1、心內(nèi)科重要研究1971年，Cochrane首次提出循證醫(yī)學(xué)理念蘇格蘭流行病學(xué)家蘇格蘭流行病學(xué)家Cochrane “由于資源終將有限，因此應(yīng)該使用已被恰當(dāng)證明有由于資源終將有限，因此應(yīng)該使用已被恰當(dāng)證明有明顯效果的醫(yī)療保健措施明顯效果的醫(yī)療保健措施”新視角看待循證證據(jù)與臨床實踐RCT循證指南指南實踐實踐循證醫(yī)學(xué)與臨床實踐：循證醫(yī)學(xué)與臨床實踐：臨床醫(yī)生將最佳證據(jù)應(yīng)用于臨床實踐診治病人以取得最佳診療效果的臨床醫(yī)生將最佳證據(jù)應(yīng)用于臨床實踐診治病人以取得最佳診療效果的過程。過程。循證醫(yī)學(xué)通過科學(xué)的前瞻性、大規(guī)模、隨機(jī)對照的長期觀察，記錄臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇抑笜?biāo)，通過科學(xué)的前瞻性、大規(guī)模、隨機(jī)對照的長期觀察，

2、記錄臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇抑笜?biāo)，而且發(fā)展到預(yù)防和降低嚴(yán)重事件的發(fā)生率，延長病人壽命，提高生活質(zhì)量，以此來而且發(fā)展到預(yù)防和降低嚴(yán)重事件的發(fā)生率，延長病人壽命，提高生活質(zhì)量，以此來評定新療法和新藥物的療效評定新療法和新藥物的療效真理存在于簡單的事實當(dāng)中！真理存在于簡單的事實當(dāng)中！循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已成為臨床決策的金標(biāo)準(zhǔn)/EBM2/2100.htmMOST evidenceLEAST evidence證據(jù)金字塔證據(jù)金字塔Evidence Pyramid循證證據(jù)指導(dǎo)臨床實踐價值的力度A1級：數(shù)個同質(zhì)的RCT（隨機(jī)對照試驗）的薈萃分析或系統(tǒng)評價A2級：單個的隨機(jī)

3、、對照試驗，納入病例數(shù)恰當(dāng)B級：單個未進(jìn)行隨機(jī)分組的臨床試驗或回顧性研究的系統(tǒng)評價C級：開放性臨床試驗D級：專家意見和文獻(xiàn)綜述*Oxford Centre for Evidence-based Medicine: Levels of Evidence（May 2001） Wang JL，Evidence Based Medicine （2001 pp-197-200）循證醫(yī)學(xué)評價療效的等級水平臨床終點臨床終點硬終點硬終點全因死亡、冠心病死亡、心腦血管疾病死亡心肌梗死、卒中心絞痛、TIA、血管重建、外周血管病替代終點替代終點斑塊、頸動脈中膜變化等生化指標(biāo)生化指標(biāo)LDL-C，CRP 等強(qiáng)強(qiáng)弱弱RC

4、T硬終點最具指導(dǎo)價值硬終點最具指導(dǎo)價值A(chǔ)LLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVE IT他汀預(yù)防冠心病他汀預(yù)防冠心病替代終點可以提供有價值的信息，但臨床終點是指導(dǎo)臨床實踐的金標(biāo)準(zhǔn)Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of acti

5、on, the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes. 雖然以替代終點為評估指標(biāo)的臨床試驗，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提雖然以替代終點為評估指標(biāo)的臨床試驗，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提供有價值的信息，供有價值的信息，但是，我們做臨床試驗的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干但是，我們做臨床試驗的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對真正的臨床終點的療效和安全性。預(yù)對真正的臨床終點的療效和安全性

6、。Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 循證醫(yī)學(xué)的核心：循證證據(jù) 在循證證據(jù)的金字塔中，RCT和薈萃分析地位最高，證據(jù)等級A2和A1 評價療效的指標(biāo)中臨床終點是指導(dǎo)臨床實踐的金標(biāo)準(zhǔn)他汀的循證之路 針對特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血

7、壓，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照不僅僅與安慰劑對照 與常規(guī)治療或活性藥物對照與常規(guī)治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPS, LIPID1999GREACE2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDS, A to Z 2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他在

