1、以鎮痛為基礎的鎮靜治療對危重癥患者譫妄影響的研究背景鎮痛和鎮靜治療特指應用藥物手段以消除患者疼痛，減輕患者焦慮和躁動，催眠并誘導順行性遺忘的治療，降低危重癥患者氧耗，改善氧供和氧耗平衡，在 重癥加強治療病房（ICU患者基本治療中占有舉足輕重的地位，目前已得到廣泛的 認可并成為危重癥患者一種常規的治療手段。但過度鎮靜在ICU中十分常見，并 造成機械通氣時間和ICU住院天數延長【卩。危重癥患者治療的最終目標在于靶器官保護， 其中危重癥患者的急慢性腦功 能障礙已成為一種復雜且嚴峻的社會問題擺在我們面前，而近年來鎮痛鎮靜藥物所引起的腦功能障礙也越來越引起大家的重視。譫妄作為急性腦功能障礙最為常 見的表

2、現形式之一成為研究者關注的焦點，并且已有學者提出將對于患者神經系 統功能特別是譫妄狀態的評估最為“第六生命體征”進行常規監測【2,o ICU內譫妄的發生率高達80%,并將引起患者遠期的認知功能障礙 。譫妄導致患者死亡 率及病死率增加，住院天數延長，住院花費增加【4】【5】。可見對于譫妄引起足夠的重視并采取必要的預防和治療措施已迫在眉睫。鎮痛鎮靜治療與譫妄的發生之 間存在一定的關系。其中，鎮靜治療與譫妄之間的關系比較一致，目前來自內科 【6,、外科、創傷【7,及燒傷【8, ICU的多項研究結果顯示，應用最為廣泛的苯二氮 卓類鎮靜藥物與譫妄之間存在明確的相關性。版本2.0鎮痛鎮靜二者密不可分，以鎮

3、痛為基礎的鎮靜治療這一概念早在多年前就已 提出。危重癥患者存在包括機械通氣、有創監測、原發疾病、日常護理及醫療操 作等多種多導致疼痛不適的原因，鎮痛不足將加重應激反應、引起睡眠不足、定 向力異常、焦慮甚至包括譫妄和創傷后應激（PTSD在內的腦功能障礙【9】【10】【11,0 但由于考慮到藥物副作用（呼吸系統及血流動力學抑制）及阿片類藥物成癮等因 素，以及缺乏理想的疼痛評估手段，導致疼痛治療并沒有得到應有的重視。 近年 來隨著鎮靜技術的發展以及新型阿片類藥物的研制，使得鎮痛治療再次受到關 注。瑞芬太尼是新型阿片類藥物的代表之一， 這是一種純粹的卩受體激動劑，被 血液或組織中的非特異性酯酶水解代謝

4、， 不依賴肝腎代謝清除，起效快，迅速達 峰效應，持續時間短，即使長時間應用無蓄積。與傳統的阿片類藥物（芬太尼、26-9-2013 嗎啡等）相比有一定的先進性。但在ICU患者鎮痛藥物的選擇方面鮮有研究。一 項隨機雙盲研究結果顯示， 與嗎啡相比瑞芬太尼在達到最佳覺醒時間、 減少鎮靜 藥物使用、拔管時間方面顯示出一定的優勢 【12】。目前的資料顯示，阿片類鎮痛 藥物與譫妄之間的關系并不確定且證據尚不確鑿。 有資料顯示，芬太尼是外科及 創傷ICU患者發生譫妄的危險因素【7】；但也有研究結果與之恰好相反，芬太尼的 使用可以降低譫妄的發生率 【8】。而瑞芬太尼與譫妄之間的關系國內外尚無相關研 究的報道。目

5、前關于以鎮痛為基礎治療的研究已為臨床實際應用積累了一些經驗。 一項 關于單純鎮痛（在給予瑞芬太尼鎮痛基礎上必要時給予丙泊酚鎮靜治療） 與傳統 鎮靜聯合鎮痛（給予丙泊酚或咪唑安定鎮靜基礎上必要時給予阿片類藥物鎮痛） 治療相比，單純鎮痛組縮短 ICU 滯留天數和無呼吸機天數，并使鎮靜鎮痛評分（Sedation-Agitation Scores明顯改善113。其他有關比較以鎮痛為基礎的鎮靜治 療與傳統鎮靜聯合鎮痛治療的多中心研究結果均顯示前者可以明顯縮短機械通 氣時間【 1 4】 【 1 5】 。一項最近的單中心隨機對照研究， 對單純嗎啡鎮痛無鎮靜組與鎮 靜組（給予嗎啡負荷量后單純泵入丙泊酚或咪唑安

6、定） 進行了比較， 結果顯示單 純鎮痛組機械通氣時間縮短， 同時意外拔管率以及呼吸機相關性肺炎的發生率沒 有差異【16】。可見鎮痛治療不容忽視并具有良好的應用價值和前景。如前所述， 苯二氮卓類藥物是導致譫妄較為明確的誘因， 但有效的鎮痛治療 可以降低鎮靜藥物用量， 從而降低因鎮靜藥物應用而導致的譫妄。 因此可以提出 這樣的假設， 在良好鎮靜的基礎上給予苯二氮卓類藥物進行鎮靜， 這種不以改變 鎮靜藥物本身而基于用藥方案的改變，可能會減少譫妄的發生。二、研究目的：本研究的主要研究目的之一為通過給予患者不同的鎮痛鎮靜方案， 并以腦功 能保護作為研究重點， 比較不同鎮靜鎮痛方案下危重癥患者譫妄的發生情

