1、萬古霉素個體化給藥臨床藥師指引（廣東省藥學會2015年2月6日印發）衛生部全國細菌耐藥監測網（Mohnarin ）數據顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA 分離率逐年上升，已成為醫院感染重要的革蘭陽性細菌1。萬古霉素作為首個糖肽類抗菌藥物， 是具有三重殺菌機制的殺菌劑，通過抑制細菌細胞壁 的合成、改變細菌細胞膜的通透性以及阻止細菌胞漿內RNA的合成而殺滅細菌，是治療 MRSA感染的首選藥物之一。但由于萬古霉素的耳、腎毒性與其濃度相關，故臨床應用時需對特定人 群進行血藥濃度監測。并且在新生兒、兒童重癥監護室患

2、者、肥胖者、重癥感染患者等人群中 萬古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常規的萬古霉素劑量仍無法達到治療所需的理想血藥 濃度。因此，為了進一步優化和規范萬古霉素在不同人群中的使用，根據患者的病理生理情況調整給藥方案，有必要時應進行萬古霉素血藥濃度監測。隨著研究對不同人群中萬古霉素藥代動力學差異認知的深化，如何科學、合理、個體化地使用萬古霉素已成為臨床迫切需要解決的問題。 我國各省市間萬古霉素血藥濃度監護存在一定 差異，部分醫護人員仍缺乏實際應用經驗，嚴重影響萬古霉素療效的發揮和不良反應的預防。 本指引基于國內外指南、專家共識以及臨床研究證據，制定出萬古霉素的血藥濃度監測以及劑 量調整方案，為萬古

3、霉素的個體化給藥提供參考意見。1萬古霉素藥動學特征1.1吸收腹腔給藥生物利用度為：38%-60%2;滴眼給藥：可在前房達到有效治療濃度3 ; 口服： 口服基本不吸收，生物利用度低于 5%4。1.2分布蛋白結合率：18% （終末期腎病）至55% （正常腎功能），低蛋白血癥患者（燒傷、終末 期腎病等患者）為19%-29%。腎功能正常者萬古霉素表觀分布容積見表1。表1萬古霉素表觀分布容積患、者表現分布容積（L/kg）新生兒（1月）0.5 0.9嬰兒0.5 0.9兒童0.5 0.9成人0.5 1.31.3代謝無明顯代謝。1.4排泄1.4.1腎臟清除率：成人：0.048 L ?kg-1 ?h-1 ;早產

4、新生兒：0.3 1.7 mL?kg-1 ?min-16。1.4.2腎臟排泄率：靜脈途徑：40%100%7，約80%90%J古霉素給藥后24 h經尿排泄8 ; 口服途徑: 低于 0.76%4。1.4.3血漿清除半衰期：正常成人血漿清除半衰期為47 h , 65歲以上老年人可延長至12.1 h，見表2。表2萬古霉素血漿清除半衰期i=h卄 患、者血漿清除半衰期（h）正常成人4765歲以上老年人12.1新生兒6.7嬰兒（1月1歲）4.1兒童（2.5歲11歲）5.6燒傷患者42給藥劑量2.1 口服給藥途徑成人：推薦劑量為每天0.52 g，分34次服用。常規推薦125 mg/次，每日4次，療程為710 d

5、，若為重癥患者或伴腸梗阻時，則建議使用較高的劑量。兒童：每天40 mg/kg，分34次服用，療程為710 d，每天最大劑量不超過2 g。 2.2靜脈給藥途徑成人：500 mg q6 h或者1 g q12 h （正常腎功能），腎功能受損患者則根據其腎功能進 行劑量調整兒童：常規給藥劑量為10 mg/kg q6 h。輕中度感染：40 mg?kg-1 ?d-1，分34次給藥。 嚴重感染：4060 mg?kg-1 ?d-1，分4次給藥。腦膜炎：60 mg?kg-1 ?d-1，每6 h給藥1次， 最大劑量為2 g。新生兒：患兒年齡小于 1 周，首劑 15 mg/kg , 15 mg/kgq24 h (&