8、已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀防治冠心病他汀防治冠心病RCT推動指南不斷更新推動指南不斷更新20072010DUAAL證實了他汀的抗缺血作用證實了他汀的抗缺血作用2009ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURELPCI圍術(shù)期強(qiáng)化他汀治療的意義得到證實圍術(shù)期強(qiáng)化他汀治療的意義得到證實 終點事件終點事件一級預(yù)防一級預(yù)防穩(wěn)定型冠心病穩(wěn)定型冠心病急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征卒中二級預(yù)防卒中二級預(yù)防立普妥立普妥 ASCOT-LLA CARDSGREACE

9、、TNT 、IDEALMIRACLPROVE ITARMYDA 系列系列NAPLES 系列系列SPARCL辛伐他汀辛伐他汀HPS4SA to Z (-) 無瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 JUPITER無韓國ACS研究（40mg）無普伐他汀普伐他汀WOSCOPSALLHAT-LLT (-) LIPID CAREPACT (-) 無氟伐他汀氟伐他汀無LIPSFLORIDA (-) 無主要他汀類藥物針對慢病管理人群的重要硬終點RCT 斑塊研究斑塊研究立普妥立普妥 阻止斑塊進(jìn)展：REVERSAL逆轉(zhuǎn)斑塊：ASAP、ARBITER、ESTABLISH, TWINS穩(wěn)定斑塊：GAIN、ATROCAP辛伐他汀辛伐他

10、汀阻止斑塊進(jìn)展：ENHANCE （80mg）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 逆轉(zhuǎn)斑塊：METEOR （40mg）阻止斑塊進(jìn)展：ASTEROID（40mg）主要他汀類藥物的斑塊研究立普妥 六項研究推動指南修改他汀已完成臨床終點研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥立普妥1343 6* 1 0* 6項研究分別是項研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影響了，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smi

11、th SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀立普妥 (晶體型阿托伐他汀鈣)的循證之路“LDL-C 斑塊 CV事件”鏈LDL-C動脈粥樣硬化的動脈粥樣硬化的啟動因子之啟動因子

12、之一一斑塊斑塊一切心血管事件的根源一切心血管事件的根源CV事件事件內(nèi)皮功能失調(diào)炎癥/氧化斑塊形成不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成LDL-C斑塊斑塊事事 件件CURVESESTABLISH(+)REVERSAL(+)ASAP(+)ARBITER(+)GAIN(+)高血壓人群高血壓人群ASCOT（+）糖尿病人群糖尿病人群CARDS（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）SPARCL（+）立普妥立普妥“證據(jù)鏈證據(jù)鏈”：貫穿生化、病理和臨床：貫穿生化

13、、病理和臨床生化指標(biāo)生化指標(biāo)病理指標(biāo)病理指標(biāo)臨床臨床n立普妥立普妥 臨床療效研究臨床療效研究n立普妥立普妥 臨床臨床終點終點研究研究n立普妥立普妥 替代替代臨床臨床終點終點/斑塊斑塊研究研究立普妥立普妥 與辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀治療原與辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀治療原發(fā)性高膽固醇血癥患者的劑量療效比較研究發(fā)性高膽固醇血癥患者的劑量療效比較研究(CURVES 研究研究）Comparative Dose Efficacy Study ofAtorvastatin Versus Simvastatin,Pravastatin, Lovastatin,and Fluvast

14、atinin Patients With Hypercholesterolemia(The CURVES Study)多中心、隨機(jī)、開放、平行對照多中心、隨機(jī)、開放、平行對照CURVES 研究設(shè)計研究設(shè)計立普妥立普妥 主要療效指標(biāo)主要療效指標(biāo):n 血漿血漿 LDL-C 較基線值的下降較基線值的下降n 血漿血漿 LDL-C、TG和和HDL-C 較較 基線值的基線值的變化百分比變化百分比8周周534例患者例患者n男性和女性男性和女性n高膽固醇血癥高膽固醇血癥nLDL-C 160mg/dLnTG 400 mg/dLLaw MR. BMJ 2003:326;1-7瑞舒伐他汀中文產(chǎn)品說明書。2006年1

15、2月版164項臨床試驗中他汀類藥物降脂療效對比，治療組項臨床試驗中他汀類藥物降脂療效對比，治療組24,000人，安慰劑組人，安慰劑組14,000人。人。根據(jù)瑞舒伐他汀中文產(chǎn)品說明書，中國批準(zhǔn)最大使用劑量為根據(jù)瑞舒伐他汀中文產(chǎn)品說明書，中國批準(zhǔn)最大使用劑量為20mg/天。天。劑量劑量立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg37%27%21%20%15%43%20mg43%32%29%24%21%48%40mg49%37%37%29%27%80mg55%42%45%33%現(xiàn)有中國上市他汀降現(xiàn)有中國上市他汀降LDL-C 幅度幅度:立普妥

