1、IA 方案治療初發急性髓細胞白血病療效及安全性研究（ SZIA-09 方案）1. 研究背景和目的研究背景：自1976年建立白血病的FAB分型以來，隨著細胞遺傳學、免疫分型、 分子遺傳學以及最近開展的基因表達譜分析等領域的進展， 使我們對急性髓細胞 白血病（ AML ）的本質認識越來越深刻。同時在臨床治療方面也取得了相當的 成功。蒽環類藥物聯合阿糖胞苷（Ara-C）是成人AML誘導治療的經典方案，在 <60歲的青壯年患者，該方案可取得65%左右的完全緩解率（CR）。如何進一步 提高AML誘導緩解率？成為AML誘導治療的研究熱點，目前國內外所采用的方 案有1，改進誘導化療方案； 2，采用新的

2、化療藥物，如改變化療藥物結構； 3， 加大化療劑量；4，加用靶向藥物如抗CD33單抗等。去甲氧柔紅霉素（IDA ）是 由柔紅霉素（DNR）衍生而來的一種新的蒽環類藥物，在柔紅霉素糖苷基C4位置上甲氧基團被氫原子取代而形成的新的衍生物，這一變化使IDA的親脂性增強，較其它蒽環類藥物更易被細胞攝取，在細胞內滯留時間延長，半衰期也較 DNR延長，因此IDA較DNR具有更強的抗腫瘤作用。國內外對該藥進行了大量試 驗和療效評估。國外一系列研究表明，IA方案（IDA 12 mg/ m2/d, di3, Ara-C l 00mg/m2/d, d1-d7）能夠更有效的提高誘導緩解率、延長完全緩解時間及生存時

3、間。英國AML協作組總結了 5項臨床試驗，比較了 IDA與DNR以及其他蒽環類藥 物治療初治AML的療效，IDA組的完全緩解率明顯高于DNR組（分別為62%和 53%，P<0. 01），應用IDA和DNR組的5年生存率分別為13%和9%（P<0. 05）。Estey等比較IA（IDA +阿糖胞苷）、FA（氟達拉濱+阿糖胞苷）及TA（拓撲替康+阿糖 胞苷）三種方案治療初治AML、RAEB-t 和RAEB的療效。結果IA、FA和TA的完 全緩解率分別為 77% 、 59% 和55% ；在緩解患者中，三者的中位無事件生存 （EFS潮分別為63, 4O和36周，證明IDA組療效優于其他兩組

4、。國內也有不少單 位嘗試應用IA方案誘導治療AML，IDA劑量大多數為610mg/ m2/d % d。有報道2IDA 6mg/ m /d組由于劑量偏小未顯示出比DNR的優越性，另外國內也有2家單位 報道采用足量（IDA 12 mg/ m2/d，d1 3，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7）誘導治療初 治AML，完全緩解率分別為90.0%（共10例）和75%（28例），感染發生率相對比較高。 由于中國的國情， 經濟條件落后于西方國家， 另外普遍認為亞洲人群的個體耐受 性的較差， 采用的劑量較國外相對較少而且劑量使用不統一， 因此有必要摸索適 合國內的IDA用量，評估IA方案對初治A

5、ML患者的誘導緩解率以及長期生存情 況。對于低中危AML，以往研究證明在CR后給予中高劑量Ara-C為主的強化鞏固 治療可明顯提高長期生存率，氟達拉賓聯合中劑量阿糖胞苷（FLAG ）方案被用于難治復發 AML 有較高的再誘導緩解率（華東地區為 65%），為進一步的移植治 療提供了契機。但尚無報道FA方案用于鞏固治療，本單位在過去2年中采用FA方 案多療程鞏固治療 AML 患者26例，獲得了較好結果， 2年無復發生存率在 40%左 右。因此本研究采用IA方案誘導治療初診AML，緩解后采用中高劑量FA方案鞏 固，預期對低中危 AML 可延長無病生存時間。研究目的：本課題擬進行一項前瞻性對照研究，以

6、IDA+ Ara-c方案代替傳統的DA 方案進行初治AML的誘導治療，同時選擇三種IDA劑量進行臨床對照研究，觀察 化療后的緩解率、長期生存率以及副作用，并確定合適的 IDA劑量。同時觀察多療程氟達拉賓聯合中劑量阿糖胞苷用于低中危 AML的鞏固治療的長 期生存率。2. 試驗病例選擇及入組數初治除M3以外的AML病例200例，隨機分成2組，隨機采用兩組劑量IA方 案（IDA 8mg/ m2/d，IDA 10mg/ m2/d），進行誘導化療。有條件單位選擇性入組2IDA 12mg/ m2/d。3. 病例入組時間入組時間： 2009.5-2011. 5隨訪時間： 2014.5 4預處理對于初診時高白