6、lt;1.2 kg) ； 1015 mg/kg q1218 h (1.2 2kg) ; 1015 mg/kg q812 h (>2 kg)。患兒年齡 1 周1 月，首劑 15 mg/kg， 15 mg/kgq24 h (<1.2 kg) ; 10 15 mg/kg q8 12 h (1.2 2 kg) ; 10 15 mg/kg q6 8 h (>2 kg)3靜脈配置與相容性3.1靜脈配置先加1020 mL滅菌注射用水溶解，然后加入相應體積的溶媒，稀釋至濃度不高于5 mg/mL 的輸液供靜脈滴注。3.2輸注輸注濃度應不高于5 mg/mL，最大輸注速度不超過10 mg/min，

7、滴注時間不低于1 h，輸注時間見表3。表3萬古霉素推薦輸注時間劑量最小輸注時間*< 1 g1 h1.25 1.5 g1.5 h1.75 2 g2 h2.25 3 g3 h注：*如患者不能耐受，可適當延長輸注時間3.3溶媒相容性萬古霉素可以與以下溶媒配伍穩定：0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注 射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化鈉注射液。萬古霉素與以下溶媒配伍時易產生變化，應謹慎使用：腹膜透析液(Dianeal PD4(lactatebuffered with dextrose 1.36%)、 Physi on eal40 (lactate and bicarb on

8、ate buffered withdextrose 1.36%)、Nutri neal PD4(lactate buffered with ami no acids) 、Extraneal (lactate buffered containing icodextrin )、枸櫞酸鈉9。4萬古霉素血藥濃度監測人群20世紀60年代萬古霉素純度較低，上市初期臨床需要進行治療藥物監測（ Therapeutic Drug monitoring，TDM。但隨著萬古霉素的純度提高，現在萬古霉素劑量與血藥濃度的線性 關系基本明確，腎功能正常的患者不需要常規進行TDM但對于某些特殊人群，有必要時應進行 TDM

9、美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America ，IDSA 和美國衛生系 統藥師協會（American Society of Health-System Pharmacists ，ASHP 推薦常規作 TDM適 應證患者為：應用大劑量萬古霉素并且使用療程較長的患者；腎功能不穩定（如明顯惡化或明顯改善）的患者；聯合使用其它耳、腎毒性藥物的患者，另萬古霉素FDA批準說明書上亦建議;兒童；新生兒需要進行萬古霉素血藥濃度監測，萬古霉素臨床應用中國專家共識亦 建議;老人5萬古霉素劑量調整原則5.1藥學監護步驟5.1.1計算給藥體重給藥體重的計算主要存在兩種方

10、法，臨床可依據實際情況選擇合適的方法確定給藥體重。方法一：ASHP隹薦，無論患者是否肥胖患者，給藥體重均為實際體重。方法二：Julie V.B Leong等10研究結果表明，當患者不為肥胖患者，給藥體重為實際 體重；當患者為肥胖患者，給藥體重應為調整體重。理想體重：男性=50kg+2.3kg X （實際身高厘米數/2.5460）女性=45kg+2.3kg X （實際身高厘米數/2.5460）此處理想體重計算公式與我們常規使用的理想體重計算公式：身高（cm） -105，有所不同。調整體重=0.4（實際體重-理想體重）+理想體重5.1.2計算肌酐清除率（140-年齡）X實際體重KX血清肌軒當為女性

11、，上述公式需要乘以 0.85 ;當血清肌酐單位為 mmol/L時，K取0.818 ;當血清 肌酐單位為mg/L時，K取72；如果患者的血清肌酐值低于 0.9mg/L ,則默認血清肌酐為0.9 mg/L 代入公式進行計算。5.1.3密切監測尿素氮、血清肌酐、出入量5.1.4制定合適的起始給藥方案5.1.5制定血藥濃度監測方案5.1.6根據血藥濃度監測結果進行劑量調整5.2萬古霉素血藥濃度監測5.2.1峰濃度的監測常規不監測峰濃度11，因為萬古霉素作為時間依賴型抗菌藥物， 監測峰濃度對療效的監 測意義不大；并且萬古霉素的組織再次分布速度緩慢， 導致峰濃度難以監測。除非有以下特殊 情況：動力學的改變

