1、關于碳氫活化中含氮原子的導向基的綜述 摘要 碳氫鍵活化反應因其具有原子經濟性和環境友好的優點，引起了合成化學家的濃厚興趣，已被廣泛應用于藥物分子、天然產物及功能材料的合成中。其中，過渡金屬催化的輔助基團導向的C-H鍵官能化由于區域選擇性好，反應活性高而成為目前有機合成的熱點研究領域，為高效和立體選擇性地構筑藥物分子和生物活性分子提供了新途徑。1 前言現代化學的宗旨是綠色可持續，但是在可預見的未來，化石資源等不可再生資源將逐漸枯竭，大自然對現代化學工業賴以存在的基本化學原料的供應也將會終止1-3。所以碳氫鍵活化反應應運而生。現在已成為現代有機合成化學最重要的合成工具，被廣泛應用于藥物、天然產物以

2、及新型功能材料的合成中4-8。 一方面，石油、天然氣以及煤的主要成分是含有惰性碳氫鍵的烷烴類化合物9-11，而對這些寶貴的化石資源的利用，至今仍主要局限于將其燃燒而提供能源。因此，對碳氫鍵進行有效的活化研究，可以大幅度提高資源的利用效率。 另一方面，目前為數不多的、已實現工業化的惰性烷烴碳氫鍵的轉化存在著以下幾個問題：（1）絕大多數需要在高溫、高壓以及強酸性的條件下進行，反應條件比較苛刻；（2）需要通過多步過程才能完成，反應步驟復雜；（3）轉化效率不高，且通常存在選擇性差的問題，得到人們所需產物的同時也會產生不必要的副產物12-14。由于存在以上缺陷，目前化學化工領域對環境的污染已經成為嚴重影

3、響人類生活質量及身體健康的社會問題。因此，實現溫和條件下惰性碳氫鍵的活化，可以減少能源消耗、降低污染物排放，使化學反應趨于“綠色化”15-19。 因而，從基礎科學研究的角度講，如何有效的對惰性碳氫鍵進行活化，如何發展新型高效，環境友好的構筑碳氫鍵方法一直是有機化學中研究的熱點，研究具有極大的挑戰性和重要的理論意義。本文將從含氮原子導向基入手，從酰胺，吡啶，亞胺等20-22幾個方面對碳氫鍵活化反應的發展進程進行綜述。2 含氮原子導向的碳氫鍵活化反應2.1 酰胺導向的碳氫鍵活化反應酰胺是自然界中廣泛存在的化合物，作為導向基團時，由于其氮上Free的氫，以及酰胺鍵可能斷裂，會有一些意想不到的結果。2

4、010年，Dong課題組報道了鈀催化下溫和、高效的芳胺鄰位芳基化23。此反應中發生雙氧活化，富電子或電中性的芳烴可以與胺發生氧化芳基化;對于特殊結構的底物，可以分子內雙氫活化，得到內酰胺一一菲啶酮類化合物。底物與當量的催化刻反應可以高收率得到二聚鈀中間體，為反應機理提供了證據。 2011年，Cheng課題組報道了 N-甲氧基芳基甲酸胺類化合物在鈀催化下與芳烴的關環反應，其產物也是菲啶酮類化合物24。該反應中四個C-H鍵被官能化，反應效率很高。值得注意的是，反應在室溫下就可以發生，高收率得到一系列有用的菲啶酮類化合物，為藥物活性分子的篩選提供了條件。47 同年，Yu課題組報道了類似的反應，其導向

5、基團是4-三氟甲基-2,3,5,6-四氟苯胺，強吸電子基團的使用被認為提高了反應活性，與前面不同的是，反應沒有關環25。值得注意的是，反應中的氧化劑是氟試劑NFSI。2011年，Jeganmohan課題組報道了釕催化下酰胺與芳基硼酸的芳基化反應，各種苯硼酸(包括羥基苯硼酸和雜環硼酸，甚至苯乙烯硼酸)都可以高收率得到產物，體現了反應良好的官能團適應性26。產物在三氟乙酸酐作用下可以得到芴酮。 2012年，Fabis課題組報道了鈀催化下芳基甲酸磺酸胺導向的芳基化27。芳基化來源是芳基碘，磺酰胺為產物提供了轉化的可能，產物可以轉化為菲啶酮、芴酮、酸、酯和醇等。 可以看到，上面的酰胺都是比較特殊的，氮

6、上有甲氧基或者磺酸基等。對于普通的酰胺，如N，N-二異丙基芳基甲酰胺的芳基化，在2012年由Glorius課題組實現。PivOH的加入對反應至關重要28。不足之處在于，對于普通的溴苯，其反應位點的選擇性不好，在大多數情況下，溴苯對位和間位都可以反應。同年，該課題組對反應進行了拓展，雜環化合物，如吲哚，呋喃，噻吩也可以反應29。 酰胺與煉徑的反應也有了廣泛的研究。2011年由Glorius課題組利用底物中N-0鍵作為自身氧化劑實現了銠催化下與烯烴的反應30。對于N上是甲氧基的底物，得到的是烯基化產物，是P-H消除。 同樣是銠催化，Li課題組在2012年報道了異喹啉酮導向的烯基化31。在此反應中需