7、細胞患者， WBC > 50x 109/l者化療前行預處理，白細胞清除和 羥基脲口服，并水化、堿化， WBC < 50 x 109/L開始正規誘導治療。5化療相關檢查1）急性白血病的診斷流程病史反復出現的感染、出血/瘀斑；化療或放射線接觸史；患者有無MDS病史，有無 MDS/AML 的家族史體檢皮膚粘膜蒼白、感染表現、瘀點、瘀斑；淋巴結、齒齦、脾 臟腫大；胸骨壓痛外周血計數及涂片外周血計數及涂片骨髓形態檢查+POX染色骨髓活檢白血病免疫分型T 系：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、cCD3 B 系: CD10、CD19、CD20、CD22、CD79a 髓系： CD13

8、、CD14、CD15、CD33、MPONK : CD16/56、CD56干祖細胞：CD34、HLA-DR、CD117骨髓染色體分析R或G顯帶多重PCR以及定量PCR先行多重PCR篩選陽性融合基因，再行特異融合基因的定量 檢測FISH檢測染色體結構沒有異常、染色體分析無分裂相、分裂相不足20個的患者（RT-PCR融合基因陽性的患者），應進行FISH的分 析證實融合基因存在。基因檢測NPM1，c-KIT，FLT3 突變,WT1 檢測2） .化療前常規做生化全套，心電圖，心臟超聲檢查了解心臟 EF值，化療過程 中每周一次查生化全套了解肝腎功能，每次化療前查心電圖 ECG每二療程復查 心臟超聲波了解心

9、臟EF值。3） .MRD檢測：染色體有特異易位行定量 PCF或FISH檢測殘留病灶。染色體有 數目異常采用FISH檢測殘留病灶，染色體無特異易位和數目異常定量PCF檢測 WT1或采用流式細胞儀檢測MRD。6.誘導化療方案2 2A. IA 方案（IDA 8mg/ m /d，di3，Ara-C l OOmg/ m /d，d1-d7）B. IA 方案（IDA 10mg/ m2/d，d1 3，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7）C. 有條件單位選擇性入組（IDA 12mg/ m2/d，d1 3, Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7） 在誘導治療中于骨髓抑制期（停化療后第 7

10、天）、血象恢復期（停化療第 21天左右）復查骨髓以調整治療誘導治療后的骨髓監測及對策:7 支持治療成分輸血，粒細胞刺激因子，粒缺期真菌預防。有條件的患者在去甲氧柔紅霉素 之前可用右丙亞胺保護心臟，減輕蒽環類藥物的心臟毒性。8.試驗設計初治成人AMLf1riT2 2 2誘導 IA 8mg/ m /d 10mg/ m /d 12mg/ m /dPRCRNR尋找供體IA第二療程CRNR /PR退出實驗CRAAGFLAG(> 60y)(w 60y)NR/PR退出實驗無供體非移植組低、中危組同胞、無關或半相合 異基因移植組 中、高危組無供體 自體移植組低、中危組FA X 4 次FAX 1 次FAX

11、 4 次停藥觀察或繼續FAX 2次異基因移植自體移植觀察 5 年 DFS, RFS, OS,如果FA鞏固治療過程中病情進展，退出試驗選擇其他藥物治療成人AML的診斷步驟接診病例血細胞計數、白細胞分類（疑診AML）骨髓穿刺一1留存標本（骨髓或周血單個核細胞,MI1CM備用）細胞形態學免疫分型（流式細胞儀）細胞遺傳學分子生物學（盡量行病理學檢查）確診多重融合基因篩查）包括 NPM1，c-KIT，FLT3 突變,WT1）陽性 陰性染色體異常者特異異常，有基因異常）熒光原位雜交（FISH）（可選項）實時定量PCR(RQ-PCR)9試驗終點：5年（2014年）或至病人死亡隨訪時間：至少2年隨訪項目：1.

12、CR 率 2 DFS 3. RFS 4. OS10鞏固治療 根據染色體預后不同分組分層：染色體差【包括-5/5q-或-7/7 q-; t(8;21)伴9q-或復雜核型；inv(3q); 11q23 異常；20q； 21q； 9q-； t(6;9) ； t(9;22)； 17p 異常；復雜染色體 核型(茅條畸變)】異基因移植或臨床試驗染色體中等【包括正常核型；+8； -Y ； +6; del(12p);其他克隆性異常(：3 條染色體畸變)】異基因移植，多療程中、大劑量劑量 Ara-C染色體好 【包括t(8;21)不伴9q-或復雜核型；inv(16)或t(16;16),單一或 合并有其它異常】多療

13、程中、大劑量劑量 Ara-C或自體移植或 標準聯合化療復查：包括形態，殘余病灶(流式細胞檢測)，染色體，特定融合基因定量PCR，每3個月復查一次。有條件單位加入分子突變的檢測，根據細胞遺傳學和分子突變AML的危險度分層-，根據危險度分層治療，方法同染色體預后不同分組治療危險分層遺傳學分子突變低危Inv(16),t(8;21)不伴 9q-或復雜核型,t(16;16)正常核型伴單獨NPM1突變中危正常，+8，-Y, t(9;11)，其他核型不在好和差組(<3異常)C-KIT 在 t(8;21)或 inv(16)咼危-5/5q-或-7/7 q-； t(8;21)伴 9q-或 復雜核型；inv(

