1、凍干工藝常見的質量問題及解決辦法良好的凍干產品應有良好的物理形態，如外形飽滿、表面平整不萎縮、色澤均勻、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速復溶、 能長期存放。在凍干產品的生產過程中，經常會出現一些異常情況，如噴瓶、掉底、破瓶、產品干燥不徹底、含水量過高、含量不均 勻或含量偏低、復溶后溶液渾濁等問題。現對這些常見的問題的產生原因及解決方法進行初步分析探討。序號常見的質量問題原因分析解決辦法1 1外觀差（正常外觀顏色均勻，孔隙致密，保持 凍干前的體積、形狀 基本不變，形成塊狀 或海綿狀團塊結構）產品出箱前外觀質量很好，出箱后不久出現萎縮、空洞、碎塊： 產品干燥不徹底，還留有殘留冰晶，出箱后，產品

2、的溫度處于共熔點 以上，冰晶熔化成水，被周圍已干物質吸收，從而產生 空洞、萎縮現 象。產品干燥不徹底原因：（1 1）干燥時間不夠長或者溫度太低；（2 2） 預凍速率太快，形成細小冰晶，不利于升華干燥；（3 3）凍干后成品密 封性不好，吸收空氣中的水分從而發生萎縮。（1 1）延長干燥時間，或提 高升華溫度；降低凍結速率；（2 2）成品壓塞過程中嚴格控制充氮條件。產品出箱時就是很大的骨架結構，甚至是絨毛狀物質，出箱后絨毛物質消失：主要原因在于產品配方中固形物含量偏低，凍結時，自 由水結成冰晶，所占體積大，抽真空時，藥物會隨水蒸氣一起飛散， 或在干燥后變成絨毛狀的松散結構，在解除真空后，這種結構的物

3、質 會自行消散，形成孔洞。所得制品結構比較疏松、機械強度低，在包適當加入賦形劑（如甘露 醇、右旋糖酐、乳糖等）。裝及運輸過程中受到振動易萎縮或變成粉末。產品出箱時就發現萎縮、不飽滿、塌陷、空洞、碎塊等缺陷， 可能原因分析：（1 1）凍結溫度過高或者時間過短，產品尚未完全凍結； 凍結速度太快，形成的晶粒細小，干燥后的制品結構緊密，如果干燥 后處理不當則易吸潮、萎縮；凍結速度太慢，冰晶析出后成長時間較 長，易發生濃縮現象，導致溶質與溶劑分離；（2 2）升華干燥階段升溫 速度過快，制品溫度過高使部分制品熔化，出現萎縮和鼓泡現象；（3 3） 二次干燥階段升溫速度可加快，但最終制品溫度不能超過制品的安全

4、 溫度，否則會使制品活性下降、結塊、溶解性差；（4 4）溶液重量濃度 大于 30%30%干燥時凍結的表面最先脫水形成結構致密的干燥外殼，下 面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出，如果溶液濃度太咼，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水 分子來不及逸出，在干燥層停滯時間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解， 會使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷；（5 5）藥液厚度大于 20mm20mm 類 似于濃度太高時的情形，不僅干燥時間過長，而且容易造成制品離壁、 萎縮、結塊。（1 1）降低凍結溫度、延長 凍結時間；（2 2）調整干燥速率， 保證干燥階段不超過產品的允 許的最高溫度；（3 3

5、 ）合理設計 凍干溶液的配方，一般重量濃 度在4%-25%4%-25%之間為宜，最佳濃 度在10%-15%10%-15%若濃度較高時， 則必須控制凍干制品厚度，改 用大的容器灌裝藥液；產品在垂直方向上結構或顏色不均一：（1 1）凍干塊狀物下部分細（1 1）可以加快預凍速度或采用膩上部分毛躁有結晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，慢速預凍 過程中底部先形成冰晶，溶質向上濃縮；（2 2）溶液中某種物質濃度過 高，溶液長時間放置后，由于溫度或 pHpH 值的變化導致該物質析出沉 淀。反復凍結法來解決；（2 2）可通 過降低濃度調整處方以穩定溶 液 p pH H值或減少溶液放置時間來 解決。制品凍干后

6、無固定形狀，甚至已干燥的產品被升華氣流帶到容器 的外邊：產品中的固體物質濃度太低，不足以形成骨架。增加固形物濃度或加入賦形劑制品表面有硬殼：預凍時產品表面形成不透氣的玻璃樣結構，但 未做回熱處理，升華開始后產品升溫，部分產品發生熔化收縮，產品 的收縮使表層分裂，因此下層的升華能正常進行。預凍時做回熱處理制品表面裂開：多數情況下，這是由于固體物質濃度過低，產品 塊的結構脆弱造成。可以減慢第二階段干燥的 速度來限制物質的損失，但增 加整體賦形劑的濃度來加強產 品塊的結構將是更好的選擇。制品表面中間有小突起：有些產品在凍結時會有一個從粥狀到固 化的過程，固化時體積膨脹對粥狀冰由四周向中間擠壓，在制品

