胺、托瑞米芬聯合化療可能逆轉化療耐藥的實驗和小樣臨床研究報告,以及孕激素聯合化療增加療效減輕化療不良反應的臨床報告。目前不主張內分泌藥物和化療聯合應用,尤其是第三代芳香化酶抑制劑沒有與化療使用成功的經驗。但孕激素可以改善轉移性晚期乳腺癌患者一般狀況,與化療合用

10、可以增加患者對化療的耐受性。術前新輔助內分泌治療術前新輔助內分泌治療,可以是絕經后激素受體陽性患者術前治療的另一選擇,尤其是那些不適合化療的老年患者,可以通過新輔助內分泌治療縮小腫瘤后,再考慮手術切除。術前內分泌治療有效患者,手術后可以采用同樣藥物作為術后輔助輔助內分泌治療。有關來曲唑的P024臨床研究結果表明,第三代芳香代酶抑制劑來曲唑對絕經后患者新輔助治療療效優于TAM,提高有效率,增加保乳機會。術前新輔助內分泌治療的臨床理念已經越來越被接受,但目前應用方面有較大困難。原因是那些需要術前治療局部晚期患者,如果采用新輔助化療的話,只需要明確病理診斷就可以開始,而且一線聯合化療的有效率較高。而

11、采用主前新輔助內分泌治療,則需要等待腫瘤組織的激素受體檢測結果,而中國婦女激素受體陽性率為50%左右,受體陰性患者不適合選用內分泌治療,即便是受體的絕經前患者也可以選擇化療。不過隨著我國人口老齡化和醫療保險的進一步普及到更多的老年患者,加上醫患雙方對內分泌治療理念不斷更新,術前新輔助內分泌治療的臨床應用會更加廣泛。早期乳腺癌術后輔助內分泌治療三苯氧胺是早期乳腺癌樣后輔助治療最常用內分泌治療藥物,目前三苯氧胺在乳腺癌輔助治療中應用基本共識有:1、輔助內分泌治療的決定因素為激素受體(ER、PR狀況,ER陽性的效果較好,ER陰性PR陽性的患者也可以使用三苯氧胺;2、三苯氧胺合適的應用時間為5年,再延

12、長用藥時間不能提高療效;3、三苯氧胺的療效與患者年齡關系不大,絕經前后都可以使用;4、服用三苯氧胺能顯著降低對側乳腺癌的發生,但只能預防那些ER受體陽性的乳腺癌的發生;5、長期服用三苯氧胺會增加子宮內膜癌的發生風險;6、ER陽性患者化療后加三苯氧胺,比單用化療和單用三苯氧胺效果都好而且化療后序貫合用三苯氧胺的效果優于同時應用。三苯氧胺作為乳腺癌內分泌治療的代表藥物,不良反應比化療藥物明顯輕,大多數患者和健康婦女可以耐受5年甚至更長時間的連續治療。但鑒于三苯氧胺已經廣泛應用于臨床,且有健康婦女作為預防用藥,所以還是要警惕長期用藥可能出現的不良反應。如乏力、面色潮紅、皮疹、陰道干燥、陰道流血,少見

13、不良反應還有納差、惡心、腹瀉、出汗、體重增加和靜脈血栓等。第三代芳香化酶抑制劑在絕經后早期乳腺癌術后輔助治療中,療效超過三苯氧胺。A TAC試驗結果表明在早期乳腺癌術后輔助治療中,5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更好而不良反應更低。BIG1-98試驗結果顯示,5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更好。IES-031試驗結果表明,乳腺癌樣后輔助治療,三苯氧胺服用2-3年,再序貫使用依西美坦2-3年,療效明顯優于服用三苯氧胺5年。ITA、ARNO試驗也顯示三苯氧胺服用2-3年后再序貫使用阿那曲唑2-3年,療效明顯優于服用三苯氧胺5年。MA-17臨床試驗結果證明。乳腺癌術后輔助治療三苯氧胺5年后,再加用來曲唑的

14、療效明顯優于三苯氧胺5年。我國婦女乳腺癌發病年齡比西方婦女輕,絕經前比例高。1996年Lancet發表EBCTCG關于卵巢去勢在輔助治療中的作用,該研究總結12項試驗3456例患者隨訪15年的結果,顯示無論術后是否有淋巴結轉移,絕經前婦女卵巢去勢可提高療效。2000年發表在LancetH 上的臨床研究顯示,化療后閉經對于ER陽性、年齡35歲以下的患者可顯著降低復發轉移風險,提示這些年輕患者,乳腺癌術后單純輔助化療療效不夠,加上卵巢去勢治療效果可能會更好。在各種卵巢去勢方法中,卵巢切除術的優點是徹底阻斷卵巢來源的雌激素,缺點是手術創傷及不可逆性;放療卵巢去勢的缺點是所需時間較長,阻斷功能不完全,

15、也有可能造成毗鄰器官的放射損傷。藥物卵巢去勢,具有手術切除卵巢同樣的療效,在絕經前晚期乳腺癌治療中,藥物卵巢去勢聯合芳香化酶抑制劑取得明確療效。藥物性去勢安全有效,克服了手術和放療去勢的缺點,符合保證療效和提高生活質量的科學人文的現代乳腺癌治療原則,更能為眾多年輕患者所接受。而在早期乳腺癌術后輔助治療已經有臨床試驗結果證明,對絕經前激素受體陽性的患者,藥物性去勢與CMF化療等效。而在標準化療后再加卵巢去勢是否提高療效尚無定論。目前為止,三苯氧胺仍然是乳腺癌輔助內分泌治療的基本藥物;絕經后患者不同階段加用第三代芳香化酶抑制劑,療效優于單用三苯氧胺5年;而藥物性卵巢去勢聯合芳香化酶抑制劑,在絕經前乳腺癌內分泌治療中的療效可能會更好,但基于歐美國家乳腺癌患者多為絕經后該領域的臨床研究不多,所以更需要我國學者針對我國乳腺癌年輕患者較多的具體特點積極開展多中心臨床研究,探索符合我國人群的治療特點。綜上所述,對于絕經后激素受體陽性患者,術后輔助內分泌治療可以選擇;1、術后5年阿那曲唑或者來曲唑;2、三苯氧胺2-3年后,再序貫使用