12、、腦膜炎，治療后無臨床應答患者等。5.2.2谷濃度的監測5.2.2.1起始谷濃度的監測為確保萬古霉素達到穩態血藥濃度，其谷濃度應在第4劑給藥前的30 min進行監測12。對于重癥患者，如需要在達穩態血藥濃度前進行評估，則可在開始治療后的4872 h內進行檢測以及評估，詳見表4。表4 重癥患者萬古霉素血藥濃度推薦評估時間萬古霉素給藥間隔血藥濃度評估推薦監測時間q48 h給藥第2劑前30 minq24 h給藥第3劑前30 minq12 h 或 q8 h給藥第4劑前30 min5.2.2.2后續谷濃度的監測調整劑量后需要再次檢測谷濃度，直至患者在新的劑量方案中達到穩態血藥濃度（至少在第4劑時進行測定

13、）。一旦患者達到目標谷濃度時，除非患者 臨床指標發生急劇變化（如：腎功能的急劇改變等），至少 1周測定1次谷濃度。5.2.2.3漏掉的谷濃度在下一劑給藥前30 min重新檢測。5.2.2.4不合適采集的谷濃度采集時間不合適的谷濃度：重新檢測或應用Bayesian動力學公式（Bayesian動力學校正可應用CPKD程序或Kinetica軟件進行）進行校正。5.2.3萬古霉素標本米集注意事項5.2.3.1 取血時間谷濃度：第4劑給藥前30 min；峰濃度：靜脈滴注結束后0.51h5.2.3.2取血量從對側靜脈采血。）每次每人抽血23 mL。（靜脈滴注給藥時，不能從留置針米血，應5.2.3.3樣品采

14、集血樣置于干燥試管或抗凝試管中。5.3萬古霉素血藥濃度監測原則5.3.1成人患者成人患者應用萬古霉素治療時，建議起始劑量為15 mg?kg-1?次-1，谷濃度常規推薦1015卩g/mL13，若患者為重癥感染等，可將谷濃度適當提升至1520卩g/mL。當谷濃度大于20卩g/mL時，患者容易發生不良反應。如果患者應用更高的起始劑量，則需要反復多次測定 谷濃度，以確保達穩態所需要的合適劑量，成人患者萬古霉素推薦給藥間隔詳見表5。表5成人患者萬古霉素推薦給藥間隔血清肌酐清除率（mL/min） 14-15給藥間隔>60q12h4160q24h3140q36h2130q48h< 20根據血藥濃

15、度而定5.3.2間歇血透的患者萬古霉素在低通量血液透析中基本不被清除，而應用高通量血液透析，萬古霉素會被顯著 清除16。萬古霉素間歇血透患者起始給藥劑量推薦為 20 mg/kg（最大劑量為2.5 g），應用高 通量血液透析后應予以劑量補充，具體如下：<75 kg，透析后予以500 mg補充。>75 kg，透析后予以750 mg補充。萬古霉素間歇血透患者，其萬古霉素濃度需要在血透后進行檢測，以確定有多少萬古霉素被血透清除。當每次透析后萬古霉素的補充劑量為一恒定值時，谷濃度只需要1周測1次。5.3.3連續腎臟替代療法患者萬古霉素能夠被連續腎臟替代療法（Continuous Renal

16、Replacement therapy，CRRT顯 著清除，CRRTS者應用萬古霉素，起始劑量推薦 20 mg/kg，CRRTS者應用萬古霉素的劑量的 大小根據患者的殘存腎功能、透析液的速度，透析的頻率等。CRRT患者萬古霉素應用指引詳見圖1。週總制吐為巧mi/kcno* 12小時內叫松務皿/j昂御盤娥rtt沖朋劑:k為切eeKe “no呦）劇卩I卜為15 rn（At qlihr 起小4刑總艸撫勞足濃度屣書第3削ifl小時內鬧定氷畛3&小時內再氏昭定?fc毎期小時測疋濃戌， 血至濃型低T2Drng/L嶋宦河怖為沽Eft/keq4h* * 在;fl 4削瓶再視閔宦敢戊y*t打山曲盤液沏n

17、e/LT T4 12豐時內再如於打古璋盟濃陰圳皿閘：，溝 15 mg/kg u36h I 4住第4捅后艸找:肌毎?tua:yesnc*舸小時內蒿址很氏31他匹12小時測審打占昨器淋（I）i舟襌嚴就度呻/lyesno12小時內尅池為址萬古桁親帳度打占75監啟如即切L圖1CRRT患者萬古霉素應用指引5.3.4腹膜透析患者萬古霉素經腹膜透析的清除率的大小主要依據： 患者殘余腎功能，腹膜的滲透率以及透析 時間。對于腹膜透析，含有抗菌藥物的透析液至少需要維持 6h方能保證徹底吸收，腹膜透析 患者萬古霉素應用指引見表6。表6腹膜透析患者萬古霉素應用指引給藥途徑劑量給藥頻次萬古霉素濃度腹膜透析20 mg/k