7、要加入2.2當量的氧化劑，與前者有明顯的不同。異喹啉酮是重要的有機中間體，在藥物合成中有廣泛的應用，其官能化具有重要的意義。通過選擇催化劑，可以選擇性的合成不同官能團的異喹啉酮。 同年，Ackermann課題組在水相中也實現了乙酰苯胺的烯基化，催化劑也是RuCl20-cymene)232。反應產物是苯胺或者苯甲酸的衍生物。分子內的氘代實驗顯示C-H鍵的斷裂是決速步。 酰胺與炔烴的反應在大多數情況下都發生關環，得到有用的雜環化合物。2011年，Guimond課題組報道了銠催化下NOPiv導向下酰胺與內炔的關環反應33，反應條件十分溫和，體系中不需要額外的氧化劑，N-0鍵作為內在的氧化劑;在室溫下

8、，甲醇中即可反應，高收率得到一系列異喹啉酮類化合物。2012年，Shi課題組報道了苯并酰亞胺在銠催化下與內炔的反應34。反應中除了發生C-H鍵斷裂以外，還發生了酰胺C-N鍵的斷裂，生成茚酮類化合物。2015年，song課題組報道了苯并酰胺在鈷催化下與苯乙炔反應，實現了催化劑的普通化35。2.2 肟、亞胺導向的碳氫鍵活化反應2006年，Che課題組報道了肟導向的C-N構筑反應36。一級酰胺，如甲酸甲酰胺、三氟乙酰胺、甲磺酰胺、苯磺酰胺等均適用于該體系，有趣的是，帶有一個雙鍵的苯丁烯酰胺也能很好地反應。更重要的是，對于難以活化的C(sp3)-H鍵，C-N鍵也能夠形成，以76%-93%的收率得到胺化

9、產物。2008年，Cheng課題組報道了肟與碘苯在鈀催化下雙重C-H活化關環生成芴酮的反應37。底物的廣泛性和產物的收率都非常良好。反應過程中先是肟導向的芳基化反應，然后N繼續與Pd配位，發生分子內Heck-type氧化關環，在酸性條件下，肟醚水解得到芴酮。肟與鈀的環狀中間體可以制備并被X-Ray確證，反應過程中可能涉及Pd(II)/Pd(IV)機理。2011年，該課題組對反應進行了拓展，芳烴(如苯、甲苯、甲氧基苯、氟苯等)能直接應用于反應體系，反應中TFA(10 equiv)的加入是成功的關鍵。2010年，Yu課題組報道了鈀催化下肟與醛的酰化反應38，各種醛，包括芳基酸，烷基酸還有雜環醛都適

10、用于該體系，得到一系列官能化的酮類化合物，顯示了良好的兼容性。由于反應體系中有大量過氧叔丁醇，可能可能涉及Pd(II)/Pd(m)機理。 2013年，Kim課題組報道了類似的反應，底物是芐醇，過氧叔丁醇的量加大到3當量，其反應歷程和上面一樣都經過酸自由基過程，但是在此條件下烷基醇收率很低39。2011年，Fabis課題組報道了鈀催化肟導向C-Br構筑反應40。其理念是將醛與甲氧基胺反應得到肟醚，導向鄰位鹵化以后再水解，得到鄰位鹵代醛，肟相當于可離去導向基團。不足之處在于，反應的選擇性不好，有單溴代和雙溴代產物，另外原料和產物的極性差異很小，難以分離，其收率受到很大影響，降低了反應的實用性。20

11、12年，Sun課題組報道了鈀催化下肟導向的烯基化反應。產物水解以后是鄰烯基苯甲酸，可以用于足葉草毒素的全合成41。2013年，Fu課題組利用新穎的氰基化試劑實現了第一例銠催化肟導向氰基化42。氰基是重要的有機官能團，現在常用的氰源大部分都有高毒性，NCTS(N-氰基-N-苯基對甲苯磺酸胺)簡單易得、易操作、低毒，提供了一種新型氰源。該反應體系非常簡單，只需要銠催化劑和添加劑，底物廣泛性和產物收率都非常良好，反應放大到克級，收率基本沒有影響。2010年，Zhao課題組報道了銠催化酮亞胺與炔烴反應的關環反應43。反應中可能生成1-氨基茚或者異喹啉，通過配體可以調控產物，配體是三苯基膦時，產物以異喹

12、啉為主;配體為1，3-雙(二苯基膦)丙院(DPPP)時，產物以1-氨基茚為主。不足之處在于，當利用手性配體(R，R)-DIOP時，產物的ee值只有51%。同年，Cramer課題組報道了類似的反應，底物使用的是聯烯，產物的結構相當特殊，是1-氨基-3-烯基茚44。配體對反應影響很大，三苯基膦完全不能使反應發生，強給電子的膦配體才能促進反應。R2為乙酸乙酯時，氨基還可以關環生成三環化合物。和上面的反應一樣，其產物的ee值也不理想。2014年，Zhu課題組發展了CuTc催化下酮亞胺與磺酰疊氮生成吲唑的反應45。該反應很新穎，一次構筑了 C-C/C-N鍵。另外，吡啶和酰胺也能適用于該體系，得到鄰位C-

13、N鍵的產物。3 結論C-C鍵的構筑是有機合成化學的重要研究領域，已成為現代有機合成化學最重要的合成工具。發展新型高效,環境友好的構筑C-C鍵方法一直是有機化學中研究的熱點。經典的方法有 Stille 反應、iHiyama 反應、2 Sonogashira 反應、3 Suzuki 反應、4 Negishi 反應、5Heck反應6等，這里就不一一列舉了，本文僅就。參考文獻1 Lee P.-S., Fujita T., Yoshikai N. Cobalt-Catalyzed, Room-Temperature Addition of Aromatic Imines to Alkynes via D

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