16、降立普妥降LDL-C療效最強(qiáng)療效最強(qiáng)n立普妥立普妥 臨床療效研究臨床療效研究n立普妥立普妥 臨床臨床終點終點研究研究n立普妥立普妥 替代替代臨床臨床終點終點/斑塊斑塊研究研究立普妥研究的患者群廣泛立普妥劑量立普妥劑量高血壓高血壓糖尿病糖尿病穩(wěn)定型穩(wěn)定型CHD急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征卒中卒中80mgIDEALTNTMIRACLPROVE ITNAPLESIISPARCL40mgARMYDA-ACSARMYDAR-ECAPTURE20mgGREACE*10mgASCOT-LLACARDS注：平均劑量注：平均劑量24mg/日，紅色所示為陽性藥物對照研究日，紅色所示為陽性藥物對照研究SPARCL

17、是迄今為止唯一對卒中二級預(yù)防的他汀臨床終點研究是迄今為止唯一對卒中二級預(yù)防的他汀臨床終點研究6穩(wěn)定型冠心病患者穩(wěn)定型冠心病患者立普妥立普妥強(qiáng)化降脂治療強(qiáng)化降脂治療TNTIDEALGREACE獨立、前瞻、 隨機(jī)、開放、以治療為目的，使用立普妥 進(jìn)行冠心病二級預(yù)防的研究GREACE 研究是一項不受任何資助影響的獨立研究，不涉及制藥研究是一項不受任何資助影響的獨立研究，不涉及制藥行業(yè)。行業(yè)。thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 首席研究者首席研究者Vasilios Athyros, MDThe GREek Atorvastatin

18、and Coronary heart-disease Evaluation研究目的 比較冠心病二級預(yù)防的兩種治療方案：標(biāo)準(zhǔn)化治療（使用立普妥并達(dá)到NCEP目標(biāo)）和常規(guī)治療。 評價立普妥降低LDL-C至NCEP (ATP II) 目標(biāo)值(100 mg/dL 2.59 mmol/L) 對預(yù)防再發(fā)冠脈事件的效果。thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.開始入選患者開始入選患者 1998年年1月月停止入選患者停止入選患者 1999年年11月月結(jié)束研究結(jié)束研究 2001年年12月月標(biāo)準(zhǔn)化治療標(biāo)準(zhǔn)化治療 (n=800)立普妥立普妥 10-80

19、 mg/d目標(biāo)目標(biāo): LDL-C 100 mg/dL 常規(guī)治療常規(guī)治療 (n=800)thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228資料備查，資料備查，VG Athyros。研究設(shè)計入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn): 既往發(fā)生心肌梗死或冠脈造影證實至少有既往發(fā)生心肌梗死或冠脈造影證實至少有1支冠狀動脈狹窄支冠狀動脈狹窄 70% 患者年齡患者年齡 100 mg/dL (2.59 mmol/L)且甘油三酯且甘油三酯400 mg/dL (4.52 mmol/L)排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn): 肝腎功能不全肝腎功能不全 既往使用降脂藥物既往使用降脂藥物1600名冠心病患者名

20、冠心病患者研究終點 主要終點u總死亡率u冠脈死亡率u冠脈致殘率 （非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、 PTCA/CABG、充血性心力衰竭）u卒中 次級終點u立普妥對血脂的長期作用u立普妥治療的不良事件u立普妥的成本效益比thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.血脂的平均百分比變化*P0.0001，P=0.0028，平均立普妥劑量：24 mg/天與基礎(chǔ)值相比的平均變化與基礎(chǔ)值相比的平均變化 % thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.-4-36-5-46-3-3127-3

21、-32-6-44-60-50-40-30-20-10010總膽固醇總膽固醇LDL-CTGHDL-CVLDL-C非非HDL-C常規(guī)治療常規(guī)治療標(biāo)準(zhǔn)化治療標(biāo)準(zhǔn)化治療標(biāo)準(zhǔn)化治療組:n95% 患者達(dá)到NCEP LDL-C目標(biāo)n97% 達(dá)到 NCEP 非HDL-C目標(biāo)n98% 在整個研究過程中堅持立普妥治療n平均立普妥劑量: 24 mg/d常規(guī)治療組:n3% 患者達(dá)到NCEP LDL-C目標(biāo)n無患者達(dá)到NCEP 非HDL-C目標(biāo)n14% 在整個研究過程中堅持降脂治療達(dá)到達(dá)到NCEP目標(biāo)的情況目標(biāo)的情況thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.