7、況， 從 而尋求一種較為理想的鎮靜鎮痛策略， 降低譫妄的發生率， 最大程度上實現靶器 官保護。、材料和方法26-9-2013版本 2.01、研究設計：單中心隨機對照研究2、研究對象：（通過計算，為了使各組差異達到 90%的有效性，需要 88 例 患者，考慮到病例脫落，最終計劃入選 105名患者，每組各 15 名患者）1）入選標準： 入住 ICU 的術后患者； 需要機械通氣，預期機械通氣時間超過 24h; 需要咪達唑侖鎮靜治療； 年齡大于 18歲，小于 85 歲; 獲取知情同意。2）排除標準： 術前存在譫妄、酒精戒斷癥狀、精神系統疾病及顱內病變的患者； 術前使用過抗精神病藥物或催眠藥物、有酗酒病

8、史及神經外科術后的患者; 存在嚴重疾病， 如：感染中毒性休克， 急、慢性腎功能不全， 肝功能 ChildC 級，神志昏迷不能配合的患者； 妊娠或哺乳期婦女； 已知對研究用藥過敏或有其他禁忌癥；3隨機分組：納入患者按照隨機數字表分為三組：分別為芬太尼組（F）、瑞芬太尼組（RF）和對照組（C）。3.1芬太尼組（F）:芬太尼鎮痛+咪唑安定鎮靜；3.2瑞芬太尼組（RF）:瑞芬太尼鎮痛+咪唑安定鎮靜；3.3對照組（C）:生理鹽水對照+咪唑安定鎮靜。4 用藥方法：所有納入試驗的患者均按照試驗方案給予試驗藥物，不能使用26-9-2013版本 2.0方案以外的鎮痛鎮靜藥物。4.1 鎮痛方法： 入選患者根據不同

9、分組， 分別給予芬太尼、 瑞芬太尼或 生理鹽水泵入。（1）芬太尼組： 1ug/kg/hr 靜脈泵入；（2）瑞芬太尼組： 1ug/kg/hr 靜脈泵入；（3）生理鹽水組：等同于試驗用藥組劑量進行泵入。試驗過程中每4小時對患者進行疼痛評估，分別采用 BPS評分（表1） 及CPO評分（表2）系統，并記錄患者BPS及 CPOT評分結果。4.2 鎮靜方法：所有入選患者給予咪唑安定鎮靜4.2.1 藥物配置： 抽取咪唑安定注射液用生理鹽水稀釋至濃度為 1mg/ml。4.2.2 用 藥 方 法 ： 首 先 給 予 負 荷 劑 量 0.05mg/kg ， 繼 之 以 0.02-0.1mg/kg/h 持續泵入；試

10、驗過程中隨時進行RASS分（表3），并根據評分及時調整藥物劑量， 必要時追加咪唑安定（1mg欣），使RASS評分盡量維持在-1至-3分。4.3 藥物使用終點：患者拔管或自用藥開始后 7 天。5、每日喚醒及譫妄的評估：每日上午 8 時停用鎮靜藥物定期喚醒。喚醒評 估根據聲音命令睜眼，眼光追隨研究人員，握拳或點頭示意，能夠完成3項任務的患者被認為是清醒的， 并評估譫妄， 譫妄的判斷采用用于 ICU 患者的 意識模糊評估法（ CAM-ICU）（ The Confusion Assessment Method for the ICU） 標準（表4），首先對患者進行鎮靜評價，采用RAS評分如果RAS在-

11、4以上（-3 到+4），開始評估CAM-IC瞻望評分，1和2加3或4可以診斷為譫妄。一旦患者 診斷為譫妄，給予右美托咪定治療以減輕譫妄的癥狀。8、數據記錄8.1 基線資料26-9-2013版本 2.0(1) 姓名、性別、年齡、體重、住院號、住ICU時間;入ICU診斷：外科、內科、創傷等；(3)納入試驗前RASS分、BPS評分； 納入試驗最近24小時內APACHE評分、Childs-Pugh分級、血肌酐;(5)納入試驗前鎮痛藥物、鎮靜藥物和血管活性藥物使用情況；8.2觀察指標8.2.1主要指標：不同用藥方案分組患者譫妄的發生率和譫妄持續時間。8.2.2次要指標：(1) 28天死亡率；(2) 平均

12、機械通氣時間；(3) ICU留治天數；(4) 不同分組鎮靜藥物的輸注速度和使用總劑量；(5) 追加咪唑安定的總劑量；(6) 不同分組患者疼痛評分(BPS評分和CPOT評分)；(9)HR、RR BP、SpO2的變異度等。參考文獻Kollef MH, Levy NT, Ahre ns TS, Scha iff R, Pren tice D, Sherman G. The use of continuous i.v. sedation is associated with proIongation of mechanical ven tilati on. Chest. 1998;114(2):541

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