14、3q) ； 11q23異常； 20q； 21q； 9q-； t(6;9) ； t(9;22)； 17p異常；復雜染色體核型(3 種結構+數目)正常核型伴單獨FLT3突變11鞏固方案FA 方案：福達華 30 mg/ m2/d ivgtt (d1-3)，阿糖胞苷 2.0g/ m2/d ivgtt(d1-3)(福達華后4小時)，連用46個療程。對于MRD水平高(流式法MRD高于5X10-3，或者融合基因定量檢測在102以 上者FA方案延長到5天）。FA方案：福達華30 mg/ m2/d ivgtt （d1-5），阿糖 胞苷 2.0g/ m2/d ivgtt （d1-5）。12 中樞預防CR 后檢查

15、CSF并鞘內注射 Ara-C 40mg ,DXM 5mg 與 MTX 15mg ,DXM 5mg 交替，如CSF正常，每月鞏固一次，共4次；如對CSF蛋白高者或CSF找到幼 稚細胞者，CSF鞘內注射Ara-C 40mg，MTX 15mg，DXM 5mg三聯鞘內注射， 每周兩次，直至正常，再每月鞏固一次，共 4次。CSF檢查：常規、生化、找幼 稚細胞，對CSF蛋白高者加做相對應的融合基因或流式檢測微小病灶。入選標準與排除標準入選標準是否1 、獲得患者或家屬簽署的知情同意書。2、初治 AML 患者3、年齡 14-59 歲。4、肝、腎功能正常：血膽紅素w35卩mol/L，AST/ALT在正常值上限2

16、倍以下，血肌肝w 150卩mol/L o5、心功能正常。6、體力評分02級（WHO標準）。體力狀況評分（WH礫準）。0級：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。I級：能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事 較重的體力活動。n級：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于1半時間可以起床活動。川級：生活僅能部分自理，日間一半時間臥床休息或坐輪椅。"級：臥床不起。排除標準是否1 、復治患者。2、化療中合并使用本方案外的其它抗瘤藥物。3、肝腎功能明顯異常， 超出入組標準。4、嚴重心臟病， 包括心肌梗塞、 心功能不全。5 、同時患有其它臟器惡性腫瘤。

17、6、結核病患者。7、繼發性白血病。8、同時患有其它血液系統疾病。9、懷孕或哺乳期婦女。10、不能理解或遵從研究方案。11、 既往對同類藥物不耐受或過敏史。口 口12、13歲以下或60歲以上患者（含 13歲與60歲）附：WH急性和亞急性毒副反應分度標準器官和系統分度0度1度2度3度4度血液系統血紅蛋白（克）> 11.09.5 ± 10.98.09.46.57.9V 6.5白細胞（千）> 4.03.03.92.02.91.01.9V 1.0粒細胞（千）> 2.01.51.91.01.40.50.9V 0.5血小板（萬）> 10.07.59.95.07.42.54.

18、9V 2.5出血（萬）無瘀點輕度出血:嚴重出血導致衰竭胃腸道膽紅素< 1.25 X N*1.262.50 X N2.65.0 X N5.110.0 X N> 10X N谷丙轉氨酶< 1.25 X N1.262.50 X N2.65.0 X N5.110.0 X N> 10X N堿性磷酸酶< 1.25 X N1.262.50 X N2.65.0 X N5.110.0 X N> 10X N口腔無異常紅斑，疼痛紅斑，潰瘍，可 進食潰瘍，只能進不能進食惡心嘔吐無惡心暫時性嘔吐嘔吐，需治療難控制的嘔吐腹瀉無短暫（V 2天）能忍受（ 2天）不能忍受，需血性腹瀉腎、膀胱尿

19、素氨血尿素< 1.25 X N1.262.5 X N2.65.0 X N5.110.0> 10X N肌酐< 1.25 X N1.262.5 X N2.65.0 X N5.110.0> 10X N蛋白尿無+, V 0.3 克 /100+,+,0.3+, > 1.0 克腎病綜合征血尿無鏡下血尿嚴重血尿嚴重血尿，帶泌尿道梗阻肺無癥狀癥狀輕微活動后呼吸困 難休息時呼吸困 難需完全臥床發熱（藥物性）無V 38C3840C> 40C發熱伴低血壓過敏無水腫不需注射治療需注射治療皮膚無紅斑干性脫皮濕性脫發剝脫性皮炎頭發無輕度脫發中度，斑狀脫發完全脫發，可再 生脫發，不能再生感染（特殊部位）無輕度感染中度感染重度感染度感染伴低