22、主要終點相對危險的降低thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.% 降低降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100總死亡率總死亡率冠脈死亡率冠脈死亡率非致死性心梗非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心衰充血性心衰卒中卒中研究結(jié)論 立普妥標(biāo)準(zhǔn)化治療（積極治療, 平均劑量 24 mg/天）有助于達(dá)標(biāo)（伴高膽固醇血癥的冠心病患者95%達(dá)到NCEP治療目標(biāo)），并顯著降低

23、心血管發(fā)病率、冠脈死亡率、中風(fēng)和總死亡的危險（4359%）。 立普妥治療耐受性好，成本效益比高。 提示臨床醫(yī)生應(yīng)常規(guī)給予冠心病患者他汀藥物，并應(yīng)調(diào)整劑量以達(dá)到治療目標(biāo)。thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.GREACE要點 立普妥冠心病二級預(yù)防研究，平均劑量24mg，隨訪3年 顯著降低總死亡率、心血管死亡率和各主要心血管事件 冠心病患者降脂達(dá)標(biāo)可顯著獲益Treating to New Targets穩(wěn)定型冠心病患者立普妥穩(wěn)定型冠心病患者立普妥強(qiáng)化降脂治療強(qiáng)化降脂治療TNT研究研究 TNT:研究目的nTNT研究是評估降脂治療新目標(biāo)

24、的第一個前瞻性、研究是評估降脂治療新目標(biāo)的第一個前瞻性、 隨機(jī)臨床研究隨機(jī)臨床研究n旨在評估：將穩(wěn)定型冠心病患者的旨在評估：將穩(wěn)定型冠心病患者的LDL-C降至遠(yuǎn)降至遠(yuǎn) 低于低于100mg/dL(2.6mmol/L)時的療效和安全性時的療效和安全性TNT: Treating to New Targetsn5006n 入選患者入選患者n 有有CHD病史病史n LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)n TG 600 mg/dL ( 6.8 mmol/L)主要療效分析主要療效分析n 到首次發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的時間：到首次發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的時間：冠心病死亡冠心病死亡

25、非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗心臟驟停復(fù)蘇心臟驟停復(fù)蘇致死或非致死性腦卒中致死或非致死性腦卒中立普妥立普妥 10mg立普妥立普妥 10mgLDL-C目標(biāo)：目標(biāo)：100mg/dL(2.6mmol/L)立普妥立普妥 80mgLDL-C目標(biāo)：目標(biāo)： 75mg/dL(1.9mmol/L)雙盲期雙盲期n10,001篩選和洗脫期篩選和洗脫期n18,469開放導(dǎo)入期開放導(dǎo)入期n15,464基線基線18周周8周周中位隨訪時間：中位隨訪時間：4.9年年n4995LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.結(jié)束結(jié)束篩查篩查031224364

26、860406080100120140160月月LDL-C (mg/dL)200立普妥立普妥 10 mg (n=5006)立普妥立普妥 80 mg (n=4995)TNT 研究研究 LDL- C的降低：的降低：101 vs. 77La Rosa NEJM 2005; 35222%TNT主要終點降低22%LaRosa NEJM 2005 3550.00主要心血管事件（主要心血管事件（%）0123456HR=0.78 (0.69-0.89)P0.00110mg立普妥立普妥80mg立普妥立普妥年年致死或非致死性腦卒中致死或非致死性腦卒中 (%)年年TNT: 致死和非致死性卒中降

27、低25%LaRosa NEJM 20050.040.030.010.000123456HR=0.75 (0.59-0.96)P=0.0020.0280mg立普妥立普妥10mg立普妥立普妥25%主要療效分析和次要療效分析主要療效分析主要療效分析 主要心血管事件u冠心病死亡冠心病死亡u非致死性、非手術(shù)相關(guān)性心梗非致死性、非手術(shù)相關(guān)性心梗u心臟驟停復(fù)蘇心臟驟停復(fù)蘇u致死或非致死性卒中致死或非致死性卒中次要療效分析次要療效分析 任何心血管事件任何心血管事件u主要冠脈事件主要冠脈事件u任何冠脈事件任何冠脈事件u腦血管事件腦血管事件u因充血性心衰住院治療因充血性心衰住院治療u外周動脈疾病外周動脈疾病 全因