7、表面 形成一個尖狀突起這與處方和預凍時降溫過快有關，有些凍干保護 劑容易形成這種小突起，如在用乳糖作凍干保護劑的時候，預凍時降可以通過更換凍干保護劑或改變預凍方式來解決。溫過快就容易出現這種情況，而甘露醇相對要好很多。其他影響外觀因素：出箱前進氣速度過快，導致凍干箱內真空度 大幅度變化，形成湍流沖入凍干瓶中，使產品成絮狀或者粉末狀，從 而影響外觀。樣品出箱前應控制放氣速 度。2 2部分回溶部分回溶是凍干過程中產生的產品缺陷，表現為：在一批外表看 似合格的凍干產品中有好多產品的底部存在著孔狀大小的回溶區域 或者變色區域，可能因素：（1 1）凍干機的板層或者不同板層之間有較 大的溫差；（2 2）盛

8、放樣品的西林瓶的實際熱傳導系數遠低于它的平均 值，從而導致西林瓶沒有得到足夠能量去徹底完成升華干燥，進入解 析干燥階段，西林瓶底部仍有極少未完成主干燥的冰塊便熔化。有效方法是延長主干燥過程 的時間，但需要控制整個主干 燥的工藝過程，延長的時間需 根據實驗確定。3 3含水量超標（1 1）裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；（2 2）解析干燥過程中供 熱不足，使其蒸發量減少；（3 3）真空度不夠，水蒸氣不能順利排出；（4 4）冷凝室溫度偏咼，不能有效地將水蒸氣捕集下來；（5 5）產品出箱后密封前擱置時間過長，或者環境濕度太大，使空氣中的水汽又重 新返回到干燥產品中；出箱時的產品溫度低于環境溫度。（1

9、1）按藥液體積調整西林瓶規格，減少裝液厚度，一般控 制在 10-15mm10-15mm （2 2）加強熱量供 給，促進水分蒸發；檢查真空 度不高的原因，排除泄漏點或 真空系統的異常；（3 3）降低冷 凝器溫度在-60-60 C 以下；重新試制凍干曲線，確保凍干制品含 水量合格；（4 4）對放入箱內的 氣體要進行除菌及脫水干燥處 理；制品出箱時的溫度要略高 于生產環境溫度。4 4含量不均勻或者偏低（1 1）含量不均勻主要與藥液配制有關，配制藥液時沒有充分攪拌均 勻；（2 2）含量偏低：裝量偏少，導致凍干后藥量偏低；藥液過濾或者 火菌時藥物損失嚴重。（1 1）配制藥液時應充分攪拌均勻， 并確保藥物

10、完全溶解； （2 2）應根據預實驗過濾和活性炭除 熱原等操作確定該過程是否有 藥物損失，如果有藥物損失， 應適當增加投藥量或者采用濃 配法。5 5噴瓶（1 1）預凍時溫度沒有達到制品共熔點以下，制品凍結不實；（2 2） 升華干燥時升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在咼真空度條 件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出而形成。（1 1）應嚴格控制預凍溫度在共熔點以下 1010 C-20-20 C,并保持 2 2 小時以上，使藥品凍實后再升 溫；（2 2） 升華干燥時的供熱量 要控制好，適當放慢升溫速度，且控制溫度不超過共熔點。6 6掉底或破瓶（1 1）溶液裝量過多，預凍階段沒有將制品凍結

11、實：在制品尚沒有完 全凍結實的情況下，系統就開始對箱體抽真空，這樣當壓力達到某一 數值時，尚沒有凍結好的部分就開始蒸發沸騰，產生放熱現象，而其 本身溫度急劇下降，到達共晶點溫度時，產品凍結，隨之開始出現爆 瓶脫底現象。隨著壓力的繼續下降，溫度也相應下降。由于西林瓶底 與下部的板層沒有以上的蒸發冷凍特性， 故在短時間內西林瓶承受不 了如此大的溫度差而導致西林瓶冷爆脫底；（2 2）西林瓶本身質量問題；（3 3）預凍速度過快：質量差的西林瓶可能會由于預凍速度過快 而導致破瓶；（4 4）當容器不同部位存在較咼溫度差時，此時不同部位 存在不同的膨脹力，當這種力超過容器的最大承受力時，必然導致容 器的破碎