18、g （最大劑量為 250 mg）q5 7 d在給藥后的第5天開始測定濃度，如果患者 腎功能較差（如每天尿量100 mL，則需要 更早測定濃度。當谷濃度在1225卩g/mL,沿用劑量。持續測定血清濃度直至制定出合適的劑量方 案，之后谷濃度測定可改為1周1次。IV/IM初始劑量：1000 mg維持劑量：500q4872 h在給藥后的48 h開始測定濃度，如果患者腎 功能較差（如每天尿量100 mL，則需要更1000 mg早測定濃度。當谷濃度在1225卩g/mL,沿用劑量。 持續測定血清濃度直至制定出合適的劑量方 案，之后谷濃度測定可改為1周1次。5.3.5兒童患者17兒童應用萬古霉素治療時，常規推

19、薦起始劑量為40 m0kg-1?d-1，常規推薦峰濃度為25 40卩g/mL,谷濃度為1015卩g/mL；若患者為重癥感染等，可應用較高的起始劑量：60 mg?kg-1 ?d-1，目標峰濃度推薦為3540卩g/mL，目標谷濃度推薦為1015卩g/mL；當峰濃度 大于80卩g/mL或谷濃度大于20卩g/mL時，患兒更容易發生不良反應。谷濃度在 1520卩 g/mL可用于嚴重感染的兒童患者，但需要避免與其它有腎毒性的藥物聯用以及需要密切監測 患兒的腎功能；谷濃度15卩g/mL發生腎損害是谷濃度15卩g/mL的3倍，并且ICU停留時 間、速尿的聯用等均增加腎損害的發生機率。兒童患者萬古霉素推薦給藥間

20、隔見表7。表7兒童患者萬古霉素推薦給藥間隔也渣肌軒清除率（mL/tnin）給藥同隔>60q6 8 h41 60ql2 h31 40q24 h21 30q36 hW20根據血藥濃度而定血透患者參照血遴祿分5.3.6新生兒患者新生兒患兒應用萬古霉素治療時，常規推薦起始劑量為10 mg?kg-1?次-1，常規推薦峰濃度為2540卩g/mL，谷濃度為510卩g/mL;若患者為重癥感染等，可應用較高的起始劑量： 15 mg?kg-1 ?d-1，目標峰濃度推薦為3040卩g/mL，目標谷濃度推薦為510卩g/mL;當峰 濃度大于80卩g/mL或谷濃度大于10卩g/mL時，患兒更容易發生不良反應。可根

21、據患者的臨 床狀態與培養結果，使用較高的谷濃度（1015卩g/mL）。新生兒萬古霉素給藥間隔見表 8。表8新生兒萬古霉素給藥間隔PMA*周）出生后天數（d）給藥間隔（h）< 2901418>36>148071237 44>78> 45all6注：PMA（Postmenstrualage）= 胎齡+出生后天數5.3.7鞘內注射患者患者若為腦室炎/腦膜炎，可予以鞘內注射萬古霉素，其初始推薦劑量如下，新生兒：5mg/d;兒童:5 10 mg/d ;成人:20 mg/d。鞘內注射萬古霉素，需在第1劑后的24 h后測定初始腦脊液（Cerebro-SpinalFluid , CSF 濃度，然后每24 h監測CSF濃度，劑量調整需根據 CSF萬古霉素濃度進行調整，24 hCSF谷 濃度（1020卩g/mL）可作為參考值，但針對具體的病種，臨床可根據治療的應答情況以及 相關經驗進行目標谷濃度的調整。5.4萬古霉素劑量調整原則標準給藥間隔為：q8 h、q12 h、q24 h、q36 h、q48 h。例如：患者的給藥頻次為 q12 h，增加1個給藥間隔則變為q24h，反之，減少1個給藥間隔則為q8 h 5.4.1谷濃度設定在1015卩g/mL劑量調整原則，詳見表9