28、死亡率全因死亡率0.511.5立普妥80mg更好立普妥 10mg更好HR0.780.800.780.960.75P值值0.0010.090.0040.890.020.810.800.790.770.740.971.010.0010.00220)：u主要終點、次要終點均取得陽性結(jié)果主要終點、次要終點均取得陽性結(jié)果u主要心血管事件的聯(lián)合終點上，立普妥主要心血管事件的聯(lián)合終點上，立普妥80mg組比組比10mg組顯著降低組顯著降低22u立普妥立普妥80mg組比組比10mg組的腦卒中危險顯著降低組的腦卒中危險顯著降低25u增加了立普妥增加了立普妥 80mg安全性的證據(jù)安全性的證據(jù)將LDL-C降至遠(yuǎn)低于1

29、00mg/dL(2.6mmol/L)仍可顯著獲益4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S = 他汀治療他汀治療 P = 安慰劑治療安慰劑治療發(fā)生發(fā)生CHD事件的患者比例事件的患者比例TNT：立普妥立普妥 80 mgTNT：立普妥立普妥 10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥ScreeningLDL-C, mg/dL (mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)強(qiáng)化降脂強(qiáng)化降脂 終點事件降低更多終點事件降低更多IDE

30、AL研究研究Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lipid Lowering從4S到IDEAL：IDEAL基線LDL-C水平與4S研究的終點水平一致 5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰劑安慰劑4,444 名名CHD患者患者未接受他汀治療未接受他汀治療The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol. 2004;94:720-724.4S研究

31、研究4S: LDL-C 的下降對冠脈事件和總死亡的作用4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女性女性年齡年齡: 35-70 歲歲TC平均基線平均基線: 261 mg/dLLDL-C平均基線平均基線: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治療治療:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死性心梗非致死性心梗和

32、冠心病死亡和冠心病死亡冠心病死冠心病死亡亡全因死全因死亡亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3生存率生存率-根據(jù)第根據(jù)第1年治療達(dá)到的年治療達(dá)到的LDL值值0.000.800.850.900.951.00012345678隨訪年期隨訪年期第第1年的年的LDL125mg/dl安慰劑安慰劑舒降之（辛伐他?。┦娼抵ㄐ练ニ。┥媛噬媛蔍DEAL從4S到IDEAL：IDEAL基線LDL-C水平與4S研究的終點水平一致 5.5 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg立普妥立普妥 80 mg8,888 名患者名患者77% 已接受已接受他汀治療他汀治療5.4

33、 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰劑安慰劑4,444 名患者名患者未接受他汀治未接受他汀治療療The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol. 2004;94:720-724.4S8,888 名患者計劃隨訪計劃隨訪5.5年年立普妥立普妥 80 mg/天天辛伐他汀辛伐他汀 20 mg/天天(需要時劑量可調(diào)到需要時劑量可調(diào)到40mg)IDEAL: 強(qiáng)化降脂進(jìn)一步降低終點事件 來自斯堪的那維亞和荷蘭的190個研究中心 確

34、診為 CHD的患者 既往曾因MI住院，并適合他汀治療主要終點主要終點n 主要冠心病事件（冠心病死亡，主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心臟驟停復(fù)非致死性心肌梗死，心臟驟停復(fù)蘇蘇 ）次要終點次要終點n主要心血管事件主要心血管事件n所有冠心病事件所有冠心病事件n所有心血管事件所有心血管事件Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724前瞻性隨機(jī)開放盲終點（前瞻性隨機(jī)開放盲終點（PROBE） 兩組LDL-C變化104mg/dL vs. 81mg/dLPedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.0

35、7080901001101201301212345LDL-C (mg/dL)立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀01.82.03.13.4LDL-C (mmol/L)年年周周1年后平均年后平均 LDL-C = 102 mg/dL (2.6 mmol/L)治療期間平均治療期間平均LDL-C = 104 mg/dL (2.7 mmol/L)1年后平均年后平均LDL-C = 79 mg/dL (2.0 mmol/L)治療期間平均治療期間平均LDL-C = 81 mg/dL (2.1 mmol/L)01234504812辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥HR = 0.89, P=0.07 Repr

36、oduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.主要終點：主要冠脈事件有進(jìn)一步降低的趨勢， P=0.0711% P=0.07主要冠脈事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇時間(年)累積風(fēng)險(%) 0123450246810HR = 0.83, P=0.02辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥 Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.次要終點：非致死性心肌梗死顯著降低 ， P=0.0

37、217%時間(年)累積危險累積危險(%)P=0.02 0123450481216HR = 0.87, P=0.02辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.次要終點：主要心血管事件顯著降低， P=0.0213% 累積危險累積危險(%)主要心血管事件：主要冠脈事件腦卒中時間(年)P=0.02立普妥立普妥012345010203040HR = 0.84, P.001辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;