12、。（1 1） 嚴格執行預凍參數， 確認 將制品凍結實后再抽真空；（2 2） 應選擇質量信譽好的廠家產 品，需對不同廠家不同類型西 林瓶進行篩選；（3 3 ）凍干預凍 階段要緩慢降溫或在共晶點附 近有一個保溫時間，減小擱板 和產品的溫差；（4 4 ）在升華干 燥過程中通過真空和溫度控制 縮小容器瓶各部位的溫差，擱 板和產品的溫度差小于 2020 Co7 7跳塞（1 1）凍干塞的尺寸、構型、邵氏硬度、硅化程度、半加塞速度和深 度、角度等；（2 2）凍干過程中產品沒有完全凍結而且高度濃縮，則抽 真空時水分快速蒸發，這種突然蒸發導致產品微粒吹向瓶壁也可能導 致跳塞（1 1）選擇與凍干瓶匹配性高的凍干膠

13、塞，并注意壓塞時的深 度和角度等參數；（2 2）將樣品 預凍完全8 8制品上升制品上升主要與箱體的真空度有關，在升華過程中，泵組真空度操作時應先慢慢打開大蝶很大時，突然打開大蝶閥，箱內真空度會突然大幅度上升，從而導致 制口口上升。閥，再開羅茨泵。9 9溶劑回流米用有機復合溶劑的凍干產品，有機溶劑在蒸發過程中會損失相 當一部分。若使用高揮發性的溶劑如叔丁醇，則揮發的叔丁醇會集中 在管型瓶的頂部形成回到溶劑的溶劑流。 溶劑流會導致溶液中的藥物 分散，凍干結束后，在管型瓶頸會有藥物粉末，從而影響產品的外觀 和膠塞和封口密合性。可通過縮短灌裝與冷凍藥液 的時間間隔解決溶劑回流問 題。1010結晶凍干箱

14、在預冷階段有許多水分結霜于擱板上，產品進箱時，霜從 擱板掉入產品中形成結晶中心，從而使產品結晶。產品預先加塞或者加蓋，或 者產品進箱后再開機預凍。1111分層在升華過程中，停機 1010 分鐘以上或者干燥箱漏氣。在制品進箱前應檢查門封 條，必要時四周涂上少許真空 脂；在升華過程中突然遇到停 電或者其他原因停機，應立即 關上真空蝶閥，使制品處于真 空狀態，并盡快修復開機繼續 升華。1212復溶后不溶性微粒(1 1) 丁基膠塞極易導致復溶時混入不溶性微粒，其污染途徑主要包(1 1)選擇丁基膠塞質量良好的不合格括膠塞生產中的環境污染；由于丁基膠塞具有靜電吸附作用，一般清 洗未能除去膠塞表面微粒；膠塞

15、后處理過程中，摩擦產生微粒以及咼 壓消毒時產生不溶性微粒。供應商；1313產品復水性差、澄清 度或有關物質不合格(1 1)處方或凍干過程控制不當，如物質濃度過高，或升華階段升溫 過快，溫度過高，產品發生局部熔化濃縮，凍干結束后形成小硬塊， 導致溶解性差和澄清度差；(2 2)澄明度檢測結果顯示，其微粒成分是 硫磺和石蠟，都是膠塞在與藥液接觸中釋放的雜質，尤其含有機溶媒 制品甚多；此外，硅油真空泵油蒸汽反向擴散而造成復溶后澄清度或 有關物質不合格。(1 1)調整處方或者凍干工；(2 2) 防止硫磺石蠟的雜質進入，應 選用基膠塞或其匕在氣壓平 衡狀態也不會導致渾濁的膠塞 材料。1414凍干前后 pH

16、pH 發生較大變化在有些產品中，會發生凍干后 pHpH 偏移現象處方中存在可揮發性酸 和不揮發堿( (如醋酸鈉) )，pHpH 會升高，可揮發性堿和不揮發性酸( (如 硫酸銨) )，p pH H會降低。(1) 凍干前采用純化手段( (如 潮率層析加熱) )去除此類鹽；(2) 增加產品的緩沖體系1515生物活性物質失活(1 1)凍結時間過長，水結冰時產生的溶質效應和機械效應，保護劑 選擇不當；(2 2)溫度控制不當。(1 1)預凍米取速凍減少溶質效 應和機械效應；(2 2 )加入適當 的保護劑；(3 3)控制解析干燥 時的溫度解決碎裂和脫底問題的關鍵是縮小玻璃脛各部分的溫差，在凍干工藝曲線上體 現的就是酯小擱板溫度曲線與樣品溫度曲線之間的溫度線差舁。 這可以通過真空控 制和溫度控制來實現。先將樣品預冷至共晶點以下2025弋，保持溫度lho當冷凝器溫度達到-60T以下厲，整個系統抽真空，待達到預定值后即開始升溫于燥。此時擱板溫度 設定髙于產品I5T,同時凋節主碟閥，提高干燥室內的蒸氣壓強，以利于加強對- 流傳熱作用.加快熱傳遞過程，促使產品溫度跟隨擱板溫度而升髙。當壓強升髙 后，密切注意氣壓和溫度的變化，保證產品和擱板之間的溫度差處于10花-20乜 的范圍內口此時產品的