38、294:2437-2445, with permission.次要終點：所有冠心病事件顯著降低， P0.00116%累積危險累積危險(%)時間(年)所有冠心病事件：主要冠脈事件冠脈血運重建不穩(wěn)定心絞痛住院 P0.001立普妥立普妥012345010203040HR = 0.84, P.001 辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.次要終點：所有心血管事件顯著降低， P0.00116% 累積危險累積危險(%)時間(年)所有心血管事件：所有冠心病事件腦卒中充血性心衰住

39、院外周動脈疾病P0.001立普妥立普妥IDEAL 是第一個更接近“臨床實踐”的他汀研究 前瞻、隨機(jī)、開放、盲終點（PROBE ）設(shè)計與臨床實踐更相似，研究的結(jié)果更適用于臨床工作 唯一沒有導(dǎo)入/洗脫期的他汀二級預(yù)防研究 更少的排除標(biāo)準(zhǔn): 90% 參加篩選的患者都被隨機(jī)化入組到IDEAL 研究中 隨機(jī)化前，更高的他汀服用率77% 更多的患者同時服用心血管活性藥物，如阿司匹林， 阻滯劑以及其它抗高血壓藥物 反映了4S研究發(fā)表后的10余年，CHD的治療已明顯改善Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.近期強(qiáng)化他汀治療研究主要終點的對比研究名稱研

40、究名稱主要終點主要終點PROVE IT死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、卒中或血運重建死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、卒中或血運重建A to Z心血管死亡、非致死性心梗、心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中再次住院和卒中TNT冠心病死亡、非致死性且非手術(shù)相關(guān)性心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死冠心病死亡、非致死性且非手術(shù)相關(guān)性心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性腦卒中或非致死性腦卒中IDEAL冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇如果采用其他他汀強(qiáng)化治療研究的主要終點來分析IDEAL研究的結(jié)果 如采用TNT研究的主要終點，納入卒中，

41、則降低13% （P=0.02）； 如采用PROVE IT研究的終點，總心血管事件（包括血運重建），則降低16%（P0.001），與PROVE IT 的結(jié)果完全一致Cannon CP, JAMA, 2005; 294: 2492-2494IDEAL結(jié)果與TNT一致*主要心血管事件主要心血管事件 = CHD死亡死亡, 非致死非致死MI, 心臟驟停復(fù)蘇，致死和非致死腦卒中心臟驟停復(fù)蘇，致死和非致死腦卒中 年年主要心血管事件累積風(fēng)險主要心血管事件累積風(fēng)險 (%)0123450481216HR = 0.87, P=.02辛伐他汀辛伐他汀20 mg to 40 mg立普妥立普妥 80 mgHR = 0.7

42、8, P.0010510150123456 年年22%RRR13%RRRAtorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.主要心血管事件累積風(fēng)險主要心血管事件累積風(fēng)險 (%)IDEAL 次要終點次要終點*T

43、NT 主要終點主要終點*立普妥立普妥 80 mg立普妥立普妥 10 mgIDEAL 結(jié)果與 PROVE IT一致Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.年年所有冠心病累積風(fēng)險所有冠心病累積風(fēng)險 (

44、%)012345010203040HR = 0.84, P.001辛伐他汀辛伐他汀 20 mg to 40 mg30051015202536912151821242730月月0HR = 0.84, P=.005死亡或主要心血管事件死亡或主要心血管事件 (%)普伐他汀普伐他汀 40 mg16%RRR16%RRR*所有所有CHD事件事件 = 主要冠脈事件，血管重建術(shù)，不穩(wěn)定心絞痛住主要冠脈事件，血管重建術(shù)，不穩(wěn)定心絞痛住院院*總死亡率總死亡率, MI, 血管重建術(shù)，不穩(wěn)定心絞痛住院，卒中血管重建術(shù)，不穩(wěn)定心絞痛住院，卒中IDEAL 次要終點次要終點*PROVET IT 主要終點主要終點*立普妥立普

45、妥 80 mg立普妥立普妥 80 mgPedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.非致死性非致死性 MI所有冠脈事件所有冠脈事件主要冠脈事件主要冠脈事件4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑34%4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 37%4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 27%IDEAL：立普妥強(qiáng)化治療臨床獲益超越4S的常規(guī)治療所有心血管所有心血管事件事件4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 26%血管重建術(shù)血管重建術(shù)4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 37%立普妥立普妥強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 vs.4S 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療

46、11%(P=0.07)立普妥立普妥強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 vs.4S 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療17%(P=0.02)立普妥立普妥強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 vs.4S 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療16%(P0.001)立普妥立普妥強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 vs.4S 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療16%(P0.001)立普妥立普妥強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 vs.4S 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療23%(P0.001)IDEAL：研究結(jié)論 在已有心肌梗死的患者，強(qiáng)化降低LDL-C盡管沒有使主要冠脈事件的降低達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.07)，但確實顯著降低了各次要終點和非致死性心肌梗死。心血管死亡率和總死亡率無差異。 已有心肌梗死患者強(qiáng)化降低LDL-C可獲益，同時不會增加非心

47、血管死亡或其它嚴(yán)重不良反應(yīng)。Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.IDEAL要點 IDEAL挑戰(zhàn)經(jīng)典成功 IDEAL 研究再次證實TNT、PROVE-IT的結(jié)論：立普妥強(qiáng)化他汀治療比“常規(guī)治療”使冠心病患者獲益更多 IDEAL再次證實立普妥最高劑量80mg的安全性 IDEAL與TNT將進(jìn)一步促進(jìn)血脂指南的修訂立普妥 六項研究推動指南修改他汀已完成臨床終點研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥立普妥1343 6* 1 0* 6項研究分別是項研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影響了，影響了N

48、CEP、AHA/ACC、ADA、NKF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. St

49、roke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀立普妥主要競爭產(chǎn)品研究立普妥主要競爭產(chǎn)品研究辛伐他?。?S HPS A to Z4S: LDL-C 的下降對冠脈事件和總死亡的作用4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女性女性年齡年齡: 35-70 歲歲TC平均基線平均基線: 261 mg/dLLDL-C平均基線平均基線: 1

50、88 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治療治療:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死性心梗非致死性心梗和冠心病死亡和冠心病死亡冠心病死冠心病死亡亡全因死全因死亡亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3生存率生存率-根據(jù)第根據(jù)第1年治療達(dá)到的年治療達(dá)到的LDL值值0.000.800.850.900.951.00012345678隨訪年期隨訪年期第第1年的年的LDL125mg/dl安慰劑安慰劑舒降之（辛伐他?。┦娼抵ㄐ练ニ。┥媛噬媛?20,536 名高?；颊哒?Heart Protection Study Co

51、llaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心臟保護(hù)研究心臟保護(hù)研究 (HPS)高危人群分布高危人群分布冠心病冠心病7,414糖尿病糖尿病2,912其它血管疾病其它血管疾病3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病周圍血管疾病=6,748卒中卒中=3,280治療中的治療中的高血壓患者高血壓患者= 8,457DM=5,963CHD=13,386H

52、PS 入組病人更接近臨床病人入組病人更接近臨床病人*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivisionAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.HPS -心臟保護(hù)研究辛伐他汀治療對特定原因死亡的作用 舒降之舒降之安慰劑安慰劑更好更好更好更好降低降低17%, p3倍ULN*8/2068（0.4）19/2132（0.9）肌病&1/2230（0.

53、04）9/2263（0.4）橫紋肌溶解#0/2230（0）3/2230（0.1）因肌肉相關(guān)不良反應(yīng)而停藥34/2230（1.5）41/2263（1.8）*連續(xù)連續(xù)2次測量，次測量， & CK10倍倍ULN，同時有肌病相關(guān)癥狀，同時有肌病相關(guān)癥狀，CK10,000U/L，且達(dá)到橫紋肌溶解診斷標(biāo)準(zhǔn)，且達(dá)到橫紋肌溶解診斷標(biāo)準(zhǔn)de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316SEARCHSEARCH研究：研究： 辛伐他汀辛伐他汀20mg/天天 對比對比 辛伐他汀辛伐他汀80mg/天天主要血管事件主要血管事件6%P=0.1Data on MSD File.SEARC

54、HSEARCH0.9%0.2%0.02%0%對急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化降脂研究的比較A to Z MIRACL PROVE IT進(jìn)入隨機(jī)分組的患者數(shù)進(jìn)入隨機(jī)分組的患者數(shù)449730864162對照組間對照組間LDL-C降低差值降低差值(mg/dl) 研究早期研究早期*626333 研究后期研究后期15NA28對照組間對照組間C-RP降低差值（）降低差值（）173438事件降低（）事件降低（） 研究早期研究早期 0 *16 *18 研究后期研究后期&11NA16肌病事件肌病事件900*隨機(jī)分組后120天測量， 隨機(jī)分組后90天測量， &研究結(jié)束時測量， CK升高超過10倍正常上限Nissen SE

55、. JAMA. 2004;292:1365-1367FDAFDA關(guān)于舒降之的安全性聲明服用大劑量降膽固醇藥物舒降之（辛伐他?。┓么髣┝拷的懝檀妓幬锸娼抵ㄐ练ニ。?0mg的患者與服用的患者與服用低劑量辛伐他低劑量辛伐他汀汀和和其它他汀類藥物其它他汀類藥物的患者相比，肌肉損傷風(fēng)險增加。的患者相比，肌肉損傷風(fēng)險增加。-FDA藥物安全委員安全性聲明藥物安全委員安全性聲明(2010-03-19) 不同劑量他汀骨骼肌不良事件發(fā)生率 1 J Am Coll Cardiol 2007;49:1753622 Drug Saf 2010; 33 (3): 171-187辛伐他汀辛伐他汀80mg/日應(yīng)用有肌病

56、風(fēng)險升日應(yīng)用有肌病風(fēng)險升高的報道，高的報道，而阿托伐他汀而阿托伐他汀80mg則沒則沒有。有。其他證據(jù)其他證據(jù)新發(fā)他汀研究總結(jié) 4S研究 ：IDEAL的前身 HPS研究：高?；颊叽蠹?A to Z, SEARCH： 80mg辛伐他汀風(fēng)險獲益比堪憂ACS: 更早他汀治療能否獲益？更早他汀治療能否獲益？更強(qiáng)治療比常規(guī)治療能否進(jìn)一步獲益？更強(qiáng)治療比常規(guī)治療能否進(jìn)一步獲益？MIRACLPROVE ITARMYDA-ACS在急性冠脈綜合征中在急性冠脈綜合征中立普妥對早期再發(fā)缺血性事件的作用立普妥對早期再發(fā)缺血性事件的作用 MIRACL 研究研究Effects of Atorvastatin on Ear

57、ly Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes The MIRACL StudyMIRACL研究目的 評估使用立普妥80mg/天對不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波急性心梗的患者，進(jìn)行早期、快速、強(qiáng)化的降膽固醇治療能否減少早期缺血事件的復(fù)發(fā)MIRACL試驗設(shè)計立普妥立普妥80 mg/天天n患者有不穩(wěn)定性患者有不穩(wěn)定性 心絞痛心絞痛或非或非Q波急波急 性心肌梗死性心肌梗死 n入院后入院后24-96小時小時 內(nèi)隨機(jī)內(nèi)隨機(jī)分組分組3086例患者例患者常規(guī)治療及安慰劑常規(guī)治療及安慰劑隨訪隨訪16周周主要終點主要終點:第一次出現(xiàn)心臟事件的時間第一次出

58、現(xiàn)心臟事件的時間（復(fù)合終點：致死（復(fù)合終點：致死/非致死非致死MI，心絞痛加重住院），心絞痛加重住院）Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.MIRACL研究結(jié)果*基線基線6 周周治療終點治療終點*P0.0001 在第6和16周與安慰劑相比060120180240LDL-C（mg/dl）*立普妥立普妥80mg安慰劑安慰劑LDL-C自基線值變化自基線值變化: 135 vs. 72時間時間 (周周)Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.MIRACL研究結(jié)果P=0.048立普妥立

59、普妥 80mg安慰劑安慰劑0510150481216時間時間 (周周)累積事件發(fā)生率（）累積事件發(fā)生率（）主要終點事件發(fā)生率主要終點事件發(fā)生率降低降低16%Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.MIRACL研究要點 第一個顯示ACS早期、強(qiáng)化他汀治療顯著獲益的證據(jù) 更早降低事件：立普妥80mg早期、強(qiáng)化治療僅4個月即可顯著降低ACS患者心血管事件Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and In

60、fection Therapy (TIMI 22) 普伐他汀普伐他汀 或立普妥或立普妥 療效評估及抗感染治療療效評估及抗感染治療(TIMI 22)Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350PROVE IT研究背景使用他汀類藥物降脂治療可以降低心血管事件的危險性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定論由施貴寶和三共公司贊助按照原設(shè)計，是非劣效（noninferiority）試驗，目的在于證明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差。第一項在臨床終點上兩個他汀直接對比（head-to-head）的研究 PROVE IT研究目的n急性冠脈綜合征后早期即進(jìn)行他汀治療，是否降